程子杰，錢玲梅 （南京醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科，江蘇南京210029）

多肽在心血管疾病中的研究進(jìn)展及展望

程子杰，錢玲梅 （南京醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科，江蘇南京210029）

多肽組學(xué)是蛋白質(zhì)組學(xué)的一個(gè)分支，近年來(lái)受到了越來(lái)越多的關(guān)注．多肽組學(xué)逐漸成為各領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，如炎癥疾病，心血管疾病等．已有越來(lái)越多的多肽被作為藥物應(yīng)用于臨床，因此多肽將在心臟疾病的防治中具有廣闊的前景．本研究對(duì)近幾年來(lái)多肽組學(xué)主要的研究方法及多肽在心臟領(lǐng)域內(nèi)的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述．

多肽；心臟發(fā)育；心臟再生

0 引言

進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)、分離及分析等技術(shù)的進(jìn)步，多肽組學(xué)逐漸成為一門新興熱門學(xué)科［1］．多肽組學(xué)是研究多肽的組成、功能、變化規(guī)律與相關(guān)關(guān)系的學(xué)科，是對(duì)基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的補(bǔ)充．然而，多肽組學(xué)的研究頗具難度，其復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和動(dòng)態(tài)變化性對(duì)研究人員提出了新的挑戰(zhàn)［2］．多肽不僅僅是蛋白質(zhì)降解的產(chǎn)物，還是重要的生物活性分子，參與了許多生理活動(dòng)．在心臟方面，多肽組學(xué)的研究較少，但多肽在心血管結(jié)構(gòu)和功能中發(fā)揮著重要作用［3］．

1 多肽的定義、命名及分類

多肽通常是指分子量不超過(guò)10 kDa的小分子量蛋白，由兩個(gè)氨基酸分子脫水縮合而成的化合物叫做二肽，同理類推還有三肽、四肽、五肽等．通常由三個(gè)或三個(gè)以上氨基酸分子脫水縮合而成的化合物都可以稱為多肽．根據(jù)多肽的來(lái)源，可以將其分為內(nèi)源性生物活性肽和外源性生物活性肽［4］．內(nèi)源性生物活性肽主要是指人體內(nèi)存在的、天然的生物活性肽．生物活性肽一般以較低豐度表達(dá)，特別是在翻譯后可由蛋白水解酶進(jìn)行位點(diǎn)特異性的降解，這使得對(duì)肽的檢測(cè)尤為困難［2］．外源性生物活性肽主要指動(dòng)植物、微生物體內(nèi)的、天然生物活性肽．

2 多肽研究的工具

2．1 多肽的鑒定質(zhì)譜法（mass spectrometry，MS）是利用電磁學(xué)原理，對(duì)荷電分子或亞分子片段依其質(zhì)量和電·荷的比值（質(zhì)荷比，M／Z）進(jìn)行分離和分析的方法．質(zhì)譜不僅可以檢測(cè)多肽單元的完整信息，還可以同時(shí)檢測(cè)多肽的數(shù)量．在質(zhì)量分析器中，利用電場(chǎng)或磁場(chǎng)使這些離子發(fā)生不同的速度色散，再將它們分別聚焦，進(jìn)而得到圖譜確定其質(zhì)量．

2．2 多肽的定量對(duì)含量差異微小的多肽樣本進(jìn)行定量是多肽組學(xué)中最重要、也是最具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)之一［5］．不同生理?xiàng)l件下樣品之間肽豐度的差異可以從所測(cè)量的肽接收的信號(hào)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)的推斷．

2．2．1 化學(xué)標(biāo)記法 肽的相對(duì)豐度的測(cè)量可以通過(guò)同重元素標(biāo)記法，分別在培養(yǎng)的細(xì)胞或者動(dòng)物體內(nèi)，在肽合成的階段將一種富集同位素的元件打入生長(zhǎng)介質(zhì)或用于標(biāo)簽的蛋白［6］．該方法更適合于在細(xì)胞系或低級(jí)組織內(nèi)的標(biāo)記蛋白．

2．2．2 非標(biāo)記法 非標(biāo)記法是生物學(xué)研究中最廣泛使用的方法，使用非標(biāo)記法最顯著的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是沒(méi)有樣本量的限制［5］．非標(biāo)記法的策略是質(zhì)譜檢測(cè)計(jì)數(shù)，這項(xiàng)技術(shù)認(rèn)為肽的豐度與每條被檢測(cè)的肽的序列呈線性相關(guān)．

2．2．3 多肽組學(xué)的絕對(duì)定量 多肽的絕對(duì)定量在有參考肽或內(nèi)源性定量標(biāo)準(zhǔn)的情況下，利用質(zhì)譜技術(shù)可以對(duì)多肽進(jìn)行精確的定量．然而這項(xiàng)技術(shù)并未得到廣泛推廣，因?yàn)槠湓谑褂玫倪^(guò)程中需考慮個(gè)性化的定量標(biāo)準(zhǔn)．但是對(duì)于特定的肽進(jìn)行定量分析仍不失為一個(gè)好的選擇［7］．

2．3 其他工具運(yùn)用在線計(jì)算工具對(duì)差異多肽的等電點(diǎn)（PI）和分子質(zhì)量（MW）進(jìn)行描述和分析．IPA（ingenuity pathway analysis）軟件：使用IPA軟件可進(jìn)一步探索差異表達(dá)的多肽及其前體蛋白的生物學(xué)意義，對(duì)差異多肽及其蛋白前體所參與的經(jīng)典生物學(xué)路徑進(jìn)行分析［8］．

3 多肽組學(xué)的應(yīng)用

3．1 多肽作為功能學(xué)單位許多病理過(guò)程中伴隨著蛋白水解酶的活動(dòng)，從而影響了多肽組學(xué)的研究．此外，一些來(lái)自長(zhǎng)鏈非編碼RNA編碼的小肽也可以在體內(nèi)發(fā)揮生物學(xué)的調(diào)節(jié)功能．所以，從多肽水平來(lái)分析生理?病理生理的改變顯得尤為必要［9］．現(xiàn)在對(duì)人和鼠中小肽的研究還處于起步階段，目前鑒定了一部分具有生物學(xué)功能的小肽．Anderson等［10］發(fā)現(xiàn)了一個(gè)長(zhǎng)度為46個(gè)氨基酸的小肽MLN，能夠與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣泵SERCA特異性結(jié)合，抑制SERCA對(duì)Ca2＋攝入，調(diào)節(jié)骨骼肌收縮．研究者們還在一例患有阿爾茨海默病患者的cDNA文庫(kù)中，篩選到一個(gè)含24個(gè)氨基酸殘基的SEP，將其命名為Humanin［11］，它可以逆轉(zhuǎn)由多種阿爾茨海默病相關(guān)基因突變所導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，具有治療阿爾茨海默病的潛能．

3．2 多肽作為疾病診斷標(biāo)志物大量的肽是在細(xì)胞內(nèi)合成并受到調(diào)控的，其中一些則可以在組織內(nèi)或體液內(nèi)檢測(cè)到，所以對(duì)于人體內(nèi)這些肽的檢測(cè)和定量可以作為疾病早期的診斷標(biāo)志物［2］．多肽的動(dòng)態(tài)變化可作為人體健康的一個(gè)參考標(biāo)準(zhǔn)．而其本身又受到多種因子的調(diào)控［12］．目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多肽可作為疾病診斷的標(biāo)志物．Bery等［13］在卵巢癌患者的腹腔積水中發(fā)現(xiàn)了777個(gè)差異表達(dá)的多肽，而其中的12條可能是卵巢癌潛在的腫瘤標(biāo)志物．Zhang等［14］發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的方法來(lái)辨別早期乳腺癌可變剪切的標(biāo)志物亞型．Tian［15］檢測(cè)了人HBV感染的多肽表達(dá)譜，識(shí)別了可能影響疾病進(jìn)展的特異性血清肽．

4 多肽在心血管疾病研究中的進(jìn)展

心臟功能的順利執(zhí)行主要依賴于精確的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，病理生理反應(yīng)以及環(huán)境適應(yīng)能力．心臟的獨(dú)特性不僅體現(xiàn)為其復(fù)雜的生物學(xué)發(fā)育過(guò)程，體系結(jié)構(gòu)和不間斷收縮的特性，而且還體現(xiàn)在它具有能夠及時(shí)地對(duì)不斷變化的生理和神經(jīng)心理情況做出反應(yīng)的能力［16］．因此，調(diào)節(jié)心臟發(fā)育和適應(yīng)能力的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，一直都在被深入的研究探索［17］．

心血管疾病在全世界范圍內(nèi)仍然是發(fā)病率最高的疾病，所以挖掘新的診療工具對(duì)疾病的診斷及治療有重要的意義．多肽組學(xué)在心血管疾病中的研究主要有兩方面，一是發(fā)現(xiàn)在疾病病理生理過(guò)程中具有功能的肽，作為治療的藥物進(jìn)行研究．二是尋找那些對(duì)疾病狀態(tài)作出反應(yīng)的肽，這些肽可能作為疾病的診斷標(biāo)志物．

4．1 高血壓回顧近幾年文獻(xiàn)，心房鈉尿肽（ANP）和腦鈉肽（BNP）都參與了血壓和體液穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)［18］，在新生兒體液循環(huán)中ANP的水平要明顯高于成人，而新生兒心室中ANP和BNP的水平都要高于成人，這可能是由于新生兒的心室較成人有著更強(qiáng)的ANP儲(chǔ)存能力［3］．腦鈉肽（BNP）是一種主要由心肌細(xì)胞產(chǎn)生的，具有利尿、利鈉和血管舒張功能的心臟利鈉激素．心房利鈉肽（ANP）的作用是減少循環(huán)系統(tǒng)中的水鈉負(fù)荷，從而降低血壓［19］．ANP和BNP主要都在心臟組織合成：ANP來(lái)自心房、BNP來(lái)自心室［20］，一些小鼠模型已經(jīng)闡明了這些鈉尿肽的作用［21］，這些數(shù)據(jù)均顯示鈉尿肽對(duì)于心臟發(fā)育的特定通路有著重要的作用．

鈉尿肽信號(hào)通路的復(fù)雜性通過(guò)另外兩個(gè)受體NPR2和NPR3與相應(yīng)的活性肽的相互作用得到了進(jìn)一步的闡明．NPR2在心臟發(fā)育中的作用還未完全闡明，但是在大鼠上過(guò)表達(dá)NPR2的一個(gè)亞型受體可以造成心臟的肥大．在小鼠上敲除NPR3可以導(dǎo)致高血壓和骨骼肌的損害［22］．

4．2 先天性心臟病Eindhoven等［23］在研究成人先天性心臟病N?末端腦鈉肽原（NT?proBNP）水平與其心室功能關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，NT?proBNP水平在各種先天性心臟之間的表達(dá)有所不同．法洛四聯(lián)癥患者，升高的NT?proBNP水平通常與左心室功能減退有關(guān)．大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位的患者，NT?proBNP水平與右心室容積和右心室收縮功能相關(guān)．

Chen等［24］發(fā)現(xiàn)了一條由高度保守的基因所編碼的肽，這條肽對(duì)于斑馬魚的心臟發(fā)育較為重要．ELABELA，之前一直被認(rèn)為是非編碼RNA，然而，作者發(fā)現(xiàn)ELABELA含有一段保守的ORF可以編碼54個(gè)氨基酸的蛋白．ELA成熟體僅由32個(gè)氨基酸構(gòu)成．研究人員變異了一些等位基因以此證明ELA可以導(dǎo)致心臟形態(tài)的異常．ELA變異的表型類似于APLNR受體變異，而且ELA和APLNR均在原腸胚期前表達(dá)［25］．ELA在人胚胎干細(xì)胞和成人前列腺及腎臟組織中均有表達(dá)，研究人員認(rèn)為ELA對(duì)成人心臟可能會(huì)有保護(hù)作用．

4．3 心力衰竭有研究［26－27］分析了舒張性心力衰竭患者血漿中的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子FGF21，發(fā)現(xiàn)FGF2可以促進(jìn)體內(nèi)葡萄糖的平衡和脂質(zhì)能量代謝，從而減弱心臟肥大．通過(guò)一年的隨訪，發(fā)現(xiàn)血漿FGF21對(duì)心血管不良事件的發(fā)生有著較好的預(yù)測(cè)能力，這一發(fā)現(xiàn)表明FGF21可能參與到了舒張性心力衰竭的病理生理過(guò)程．

4．4 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是冠狀動(dòng)脈血管發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化病變而引起血管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死而導(dǎo)致的心臟病．Ames等［28］最初在魚脊髓發(fā)現(xiàn)含有11個(gè)氨基酸的環(huán)形肽，尾加壓素II（urotensin II，U II）是目前發(fā)現(xiàn)的哺乳動(dòng)物體內(nèi)最強(qiáng)大的縮血管作用內(nèi)源性活性肽．血清UII的水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化、冠脈疾病患者的病情呈明顯正相關(guān)，在AS患者冠脈樣本上含量較高．Segain等［29］發(fā)現(xiàn)U II可作為單核細(xì)胞的趨化因子發(fā)揮促炎癥作用參與AS的發(fā)生．Shiraishi等［30］發(fā)現(xiàn)UII還可促進(jìn)活性氧（ROS）產(chǎn)生和泡沫細(xì)胞形成．血管緊張素II（AngII）來(lái)源多肽有Ang?（1－7）、AngIII和AngIV，細(xì)胞內(nèi)和組織局部的RAS作用，AngII收縮血管壁引起炎癥、氧化應(yīng)激導(dǎo)致的內(nèi)皮損傷是直接導(dǎo)致AS發(fā)生的重要原因，Ang?（1－7）有拮抗AngII作用，改善血管舒張功能、抑制VSMC增殖遷移、降低血脂水平［31］，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展有保護(hù)作用．

4．5 心房顫動(dòng)心房顫動(dòng)是臨床常見(jiàn)的快速心律失常之一，Apelin也是一種內(nèi)源性肽類激素，直接參與心肌細(xì)胞收縮和電生理改變，有很強(qiáng)的正性肌力作用，可參與調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)．Ellinor［32］團(tuán)隊(duì)在對(duì)孤立性房顫患者的研究中發(fā)現(xiàn)，房顫患者apelin水平較健康對(duì)照組明顯減低．Falcone等［33］研究顯示，血漿apelin水平在中位數(shù)以下的患者，其房顫復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，血漿apelin水平低且伴有BNP高水平的患者，則預(yù)后更差．因此，血漿apelin低水平有助于識(shí)別房顫高危人群，是房顫復(fù)發(fā)及判斷預(yù)后的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素．

Parikh等［34］研究發(fā)現(xiàn)松弛素（Relaxin）可能通過(guò)抗纖維化、抗炎、改善心肌重構(gòu)、調(diào)節(jié)離子通道電流等機(jī)制延緩房顫的發(fā)生發(fā)展，有望成為臨床房顫治療的新方法．

5 展望

多肽在許多生理和病理生理過(guò)程中都發(fā)揮了重要的作用，因此探索多肽水平的改變特別是蛋白水解酶產(chǎn)生的活性片段的變化對(duì)于發(fā)現(xiàn)新的診療工具有提示意義．近年來(lái)，質(zhì)譜技術(shù)的快速進(jìn)步對(duì)于多肽的研究有著極大的促進(jìn)作用．如何在體內(nèi)高效的提取多肽，在體外精準(zhǔn)的定量多肽對(duì)于多肽組學(xué)未來(lái)的研究將會(huì)是一大難點(diǎn)．作為一門新興學(xué)科，多肽組學(xué)也存在一些缺陷，比如一些提取手段無(wú)法大規(guī)模推廣，研究成本過(guò)高，多肽本身結(jié)構(gòu)的特殊性等都為研究設(shè)置了難題．許多研究只是篩選了一些差異表達(dá)的多肽而未能對(duì)其功能及機(jī)制做進(jìn)一步的闡明．相信隨著研究技術(shù)的不斷成熟，多肽組學(xué)將會(huì)為臨床診療工作做出更多的貢獻(xiàn)．

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Progressand prospectofpolypeptidein cardiovascular diseases

CHENG Zi?Jie，QIAN Ling?Mei
Department of Cardiology，F(xiàn)irst Clinical Medical College of Nan?jing Medical University，Nanjing 210029，China

Peptidomics is a branch of proteomics，which has received more and more attention in recent years．Peptidomics has become a hot topic in various fields，such as inflammatory diseases，cardiovascular diseases and so on．More and more polypeptides have been used as drugs in clinical practice，so polypeptides have broad prospects in the prevention and treatment of heart diseases．In this study，the main research methods of peptidomics in recent years and the latest progress of polypeptides in the field of heart were reviewed．

polypeptide；heart development；heart regeneration

R541．1

A

2095?6894（2017）02?77?04

2016－11－25；接受日期：2016－12－10

國(guó)家自然科學(xué)基金（81370278）

程子杰．碩士．研究方向：內(nèi)源性多肽對(duì)心肌缺氧損傷的影響．E?mail：chengzijie1992＠gmail．com

錢玲梅．主任醫(yī)師，副教授．E?mail：lmqian＠njmu．edu．cn