郝玉蕾， 辛美螢， 朱 穎綜述， 馮加純， 馬 迪審校

MicroRNAs在動(dòng)脈易損斑塊形成過程中的作用機(jī)制

郝玉蕾， 辛美螢， 朱 穎綜述， 馮加純， 馬 迪審校

動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)是血管的慢性免疫炎癥性疾病，其實(shí)質(zhì)是血管壁、血流和血液有形成分三者中單發(fā)或多發(fā)性異常并相互作用所引起的復(fù)雜的病理生理過程，基本病理改變主要是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊由最初的脂斑脂紋發(fā)展為復(fù)雜的易損斑塊及破裂的過程中涉及多種病理改變。MicroRNAs是在進(jìn)化上高度保守的單鏈非編碼RNA序列，長度大約為22 bp，通過介導(dǎo)靶mRNAs的降解或者抑制其翻譯在轉(zhuǎn)錄后水平發(fā)揮重要的基因表達(dá)調(diào)控作用，且彼此相互聯(lián)系構(gòu)成復(fù)雜而高度協(xié)調(diào)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，在機(jī)體的多種生物學(xué)過程中發(fā)揮重要作用。本文擬就microRNAs在易損斑塊形成中的作用機(jī)制，探討其作為易損斑塊的新型血清學(xué)標(biāo)志物的可行性，并為臨床穩(wěn)定斑塊治療尋找可能的作用靶點(diǎn)。

1 易損斑塊概述

既往觀點(diǎn)認(rèn)為易損斑塊具有如下特征：(1)薄纖維帽；(2)大脂質(zhì)核心；(3)炎性細(xì)胞大量浸潤；(4)內(nèi)皮受損，血小板大量聚集等。新近發(fā)表的共識性文件提出易損斑塊的如下診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要標(biāo)準(zhǔn)：(1)活動(dòng)性炎癥，主要是斑塊內(nèi)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞浸潤；(2)大脂質(zhì)核心，薄纖維帽；(3)血管內(nèi)皮脫落，表面血小板大量聚集；(4)斑塊裂隙；(5)血管狹窄程度≥90%；(6)新生血管形成。次要標(biāo)準(zhǔn)：(1)斑塊表面鈣化結(jié)節(jié)；(2)斑塊呈亮黃色；(3)斑塊內(nèi)出血；(4)內(nèi)皮功能異常；(5)血管正性重構(gòu)；(6)炎性標(biāo)志物表達(dá)水平上調(diào)。具有至少一條主要標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)結(jié)合其他次要標(biāo)準(zhǔn)即可診斷易損斑塊。由此可見，該診斷標(biāo)準(zhǔn)已不再局限于的傳統(tǒng)病理學(xué)診斷指標(biāo)，同時(shí)重視斑塊內(nèi)的代謝狀況、組織成分等功能學(xué)指標(biāo)。

2 MicroRNAs在易損斑塊形成過程中的作用

易損斑塊的形成與很多因素密切相關(guān)，包括血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)大量凋亡、膠原含量減少、炎癥反應(yīng)、新生血管化、鈣化、脂質(zhì)代謝異常、斑塊所感受的血流機(jī)械應(yīng)力、斑塊的負(fù)荷形態(tài)等。

2.1 纖維帽變薄 纖維帽主要由膠原細(xì)胞和膠原基質(zhì)組成。膠原基質(zhì)包括膠原及彈性蛋白，膠原又分為Ⅰ和Ⅲ型膠原，主要由VSMCs合成和釋放并受細(xì)胞因子的調(diào)控。纖維帽中膠原細(xì)胞和膠原基質(zhì)的數(shù)量在斑塊穩(wěn)定性中具有重要意義。

易損斑塊纖維帽中VSMCs大量死亡，膠原含量合成減少導(dǎo)致纖維帽變薄，易于破裂。Tang ST等研究結(jié)果表明[1]，利用miR-126處理小鼠動(dòng)脈后，抑制了動(dòng)脈內(nèi)膜中VSMCs的凋亡，膠原含量升高，使斑塊趨于穩(wěn)定。研究證實(shí)[2]，血管內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)可以通過產(chǎn)生微囊泡(EMPs)將hsa-miR-148b釋放至胞外并作用于VSMCs，通過靶向抑制HSP90的表達(dá)從而調(diào)控VSMCs的增殖和遷徙能力。AS患者斑塊中hsa-miR-148b含量明顯增多，使VSMCs內(nèi)HSP90表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致VSMCs的凋亡。miR-21過表達(dá)可以抑制由ROS介導(dǎo)的VSMCs凋亡和壞死[3]。此外，VSMCs由收縮表型向合成表型的轉(zhuǎn)化是易損斑塊形成過程中的重要病理改變，合成型VSMCs表達(dá)更多的脂蛋白受體和清道夫受體，進(jìn)而介導(dǎo)VSMCs病理性脂質(zhì)攝取。VSMCs自身可以大量表達(dá)miR-143/-145，同時(shí)亦受來源于ECs微囊泡中miR-143/-145的調(diào)控。miR-143/-145作用于下游靶基因，例如KLF-4、KLF-5、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，促使VSMCs向合成表型轉(zhuǎn)化。然而，當(dāng)血管內(nèi)皮受損時(shí)，ECs釋放大量EMPs，其內(nèi)部的miR-143/-145的作用于VSMCs，抑制VSMCs的增殖和遷移，從而減少血管內(nèi)膜新生，發(fā)揮抗AS的作用[4]。因此，miR-143/-145在易損斑塊形成中的作用仍有爭議。

纖維帽中膠原纖維合成受阻及分解增多，膠原基質(zhì)含量降低使纖維帽變薄，斑塊去穩(wěn)定性。miR-145、miR-133a、miR-21及miR-29等參與調(diào)控VSMCs膠原合成和纖維化，對斑塊的穩(wěn)定性具有重要作用。ApoE-/- 小鼠VSMCs過表達(dá)miR-145可顯著減小動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的體積，并使斑塊內(nèi)膠原含量增加、纖維帽覆蓋面增大，從而使動(dòng)脈粥樣斑塊趨向于靜止，不易發(fā)生破裂[5]。此外，在VSMCs中INF-γ可抑制編碼前膠原蛋白相關(guān)基因的表達(dá)，從而破壞纖維帽的完整性。miR-29可直接靶向作用于INF-γmRNA，抑制INF-γ的產(chǎn)生，維持斑塊穩(wěn)定性[6]。巨噬細(xì)胞源性的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)在纖維帽變薄和斑塊去穩(wěn)定性中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。MMP-9是易損斑塊中含量最多的MMPs，miR-133a可靶向作用于MMP-9調(diào)控其表達(dá)。此外，巨噬細(xì)胞中miR-21通過靶向抑制RECK(reversion-inducing cysteine-rich protein)從而間接調(diào)控MMP-9的表達(dá)[7]。miR-712可下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑TIMP-3，使蛋白聚糖裂解減少，活化整合素和MMPs[8]。最近研究表明[9]，miR-24表達(dá)下調(diào)可促進(jìn)巨噬細(xì)胞凋亡并增強(qiáng)MMP-14的蛋白水解活性，從而加速動(dòng)脈粥樣斑塊的進(jìn)展并傾向于發(fā)展為易損斑塊。

2.2 大脂質(zhì)核心 脂質(zhì)核心主要包括富含黏稠狀粥樣脂質(zhì)物質(zhì)的泡沫細(xì)胞、退化的血液成分、壞死組織碎片、膽固醇結(jié)晶等。其產(chǎn)生機(jī)制是由巨噬細(xì)胞吞噬大量脂質(zhì)后，溶酶體破裂，使細(xì)胞自身溶解所致。在斑塊進(jìn)展期，大量激活的巨噬細(xì)胞通過胞葬作用清除凋亡細(xì)胞，使得凋亡細(xì)胞大量聚集，但另一方面又延遲炎癥消散，并促使脂質(zhì)核心進(jìn)一步增大。研究表明當(dāng)粥樣物質(zhì)在斑塊中所占的比例大于40%時(shí)，斑塊破裂的可能性明顯增加。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的相關(guān)通路，主要為未折疊蛋白反應(yīng)，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的凋亡及進(jìn)展期斑塊的壞死破裂。在特定刺激的誘發(fā)下，miR-155可經(jīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的相關(guān)通路介導(dǎo)巨噬細(xì)胞的凋亡。最近研究結(jié)果證實(shí)巨噬細(xì)胞miR-21上調(diào)可促進(jìn)巨噬細(xì)胞的胞葬作用并抑制固有免疫反應(yīng)[10]。此外，脂質(zhì)核心中的膽固醇結(jié)晶除了對纖維帽具有直接破壞作用外，亦可通過活化NLRP3炎性復(fù)合體觸發(fā)一系列炎癥級聯(lián)反應(yīng)從而破壞斑塊的穩(wěn)定性。miR-223對NLRP3炎性復(fù)合體和IL-1β具有負(fù)性調(diào)節(jié)作用，可抑制相關(guān)的炎癥反應(yīng)，從而起到穩(wěn)定斑塊的作用[11]。

高同型半胱氨酸血癥引起的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，miR-34a表達(dá)上調(diào)抑制組蛋白去乙?；?(HDAC1)，對下游H3K9ac抑制作用降低從而促進(jìn)總膽固醇(TC)、游離膽固醇和甘油三酯(TG)在泡沫細(xì)胞中的聚集。相反，抑制miR-34a的作用后，HDAC1表達(dá)增多抑制H3K9ac，減少泡沫細(xì)胞中膽固醇和甘油三酯的含量，發(fā)揮穩(wěn)定斑塊的作用[12]。

2.3 炎性細(xì)胞浸潤 炎性細(xì)胞大量浸潤是促使斑塊破裂的重要誘發(fā)因素。病理學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤多發(fā)生于斑塊的“肩部”。浸潤的炎性細(xì)胞以巨噬細(xì)胞為主，斑塊的穩(wěn)定性與斑塊中巨噬細(xì)胞的數(shù)量密切相關(guān)。

少數(shù)研究表明microRNAs在巨噬細(xì)胞極化過程中發(fā)揮重要作用。miR-124通過靶向作用于CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白-α(C/EBP-α)抑制巨噬細(xì)胞的活化，并抑制其由促炎表型M1向抑炎表型M2的轉(zhuǎn)化，發(fā)揮穩(wěn)定斑塊的作用[13]。與此相似， miR-223通過靶向作用于PKNOX1抑制巨噬細(xì)胞向促炎活化表型轉(zhuǎn)化，阻斷miR-223的作用后，斑塊內(nèi)M1型巨噬細(xì)胞含量增多而M2型巨噬細(xì)胞含量減少，促使斑塊趨于破裂[14]。Ye J等研究結(jié)果顯示[15]，相對于健康對照，急性冠脈綜合癥患者CD14+單核細(xì)胞中miR-155水平明顯升高。事實(shí)上，巨噬細(xì)胞中miR-155通過SOCS1-STAT3-PDCD4軸介導(dǎo)炎癥介質(zhì)的表達(dá)，在易損斑塊的形成和破裂過程中發(fā)揮重要作用。過表達(dá)的miR-125b通過抑制INF調(diào)節(jié)因子-4可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對INF-γ的反應(yīng)性，而miR-125a-5p 可作用于IL-4使M1型巨噬細(xì)胞減少并促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2表型轉(zhuǎn)化[16]。

2.4 內(nèi)皮功能受損 ECs大量凋亡使ECs缺失、內(nèi)皮完整性破壞，暴露出細(xì)胞外基質(zhì)，繼而引起血小板的黏附和聚集，刺激血栓形成。Li Y等實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)[17]，miR-210直接結(jié)合于3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶K1(PDK1)mRNA 的3’-UTR，抑制PKD1的表達(dá)，進(jìn)而激活PI3K/AKT/mTOR信號通路，使ECs大量凋亡，內(nèi)皮功能受損。有趣的是[18]，血小板可以釋放含有miR-223的微囊泡，微囊泡被攝取后介導(dǎo)ECs產(chǎn)生晚期糖基化終末產(chǎn)物，誘導(dǎo)ECs凋亡。Welten SMJ等經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)[19]，miR-495在ECs增殖過程中發(fā)揮重要作用，抑制miR-495后動(dòng)脈內(nèi)膜新生明顯減少，斑塊穩(wěn)定性增加，延緩斑塊進(jìn)展。 動(dòng)脈易損斑塊常形成于血流紊亂而機(jī)械應(yīng)力明顯增高的部位，當(dāng)這些部位內(nèi)皮受損時(shí)，miR-126-5p上調(diào)并作用于DLK1促進(jìn)ECs增殖，血管發(fā)生再內(nèi)皮化而有利于內(nèi)皮功能恢復(fù)[20]。在機(jī)械應(yīng)力和氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)的雙重打擊下，AS易發(fā)部位 miR-92a 明顯增高。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，抑制 miR-92a 可減輕ECs炎癥反應(yīng)、斑塊縮小，使斑塊性質(zhì)趨向于穩(wěn)定[21]。

在血流機(jī)械應(yīng)力、脂質(zhì)代謝紊亂、炎性損傷等多種因素的刺激下，ECs損傷促使多種黏附分子表達(dá)上調(diào)，相關(guān)炎性細(xì)胞大量黏附聚集，是易損斑塊形成的重要病理改變。ECs中NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可調(diào)控許多與細(xì)胞黏附相關(guān)的促炎基因的表達(dá)，包括E-選擇素(E-selctin)、P-選擇素(P-selctin)、血管細(xì)胞粘附分子-1(VCAM-1)、細(xì)胞間粘附分子-1(ICAM-1)以及多種細(xì)胞因子和趨化因子。作為ECs中大量表達(dá)的microRNAs之一，miR-126-3p可通過上述通路抑制VCAM-1的表達(dá)，從而干擾炎性細(xì)胞在內(nèi)皮表面的黏附[20]。MiR-31和miR-17-3p亦可通過上述通路分別作用于E-selctin和ICAM-1，阻斷腫瘤壞死因子-α(TNF-α)介導(dǎo)的ECs活化[22]。人體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[23]，miR-181b可靶向作用于核內(nèi)輸?shù)鞍?α3(importin-α3)，影響NF-κB在胞核的定位，抑制其下游一系列細(xì)胞黏附分子的表達(dá)。MiR-1185通過VCAM-1和E-seletin干擾內(nèi)皮正常功能，在AS的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[24]。MicroRNA Let-7g (let-7g)通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)及SIRT1可抑制ECs炎性激活，當(dāng)let-7g受抑后，則ECs向促炎性活化表型轉(zhuǎn)化[25]。

2.5 新生血管化 在進(jìn)展期斑塊內(nèi)，ECs起源的新生血管形成最終導(dǎo)致新生血管侵及動(dòng)脈內(nèi)膜，動(dòng)脈內(nèi)膜遭到破壞，這一過程與斑塊的進(jìn)展、去穩(wěn)定性和破裂緊密相關(guān)。研究證實(shí)microRNAs在血管重塑過程中具有重要的作用。在斑塊內(nèi)皮細(xì)胞miR-27b表達(dá)明顯上調(diào)，通過作用于其下游靶基因Naa15促進(jìn)血管新生，促進(jìn)斑塊去穩(wěn)定性。通過下調(diào)ECs中miR-27b的表達(dá)，有望延緩斑塊進(jìn)展。Welten SMJ等研究結(jié)果表明[26]，Mef2a 可靶向作用于14q32 microRNAs包括 miR-329 和494，二者具有抗血管新生和抗血管動(dòng)脈性功能的作用。當(dāng)Mef2a表達(dá)受抑制后，增多的miR-329 和494可促進(jìn)新生血管形成。VSMCs的增殖和遷移是內(nèi)膜新生過程的重要環(huán)節(jié)。MiR-495靶向作用于多種下游基因，在血管新生、動(dòng)脈形成、脂質(zhì)代謝等方面發(fā)揮重要作用。利用基因沉默寡核苷酸(GSO)干擾miR-495后，VSMCs的增殖和遷移受到抑制，減少內(nèi)膜新生，維持斑塊的穩(wěn)定性。此外，抑制miR-495后，血漿總膽固醇(TC)水平下降13%，極低密度脂蛋白(VLDL)水平亦有所下調(diào)[19]。

可以看出，microRNAs一方面可以發(fā)揮促新生血管形成的作用；另一方面又可以抑制新生血管形成。MicroRNAs作用的兩面性提示我們microRNAs或許具有改變動(dòng)脈粥樣硬化斑塊結(jié)局的潛在可能性。

2.6 血管鈣化 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的鈣化是其發(fā)生破裂的又一重要危險(xiǎn)因素。部分研究表明microRNAs可調(diào)控VSMCs的礦化作用，從而說明microRNAs在血管鈣化中發(fā)揮重要作用。體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中均證實(shí)miR-125b通過靶向作用于成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子SP7介導(dǎo)血管鈣化的發(fā)生[27]。臨床研究結(jié)果表明，冠狀動(dòng)脈鈣化患者與健康對照相比，其循環(huán)miR-134， miR-3135b和miR-2861表達(dá)上調(diào)，提示以上3種microRNAs可能與冠脈鈣化相關(guān)[28]。

3 MicroRNAs作為動(dòng)脈易損斑塊的新型體液標(biāo)志物的前景

鑒于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂的嚴(yán)重后果，亟需可以作為斑塊進(jìn)展和破裂的可靠的新型生物學(xué)標(biāo)志物。近來，隨著對microRNAs在斑塊發(fā)生發(fā)展及破裂中的重要調(diào)控作用的認(rèn)識不斷加深，microRNAs作為新型體液標(biāo)志物或許將成為可能。microRNAs可作為新型體液標(biāo)志物主要與其以下特性有關(guān)：(1)microRNAs來源廣泛，主要通過微囊泡或細(xì)胞死亡釋放到外周循環(huán)；(2)性質(zhì)穩(wěn)定；(3)便于獲取，microRNAs廣泛存在于血液、尿液等便于獲取的細(xì)胞外液中；(4)利用特定的microarray或?qū)崟r(shí)定量反轉(zhuǎn)錄PCR技術(shù)可靈敏檢測到其量的改變；(5)microRNAs通常具有組織或疾病特異性，這是其作為體液標(biāo)志物的重要特性。

冠脈疾病患者血漿內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的miR-17、miR-92a、miR-126、miR-181b水平下調(diào)，血管平滑肌細(xì)胞表達(dá)的miR-145下調(diào)，單核巨噬細(xì)胞或活化的T淋巴細(xì)胞表達(dá)的miR-155上調(diào)。通過對急性冠脈綜合癥患者血漿異常表達(dá)microRNAs情況的研究，有望得出提示易損斑塊破裂的microRNAs異常表達(dá)譜。相對于單一microRNAs作為標(biāo)志物，異常表達(dá)譜的確立，將大大提高預(yù)測斑塊破裂的可行性。此外，將miR-212與血紅蛋白A1c、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)、脂蛋白a協(xié)同用于斑塊損傷的預(yù)測，提示患者血漿特異性microRNAs水平聯(lián)合心血管疾病高危因素用于斑塊損傷評估將大大提高斑塊損傷預(yù)測的可靠性[29]。

隨著研究不斷深入，越來越多的易損斑塊相關(guān)的microRNAs及其相關(guān)的靶基因被揭示出來。值得注意的是，其他的非編碼RNA，例如lncRNAs，在動(dòng)脈易損斑塊形成和破裂中的作用及其與microRNAs的相互作用引起了人們的重視。雖然仍存在諸多問題，但細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物模型研究的深入將為我們展現(xiàn)microRNAs在動(dòng)脈易損斑塊形成和破裂中的作用，甚至可能實(shí)現(xiàn)動(dòng)脈易損斑塊的靶向治療。

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(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)科學(xué)中心，吉林 長春 130021)

馮加純，E-mail:fengjcfrank@yahoo.com.cn；馬 迪，madi16@126.com.cn

1003-2754(2017)08-0759-03

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