劉 峰，鄧貴新，李雪芹，王桂鳳

(中山市人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 中山 528403)

完善中山市人民醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理制度及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的探討Δ

劉 峰*，鄧貴新，李雪芹，王桂鳳

(中山市人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 中山 528403)

目的：探討如何完善中山市人民醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理制度及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。方法：針對(duì)我院機(jī)構(gòu)運(yùn)行管理過(guò)程中存在的問(wèn)題，對(duì)臨床試驗(yàn)過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)進(jìn)行各項(xiàng)管理制度及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(standard operation procedure，SOP)的細(xì)化、修訂和完善，逐步提高可操作性。結(jié)果：機(jī)構(gòu)辦公室結(jié)合實(shí)際情況，在日常工作中逐步修訂、細(xì)化、完善各項(xiàng)管理制度及SOP，并為其他機(jī)構(gòu)提供了參考。結(jié)論：各機(jī)構(gòu)應(yīng)在運(yùn)行管理過(guò)程中，結(jié)合我院實(shí)際情況，不定時(shí)對(duì)各項(xiàng)管理制度及SOP進(jìn)行修訂和完善，以保障藥物臨床試驗(yàn)工作的順利開(kāi)展。

藥物臨床試驗(yàn)； 管理制度； 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程； 修訂； 完善

2008年7月，中山市人民醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)成立了藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)申報(bào)辦公室。為了迎接國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定檢查，根據(jù)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》[1]《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法(試行)》[2]等法律法規(guī)，借鑒其他醫(yī)院經(jīng)驗(yàn)，并根據(jù)我院相關(guān)制度和流程，我院機(jī)構(gòu)和科室人員制訂了包括工作程序、管理制度、設(shè)計(jì)規(guī)范、質(zhì)量保證體、儀器操作、應(yīng)急預(yù)案和診療操作等7大類相關(guān)管理制度及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(standard operation procedure，SOP)，并于2011年7月順利通過(guò)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局的認(rèn)定，成為國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。由于經(jīng)驗(yàn)不足，我院在開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)后的實(shí)際運(yùn)行管理過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)部分管理制度及SOP不夠完善，特別是關(guān)于試驗(yàn)過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)的內(nèi)容，故我院機(jī)構(gòu)辦公室結(jié)合實(shí)際情況，在日常工作中逐步修訂、細(xì)化、完善各項(xiàng)管理制度及SOP[3]。現(xiàn)對(duì)以上工作進(jìn)行總結(jié)，以期為其他機(jī)構(gòu)制訂和完善管理制度及SOP提供參考。

1 各項(xiàng)管理制度及SOP存在的主要問(wèn)題

1.1 機(jī)構(gòu)辦公室對(duì)新項(xiàng)目的立項(xiàng)、審核過(guò)于簡(jiǎn)單

我院舊版《藥物臨床試驗(yàn)運(yùn)行管理制度》中規(guī)定，試驗(yàn)前申辦者和(或)合同研究組織(contract research organization，CRO)若有意在我院開(kāi)展臨床試驗(yàn)，請(qǐng)首先與本機(jī)構(gòu)及科室就相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行商洽。商洽只是口頭溝通，無(wú)紙質(zhì)文件記錄，導(dǎo)致申辦者和(或)CRO、機(jī)構(gòu)辦和科室3方不能形成有效溝通；對(duì)于立項(xiàng)時(shí)間較長(zhǎng)的項(xiàng)目，一些特別需要關(guān)注的事項(xiàng)容易遺忘；口頭溝通過(guò)程中也容易出現(xiàn)錯(cuò)誤信息的傳達(dá)，因此，項(xiàng)目審核效率不高，效果較差[4]。

1.2 試驗(yàn)藥物管理疏漏，登記表格復(fù)雜

試驗(yàn)藥物管理是臨床試驗(yàn)規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施過(guò)程中的重要內(nèi)容，是藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定與復(fù)核檢查的重點(diǎn)環(huán)節(jié)。由于試驗(yàn)藥物的安全性和療效存在不確定性，為了保障受試者的權(quán)益，應(yīng)加強(qiáng)試驗(yàn)藥物管理[5-6]。試驗(yàn)藥物管理應(yīng)包括接收、分發(fā)、回收、銷毀等方面。我院舊版《藥物臨床試驗(yàn)藥物管理制度》未對(duì)特殊情況下的試驗(yàn)藥物管理提出明確要求，如無(wú)出現(xiàn)超溫、機(jī)構(gòu)藥物室突然停電等突發(fā)狀況時(shí)藥物管理員應(yīng)如何應(yīng)對(duì)的內(nèi)容，無(wú)對(duì)試驗(yàn)藥物進(jìn)行質(zhì)控的內(nèi)容。同時(shí)，我院《藥物臨床試驗(yàn)藥物接收、發(fā)放和回收SOP》中試驗(yàn)藥物交接表格包括接收表、分發(fā)表、回收表、剩余藥物處置表、異常情況登記表、藥物管理登記表等6個(gè)表格，科室有發(fā)放表(模板)、回收表和異常情況登記表等3個(gè)表格。表格較多，且存在不少問(wèn)題，包括：(1)填寫內(nèi)容多，增加藥物管理員工作量，且無(wú)表格體現(xiàn)藥物庫(kù)存量；(2)表格存在重復(fù)填寫現(xiàn)象，如大部分試驗(yàn)藥物都在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)回收，導(dǎo)致機(jī)構(gòu)試驗(yàn)藥物回收表和剩余藥物處置表中的具體明細(xì)一樣；(3)回收試驗(yàn)藥物時(shí)不能判斷具體填寫哪個(gè)表格，如從科室回收是填機(jī)構(gòu)回收表還是科室回收表；(4)部分表格意義不大，如機(jī)構(gòu)藥物管理登記表。

1.3 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制不能有效實(shí)施策劃-實(shí)施-檢查-改進(jìn)(plan-do-check-action，PDCA)循環(huán)

我院舊版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制SOP》中，質(zhì)控員在啟動(dòng)會(huì)后雖然制訂了質(zhì)控計(jì)劃，根據(jù)質(zhì)控計(jì)劃進(jìn)行質(zhì)量檢查并填寫質(zhì)控小結(jié)，但缺乏研究者的意見(jiàn)反饋、項(xiàng)目整改和復(fù)核情況，不能有效實(shí)施質(zhì)控PDCA循環(huán)[7]，導(dǎo)致質(zhì)控發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題不能有效解決；另外，質(zhì)控只注重過(guò)程質(zhì)控，并未對(duì)啟動(dòng)前和結(jié)題進(jìn)行質(zhì)控，因此，質(zhì)控不能覆蓋臨床試驗(yàn)全過(guò)程[8]。

1.4 其他

根據(jù)《藥物臨床試驗(yàn)人員培訓(xùn)制度》的規(guī)定，機(jī)構(gòu)辦公室每年年初制訂培訓(xùn)計(jì)劃，不定期組織藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)人員參加院外GCP培訓(xùn)，從而提高研究人員的GCP知識(shí)和研究技能。但部分研究人員外出培訓(xùn)主要以獲取GCP證書為目的，疏于對(duì)GCP相關(guān)知識(shí)的學(xué)習(xí)，達(dá)不到培訓(xùn)目的[9]；大部分申辦方和(或)CRO提供的“受試者鑒認(rèn)代碼表”內(nèi)容不夠全面，只有受試者姓名及入選、篩選號(hào)，而無(wú)受試者家庭住址、身份證號(hào)碼、聯(lián)系方式等重要信息，檢查和(或)稽查時(shí)不能與受試者取得聯(lián)系，導(dǎo)致受試者真實(shí)情況存疑[10]。

2 修訂、完善各項(xiàng)管理制度及SOP

2.1 增加臨床試驗(yàn)意向表，加強(qiáng)對(duì)項(xiàng)目的審核

修訂的《藥物臨床試驗(yàn)運(yùn)行管理制度》中規(guī)定，申辦者和(或)CRO若有意向在我院開(kāi)展臨床試驗(yàn)，需首先填寫《臨床試驗(yàn)意向表》，與試驗(yàn)方案、國(guó)家局批件、組長(zhǎng)單位批件(若有)等試驗(yàn)資料一并發(fā)送至機(jī)構(gòu)辦郵箱。申辦方填寫內(nèi)容包括試驗(yàn)概況、試驗(yàn)藥物、試驗(yàn)標(biāo)本和檢驗(yàn)檢查等試驗(yàn)重要信息，填寫完后機(jī)構(gòu)辦重點(diǎn)審核申辦方和(或)CRO資質(zhì)、信譽(yù)、業(yè)內(nèi)認(rèn)知度等情況，藥物臨床試驗(yàn)批件是否在有效期內(nèi)，申辦方和(或)CRO提供的檢驗(yàn)報(bào)告是否與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(good manufacturing practice，GMP)證書上的生產(chǎn)廠家、認(rèn)證的劑型一致，以及主要研究者的資歷、評(píng)估項(xiàng)目的難易程度等，綜合以上情況填寫審核意見(jiàn)并遞交專業(yè)研究團(tuán)隊(duì)審核，最后由專業(yè)負(fù)責(zé)人填寫初審意見(jiàn)，機(jī)構(gòu)辦綜合以上意見(jiàn)確定是否承接試驗(yàn)項(xiàng)目[11]。由于研究者醫(yī)療工作繁忙，無(wú)太多時(shí)間關(guān)注申辦方和(或)CRO的資質(zhì)、試驗(yàn)藥物是否符合規(guī)定等內(nèi)容，承接臨床試驗(yàn)時(shí)主要考慮科室病源是否充足，而忽略了受試者納入和排除標(biāo)準(zhǔn)等重要信息。通過(guò)《臨床試驗(yàn)意向表》，研究者可在最短時(shí)間內(nèi)了解到試驗(yàn)項(xiàng)目最重要的內(nèi)容，協(xié)助研究者給出正確意見(jiàn)，從而有效避免選擇難以入組的、申辦方和(或)CRO資質(zhì)不全的試驗(yàn)項(xiàng)目，提高了項(xiàng)目審核效果。

2.2 修訂、完善試驗(yàn)藥物管理制度及SOP，簡(jiǎn)化表格

修訂的《藥物臨床試驗(yàn)藥物管理制度》中增加了特殊情況下機(jī)構(gòu)試驗(yàn)藥物管理[12]。試驗(yàn)藥物室如超出規(guī)定的溫、濕度范圍時(shí)，要求機(jī)構(gòu)藥物管理員及時(shí)采取調(diào)控措施，確保貯存條件符合要求，并做好記錄，必要時(shí)轉(zhuǎn)移藥品，并通知申辦方和(或)CRO，確保用藥安全。藥物室突然停電，應(yīng)立即通知電工班及時(shí)維修，嚴(yán)禁任何人員打開(kāi)冰箱，同時(shí)觀察冰箱溫度，如超出藥物保存溫度范圍，藥物管理員應(yīng)將試驗(yàn)藥物轉(zhuǎn)移至其他冰箱貯存；若有關(guān)部門提前告知停電時(shí)間，機(jī)構(gòu)藥物管理員應(yīng)提前做好準(zhǔn)備，停電時(shí)間較長(zhǎng)則應(yīng)將試驗(yàn)藥物轉(zhuǎn)移至其他冰箱，并要求每個(gè)季度對(duì)機(jī)構(gòu)保存的藥物進(jìn)行質(zhì)控。

針對(duì)登記表格復(fù)雜的情況，對(duì)機(jī)構(gòu)藥物相關(guān)表格進(jìn)行了簡(jiǎn)化、合并，由6個(gè)表格減為2個(gè)，即機(jī)構(gòu)試驗(yàn)用藥物接收、分發(fā)表和機(jī)構(gòu)試驗(yàn)用藥物回收、處理登記表。簡(jiǎn)化后的表格可以更加清楚地了解試驗(yàn)藥物的流向，涵蓋了試驗(yàn)藥物的全過(guò)程管理。如修訂后，在機(jī)構(gòu)試驗(yàn)用藥物接收、分發(fā)表中增加了藥物庫(kù)存量欄，由于每張表格只記錄1種藥物，因此從1張表格中可直接看到試驗(yàn)藥物接收、發(fā)放日期，發(fā)放數(shù)量和庫(kù)存量；在機(jī)構(gòu)試驗(yàn)用藥物回收、處理登記表中可清楚了解到回收日期、回收數(shù)量、處理數(shù)量和處理方式等。通過(guò)修訂、完善試驗(yàn)藥物管理制度及SOP，簡(jiǎn)化藥物相關(guān)表格，使機(jī)構(gòu)試驗(yàn)藥物管理更加流暢、規(guī)范且易于操作。

2.3 增加啟動(dòng)質(zhì)控和結(jié)題質(zhì)控，實(shí)施質(zhì)控PDCA循環(huán)

新版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制SOP》中，增加了啟動(dòng)質(zhì)控和結(jié)題質(zhì)控。在入組受試者前，機(jī)構(gòu)質(zhì)控員需對(duì)項(xiàng)目啟動(dòng)質(zhì)控，質(zhì)控內(nèi)容包括：研究人員是否取得GCP證書；研究資料是否齊全、版本是否與倫理審查版本一致；藥物管理員是否按相關(guān)要求接收和保管試驗(yàn)藥物，并對(duì)試驗(yàn)藥物進(jìn)行了編碼；試驗(yàn)相關(guān)物質(zhì)是否已到位，并保存接收單；首筆研究費(fèi)用是否已到賬；是否召開(kāi)啟動(dòng)會(huì)，是否有啟動(dòng)會(huì)培訓(xùn)記錄、簽名，研究者是否授權(quán)并簽名；免費(fèi)檢驗(yàn)檢查是否已編碼。只有研究人員具備資質(zhì)，研究資料、試驗(yàn)藥物和相關(guān)物質(zhì)已準(zhǔn)備好，首筆研究費(fèi)用已到賬并召開(kāi)啟動(dòng)會(huì)方可入組。試驗(yàn)完成后，需對(duì)項(xiàng)目進(jìn)行結(jié)題質(zhì)控、填寫試驗(yàn)概況、核對(duì)歸檔資料是否齊全、財(cái)務(wù)結(jié)算是否完成，只有資料齊全并完成財(cái)務(wù)結(jié)算方可結(jié)題。另外，新版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制SOP》還細(xì)化了過(guò)程質(zhì)控內(nèi)容，機(jī)構(gòu)質(zhì)控員填寫質(zhì)控小結(jié)后主要研究者(principal investigation，PI)簽名確認(rèn)，機(jī)構(gòu)辦公室填寫質(zhì)控意見(jiàn)，根據(jù)質(zhì)控意見(jiàn)，PI在規(guī)定的時(shí)限內(nèi)對(duì)存在的問(wèn)題進(jìn)行整改，整改完后質(zhì)控員復(fù)查存在的問(wèn)題和整改情況，并填寫意見(jiàn)，如無(wú)整改問(wèn)題則進(jìn)入下一次循環(huán)直至解決[13]。通過(guò)增加啟動(dòng)質(zhì)控和結(jié)題質(zhì)控，完善了機(jī)構(gòu)的質(zhì)控體系，使質(zhì)控覆蓋了臨床試驗(yàn)過(guò)程；實(shí)施質(zhì)控PDCA循環(huán)，有利于機(jī)構(gòu)辦公室進(jìn)一步了解藥物臨床試驗(yàn)的進(jìn)展情況及存在的問(wèn)題，對(duì)質(zhì)控發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題及時(shí)進(jìn)行整改和追蹤，從而有效地按照PDCA循環(huán)對(duì)試驗(yàn)各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行質(zhì)控及追蹤驗(yàn)收，加強(qiáng)研究人員的質(zhì)控意識(shí)，在本循環(huán)未能解決的問(wèn)題延至下個(gè)循環(huán)直至解決，從而避免同類問(wèn)題再次出現(xiàn)，可有效提高試驗(yàn)項(xiàng)目的質(zhì)量。

2.4 加強(qiáng)培訓(xùn)效果，統(tǒng)一受試者鑒認(rèn)代碼表內(nèi)容

針對(duì)研究者培訓(xùn)效果不佳的情況，機(jī)構(gòu)辦修訂了《藥物臨床試驗(yàn)人員培訓(xùn)制度》，要求出外培訓(xùn)人員培訓(xùn)結(jié)束后需總結(jié)學(xué)習(xí)內(nèi)容并進(jìn)行科內(nèi)集中學(xué)習(xí)，學(xué)習(xí)完后需將學(xué)習(xí)演示文檔、簽到表復(fù)印件遞交至機(jī)構(gòu)辦公室存檔后方可進(jìn)行費(fèi)用報(bào)銷。針對(duì)受試者鑒認(rèn)代碼表信息不全的情況，機(jī)構(gòu)辦統(tǒng)一了受試者簽認(rèn)代碼表內(nèi)容，包括受試者姓名、性別、年齡、ID號(hào)碼、身份證號(hào)碼、家庭住址、聯(lián)系電話，還增加了其他聯(lián)系人、聯(lián)系方式等項(xiàng)目[14]，以方便與受試者進(jìn)行有效聯(lián)系；要求所有試驗(yàn)項(xiàng)目的鑒認(rèn)代碼表至少包括以上內(nèi)容，如不齊全需使用機(jī)構(gòu)辦提供的模板，從而確保受試者鑒認(rèn)代碼表的完整性和受試者的真實(shí)性。

綜上所述，為了使藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化，做到有章可循、有章必循，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)需制訂相關(guān)管理制度及SOP，以保障藥物臨床試驗(yàn)工作的順利開(kāi)展。在運(yùn)行管理過(guò)程中，各機(jī)構(gòu)應(yīng)結(jié)合實(shí)際情況，不定時(shí)對(duì)各項(xiàng)管理制度及SOP進(jìn)行修訂和完善，以提高管理制度及SOP的可行性和可操作性，在實(shí)踐中不斷摸索新的管理模式，從而保證試驗(yàn)高質(zhì)量、高標(biāo)準(zhǔn)地順利進(jìn)行。

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[2]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于印發(fā)《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法(試行)》的通知[S].國(guó)食藥監(jiān)安〔2004〕44號(hào).2004-02-19.

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Discussion on Improvement of Organization Management System and Standard Operating Procedure of Clinical Drug Trials in Zhongshan People’s HospitalΔ

LIU Feng, DENG Guixin, LI Xueqin, WANG Guifeng

(Dept.of Pharmacy，Zhongshan People’s Hospital, Guangdong Zhongshan 528403, China)

OBJECTIVE：To probe into how to improve the organization management system and the standard operating procedure of clinical drug trials in Zhongshan People’s Hospital (hereinafter referred to as “our hospital”). METHODS: According to the existed problems during management, refining, revising and improving on various management systems and standard operation procedures from important segment during clinical drug trials were conduct to gradually improve the operability. RESULTS: The organization office combined the existed problems in various management systems and standard operation procedures of our hospital, refining, revising and improving measures were conducted in daily work so as to improve the feasibility and operability, and provided reference for other organizations. CONCLUSIONS: Organizations should in reference to the actual conditions of our hospital, to untimely refine and improve the management system and the standard operating procedure during management, and to ensure the successfully developing of clinical drug trials.

Clinical drug trials; Management system; Standard operating procedure; Revision; Improvement

中山市科技局項(xiàng)目(No.2015B1096)

R969.3

A

1672-2124(2017)05-0684-03

2017-03-10)

*副主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。E-mail:zspy1982@sina.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.05.039