夏增飛， 薛 杏綜述， 郭燕舞,2， 孫海濤,2審校

綜 述

干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的最新研究進(jìn)展

夏增飛1， 薛 杏1綜述， 郭燕舞1,2， 孫海濤1,2審校

肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)是一種高死亡率的成年神經(jīng)退行性疾病，目前仍無有效的治療藥物和方案。ALS的致病機(jī)制是多樣的，涉及到異常蛋白質(zhì)聚集、軸突運(yùn)輸缺陷、氧化損傷、鈣穩(wěn)態(tài)的改變、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)應(yīng)力等。目前細(xì)胞治療在ALS中作用的可能機(jī)制包括釋放直接作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞以及神經(jīng)元以調(diào)節(jié)炎癥和支持現(xiàn)有神經(jīng)細(xì)胞的生長因子和免疫介質(zhì)。目前在大量的動物模型和細(xì)胞生物學(xué)研究中得到了許多的可用的干細(xì)胞種類或者系列，而且在具體的改進(jìn)中，這些細(xì)胞通過不同的作用機(jī)制在ALS的治療中實現(xiàn)了不同程度和多方面的良好治療效果。

1 細(xì)胞治療概述

干細(xì)胞移植不僅可以置換細(xì)胞，維持運(yùn)動神經(jīng)元和神經(jīng)元通路功能完整性[1]，而且通過營養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)以及免疫調(diào)節(jié)作用改善運(yùn)動神經(jīng)元細(xì)胞外環(huán)境，抑制炎癥。目前用于細(xì)胞治療的細(xì)胞來源有很多，包括神經(jīng)干細(xì)胞(NSC)、ES衍生神經(jīng)元和體干細(xì)胞。但是由于血腦屏障(BBB)的存在，移植的神經(jīng)元必須要生成功能突觸，并發(fā)送軸突直接長距離遷移到目標(biāo)肌肉，以支持神經(jīng)肌肉功能[2]。由于新神經(jīng)元要與長距離的肌肉形成肌頭接觸顯得細(xì)胞替換的難度很大，因此細(xì)胞治療主要是指向?qū)ι窠?jīng)元微環(huán)境的調(diào)節(jié)改善。目前已經(jīng)通過幾種途徑將細(xì)胞植入患者，包括鞘內(nèi)(經(jīng)由椎管進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔)、皮質(zhì)內(nèi)(進(jìn)入大腦皮質(zhì))和在全身麻醉下將自體MSC直接移植到外科手術(shù)暴露的脊髓中。這些手術(shù)表明將自體細(xì)胞直接移植到患有ALS的人的脊髓中是良好耐受的和可行的[3,4]。Eva L Feldman等人在FDA批準(zhǔn)的試驗中成功地在椎管內(nèi)將干細(xì)胞移植到頸髓脊髓和腰髓脊髓節(jié)段。他們直接注射干細(xì)胞到負(fù)責(zé)呼吸的頸脊髓區(qū)域的更代表了在細(xì)胞治療領(lǐng)域的重大進(jìn)步，實現(xiàn)了有針對區(qū)域的治療[5]。

2 基于各種機(jī)制的干細(xì)胞治療

2.1 誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞(iPSCs) 多能干細(xì)胞(iPSCs)可以分化成神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，除了可以作為細(xì)胞治療的來源，還可用來建立實驗?zāi)Ｐ蚚6]。Satoshi Nori等人通過將4種重編程因子(Oct3/4，Sox2，Klf4和cMyc)轉(zhuǎn)導(dǎo)入成人成纖維細(xì)胞中建立起hiPSCs克隆體，實現(xiàn)了hiPSC的大量生產(chǎn)和在移植實驗中得到廣闊運(yùn)用[7]。

在SIC模型中移植后發(fā)現(xiàn)hiPSCs衍生的神經(jīng)元和宿主小鼠神經(jīng)元之間形成突觸，表達(dá)神經(jīng)營養(yǎng)因子，促進(jìn)軸突再生長和增加損傷區(qū)域中髓磷脂的量并且沒有觀察到腫瘤形成，表明hiPSCs在損傷的脊髓分化成神經(jīng)元，星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞而促進(jìn)運(yùn)動功能恢復(fù)。在移植后同時觀察到宿主星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)VEGF和其他神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)被上調(diào)，表明hiPSCs的移植促進(jìn)宿主和星形膠質(zhì)細(xì)胞中的VEGF表達(dá)，而VEGF活化AKT信號傳導(dǎo)而促進(jìn)ALS中的細(xì)胞存活。此外，移植的hiPSCs表達(dá)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(GLT1)，參與恢復(fù)谷氨酸穩(wěn)態(tài)。研究結(jié)果表明hiPSs移植可以改善男性特定的氧化應(yīng)激易感性和提高雄性小鼠的生存壽命。但是在雌性，該現(xiàn)象不明顯，說明性激素在可能會對這種細(xì)胞的治療機(jī)制存在尚未明確的作用[8,9]。

雖然在這個研究中hiPSCNS的移植是用在SCI疾病的模型上，但是其在神經(jīng)功能修復(fù)上發(fā)揮的作用可以有效地應(yīng)用到ALS的疾病中，由于其可以誘導(dǎo)多種神經(jīng)細(xì)胞，在模型建立和細(xì)胞治療上都是有很大的發(fā)展空間[7,10]。

2.2 人類脊髓干細(xì)胞(HSSCs) 人脊髓干細(xì)胞(HSSCs)源自脊髓祖細(xì)胞，可分化成神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。移植后，一方面表達(dá)興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，恢復(fù)運(yùn)動神經(jīng)元周圍脆弱的功能性谷氨酸再吸收，并釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子；另一方面分化為多種細(xì)胞類型，改善脊髓環(huán)境，并在脊髓形成功能突觸。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和胰島素樣生長因子1(GLP-1)已經(jīng)顯示在ALS和運(yùn)動神經(jīng)元的體外和體內(nèi)模型中提供神經(jīng)保護(hù)，但GLP-1的皮下遞送在ALS中沒有治療益處[2]。而HSSC還可以表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和胰島素樣生長因子-1(GLP-1)，實現(xiàn)了GLP-1的有效遞送[11]。

在實際動物實驗中，移植到SOD1 G93A ALS大鼠脊髓中的人脊髓干細(xì)胞(HSSC)將疾病發(fā)病延遲7 d[2,11]，內(nèi)源性運(yùn)動神經(jīng)元得到了保護(hù)，并將總生存期提高11 d。HSSC植入多數(shù)是分化成表達(dá)神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸和γ氨基丁酸(GABA)的神經(jīng)元[11]，但非常少具有α運(yùn)動神經(jīng)元的特征，較少的細(xì)胞分化成星形膠質(zhì)細(xì)胞。其在腹側(cè)角與單側(cè)或雙邊細(xì)胞注射已證明是安全和耐受的，誘導(dǎo)缺血性脊髓損傷的大鼠的部分運(yùn)動恢復(fù)[5,12]。但是HSSC移植存在免疫排斥，在移植后其免疫抑制的治療顯得極為重要[11]，雖然HSSC具有較低的致瘤潛力，但是嚴(yán)謹(jǐn)準(zhǔn)確的免疫抑制模式對于細(xì)胞移植后在ALS患者中成功的發(fā)揮治療作用是非常重要的[2]。

2.3 間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs) 間充質(zhì)干細(xì)胞MSCs可以產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子，釋放可溶性分子和表達(dá)能夠改善炎癥環(huán)境的免疫相關(guān)受體[13]，減少急性炎癥，刺激血管生成和突觸形成[14]。在ALS的模型中因為由小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的介質(zhì)刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞下調(diào)神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)并釋放額外的炎癥介質(zhì)，這進(jìn)而進(jìn)一步激活小膠質(zhì)細(xì)胞形成一個炎癥循環(huán)，所以選擇性靶向受損組織的反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增生和小膠質(zhì)細(xì)胞活化的顯著減少可促進(jìn)功能恢復(fù)[14]。MSCs通過刺激駐留CNS干細(xì)胞，誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫應(yīng)答和減少脫髓鞘，借助正常的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的抗炎和免疫抑制作用誘導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)性微環(huán)境，釋放可溶性分子例如細(xì)胞因子和趨化因子，并表達(dá)免疫相關(guān)受體，誘導(dǎo)原位免疫調(diào)節(jié)[4,15～17]。MSC還通過來自前炎癥環(huán)境的信號活化MSC來調(diào)節(jié)相鄰細(xì)胞活性。而前炎癥環(huán)境的信號干擾素-γ又在MSC中上調(diào)幾十個免疫調(diào)節(jié)相關(guān)基因，這些因素又在各種免疫應(yīng)答中起重要作用，例如白細(xì)胞募集、細(xì)胞因子產(chǎn)生、T細(xì)胞增殖和激活，形成一個類似于級聯(lián)反應(yīng)[18]。

在實際案例中，例如在G93A-SOD1小鼠的腦室內(nèi)注射表達(dá)胰高血糖素樣肽1(GLP-1)(具有抗氧化特性的肽)的MSC，對疾病進(jìn)程給予顯著影響，包括15 d延遲發(fā)作，存活改善13 d，降低神經(jīng)炎癥，抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和小膠質(zhì)細(xì)胞活化。在G93A-SOD1大鼠中肌肉注射表達(dá)神經(jīng)膠質(zhì)來源的神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)的MSC可改善運(yùn)動神經(jīng)元功能和延長存活28 d。Boido等人在SOD1小鼠中將人MSCs施用于盆腔棘層，顯示出減少的星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，延遲的運(yùn)動神經(jīng)元死亡和抗炎癥IL-13水平的增加[18]。

在另一個方面，hMSC本身具有增加運(yùn)動神經(jīng)元數(shù)量和改善神經(jīng)元功能的作用。然而，只有當(dāng)與GDNF組合時，這種效果達(dá)到顯著水平。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)是前突觸后分化的突觸體營養(yǎng)調(diào)節(jié)劑，可加強(qiáng)神經(jīng)和肌肉之間的功能和結(jié)構(gòu)連接，并有助于神經(jīng)肌肉突觸的維持和可塑性，但這種因子從血液滲透到身體組織中很差[19]。由于MSCs的體外擴(kuò)增不涉及ALS患者中細(xì)胞的任何功能性修飾[14]，其擴(kuò)增潛能與疾病的持續(xù)時間或擴(kuò)展?jié)摿蛧?yán)重性之間沒有相關(guān)性，容易收獲并且可以在體外擴(kuò)增到臨床相關(guān)數(shù)目，同時保持其正常核型和分化能力。因此，成為了運(yùn)輸釋放GDNF的理性載體。Masatoshi Suzuki等人發(fā)現(xiàn)用hMSC-GDNF進(jìn)行肌內(nèi)移植改善了脊髓內(nèi)與其接受移植的肢體肌肉連接的運(yùn)動神經(jīng)元損失，顯著延遲疾病進(jìn)展，使總體壽命增加長達(dá)28 d。

MSCs可被用作ALS患者的細(xì)胞治療，而且在實際臨床上在ALS患者脊髓內(nèi)注射MSCs是安全的，在短期和長期都沒有檢測到細(xì)胞的毒性或異常生長的跡象[20]。另外，MSCs具有從成人骨髓中容易且安全地獲得，可以通過體外培養(yǎng)被富集并大大擴(kuò)增，不具有免疫原性，不刺激同種異體反應(yīng)性和逃避細(xì)胞毒性T細(xì)胞及自然殺傷(NK)細(xì)胞裂解的優(yōu)點而可以安全地施用，不需要免疫抑制治療以預(yù)防排斥反應(yīng)，在體外多個傳代期間不易于遺傳異常和惡性轉(zhuǎn)化，因此還具有誘導(dǎo)治療相關(guān)的惡性腫瘤的低風(fēng)險等優(yōu)點。但是一個可能的缺點是MSCs的靜脈內(nèi)施用可使大多數(shù)注射到血液中的細(xì)胞將歸巢到肺、淋巴結(jié)和其他組織，大大減少了可用于遷移到CNS的細(xì)胞數(shù)量。但是鞘內(nèi)遞送細(xì)胞可將其可能的免疫調(diào)節(jié)和營養(yǎng)作用直接集中在CNS上而不產(chǎn)生全身不良反應(yīng)[15～17]，這也說明了細(xì)胞移植方式對于細(xì)胞作用發(fā)揮的重要性所在。

2.4 多能性神經(jīng)干細(xì)胞(NSCs) 多能性NSCs實際上在退化神經(jīng)元上發(fā)揮多效性作用，具有挽救功能障礙性神經(jīng)元并保存宿主衍生的神經(jīng)信號通路，提供分子或神經(jīng)保護(hù)支持，交叉校正免疫調(diào)節(jié)，營養(yǎng)因子分泌和酶活性缺失的能力[13]。此外，還可以在突變體SOD1G93A中可減少神經(jīng)元內(nèi)纏結(jié)的形成及巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的浸潤，通過激活香草素受體TRPV1誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量的減少[1]，抑制內(nèi)源性突變體星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生[13,21]。另外，在運(yùn)輸轉(zhuǎn)移上，細(xì)胞粘附分子VLA4在NSCs上的存在給予它們穿過BBB的能力，使得這些細(xì)胞的功能得到更為全面的發(fā)揮[1]。

在實際試驗中在通過細(xì)胞粘附分子VLA4和趨化因子受體進(jìn)入CNS后，全身性注射的NSCs可以在血管內(nèi)CNS區(qū)域中累積，通過原位釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)。Nizzardo等人證實了與鞘內(nèi)注射相比，通過全身注射施用細(xì)胞時可以得到更為強(qiáng)化的治療效果[1]，因此ALS的細(xì)胞替代療法很有研究空間。

目前使用的NSCs是通過引入致癌基因產(chǎn)生連續(xù)分裂的永生化細(xì)胞系，其整合到宿主組織中可以分化成神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。Hefferan等人發(fā)現(xiàn)移植的hNSC保護(hù)相鄰的運(yùn)動神經(jīng)元并有助于實現(xiàn)短暫的功能改善，他們推測這種瞬時功能改善可能是因為移植的NSCs引發(fā)神經(jīng)發(fā)生并觸發(fā)脊髓中的內(nèi)在修復(fù)機(jī)制[3,22]。另外，Nizzardo M等人使用ALDHhySS CloVLA4+NSCs進(jìn)行移植，這些細(xì)胞可以衍生自自體或供體成纖維細(xì)胞，重編程為iPSC，并在體外生長，還可以從CSF或血液遷移到脊髓實質(zhì)，這種允許非侵入性移植對于向患者的臨床應(yīng)用很重要。此外，這些細(xì)胞還具有在宿主CNS中穩(wěn)定存活，并且不引發(fā)例如腫瘤或異常細(xì)胞生長等副作用的優(yōu)點，在具體的動物模型中其改善了神經(jīng)肌肉功能和延長生存[1]。

除此之外，NSCs研究更具亮點的是，Teng等人發(fā)現(xiàn)了NSCs通過直接細(xì)胞間接觸和細(xì)胞間隙連接導(dǎo)管的形成拯救宿主神經(jīng)元。而在細(xì)胞治療ALS中，細(xì)胞微環(huán)境的準(zhǔn)備對于細(xì)胞的生存和分化具有重要作用，所以多能NSCs可用于遞送天然產(chǎn)生的分子，位點特異性地調(diào)節(jié)局部穩(wěn)態(tài)需要的濃度，這種方式是難以通過非細(xì)胞載體或非神經(jīng)細(xì)胞實現(xiàn)的。NSCs還可以提供支持再生的底物，因此這是一種很好的治療性工具細(xì)胞[22]。但是，NSCs的治療用途中的主要挑戰(zhàn)之一是潛在的移植排斥。在ALS中，星形膠質(zhì)細(xì)胞中的干擾素信號由運(yùn)動神經(jīng)元中的病理變化觸發(fā)，可導(dǎo)致脊髓中IFN-γ水平較高，同時血脊髓屏障在疾病的早期受損并且隨著疾病進(jìn)展而惡化，這種屏障破壞可能潛在地將移植的NSCs暴露于宿主免疫系統(tǒng)并導(dǎo)致細(xì)胞死亡。因此，NSCs的應(yīng)用還要考慮到免疫排斥的發(fā)展[21]。

3 基于各種機(jī)制的間充質(zhì)細(xì)胞和祖細(xì)胞治療

3.1 骨髓間充質(zhì)細(xì)胞(BMMCs) BMMC是由造血細(xì)胞如單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞以及小百分比的間充質(zhì)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞構(gòu)成的異質(zhì)群體。在含有胎牛血清的培養(yǎng)基中可大量擴(kuò)增并無嚴(yán)重副作用，將這些細(xì)胞懸浮液移植到人類ALS脊髓中脊髓是安全的和良好耐受。此外它們不具有免疫原性，它們釋放生長因子并具有免疫抑制特征而具有很大的發(fā)展空間[16]。Fernanda Gubert等人使用不同的神經(jīng)系統(tǒng)疾病模型，發(fā)現(xiàn)BMMC移植通過釋放生長因子和細(xì)胞因子，導(dǎo)致神經(jīng)元保護(hù)，軸突再生，減少小膠質(zhì)細(xì)胞活化，并促進(jìn)功能恢復(fù)[20,23]。有趣的是，他們將BMMC注射到SOD1G93A小鼠的腰脊髓中發(fā)現(xiàn)了BMMC治療存在性別的差異，因為腰部注射的神經(jīng)祖細(xì)胞生存改善主要在男性中。然而，鞘內(nèi)移植間充質(zhì)干細(xì)胞減少疾病持續(xù)時間主要在女性，推測可能是雌激素的保護(hù)作用等，但是這也提示了性激素在不同位點會對干細(xì)胞治療產(chǎn)生不同的影響，為了更加的實現(xiàn)精準(zhǔn)的位點治療，這個值得進(jìn)一步的研究。雖然BMMC治療在動物模型中取得積極成果，但是發(fā)現(xiàn)其主要功效在癥狀前期，但是在發(fā)病后卻沒有任何療效，說明這種療法還有待改進(jìn)，需要與藥物治療結(jié)合[20,23]。

3.2 人羊膜上皮細(xì)胞 (hAEC )和人羊膜間充質(zhì)細(xì)胞(hAMSC) 羊膜細(xì)胞通過合成和釋放生物活性物質(zhì)，具有低免疫原性，抗炎、抗纖維化和抗微生物性質(zhì)。盡管沒有給予免疫抑制治療，體外研究已經(jīng)證明從羊膜和絨毛膜分離的細(xì)胞不引發(fā)免疫同種異體或異種反應(yīng)，并且主動抑制T淋巴細(xì)胞的增殖和抑制單核細(xì)胞的分化而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)能力[24]。

這種免疫調(diào)節(jié)特征強(qiáng)烈地意味著hAEC在同種異體移植中具有潛在的應(yīng)用，在具有嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷的小鼠中，研究者證實了hAEC可以分化為具有合成和釋放乙酰膽堿、兒茶酚胺和多巴胺能力的神經(jīng)細(xì)胞，并沒顯示出腫瘤形成的發(fā)展。而hAMSC富含干細(xì)胞特性和分化為3種生發(fā)細(xì)胞系的能力，具有低免疫原性、非致瘤性和非倫理障礙等優(yōu)點使hAMSC成為干細(xì)胞的新替代來源[25]。在ALS的細(xì)胞治療方案中，由于hAEC和hAMSC的免疫調(diào)節(jié)和不會引發(fā)異體的的免疫反應(yīng)使得這種細(xì)胞的移植具有開闊的移植對象，可以使得這種細(xì)胞的移植得到更加大范圍的使用，并且免去了細(xì)胞移植中所要的免疫抑制所帶來的風(fēng)險[26～28]。此外，在ALS的病理過程中也發(fā)現(xiàn)了免疫細(xì)胞浸潤和免疫失調(diào)的過程，基于hAEC的免疫調(diào)節(jié)功能，hAEC的移植除了神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放，還可以有效地從免疫調(diào)節(jié)的角度改善ALS[20,24]。同時，在對hAMSC的研究中本課題組首次報道了經(jīng)靜脈移植hAMSCs能延緩轉(zhuǎn)基因ALS模型小鼠的疾病進(jìn)展，改善運(yùn)動功能，同時減輕脊髓神經(jīng)炎癥反應(yīng)，減少運(yùn)動神經(jīng)元的丟失[29～33]，為hAMSC未來的臨床應(yīng)用提供了實驗基礎(chǔ)。

3.3 GDNF修飾的人神經(jīng)祖細(xì)胞(hNPC) 神經(jīng)前體細(xì)胞(NPC)包括多潛能神經(jīng)干細(xì)胞和譜系限制性前體。多潛能神經(jīng)干細(xì)胞具有分裂、自我更新的能力，并且具有在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中產(chǎn)生神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的能力。譜系限制性神經(jīng)前體具有更有限的分化潛能，其中神經(jīng)元限制前體(NRP)主要分化成神經(jīng)元；神經(jīng)元限制前體(NRP)主要分化成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞[16]。除了外源遞送NPC外，內(nèi)源NPC可以被調(diào)動用于修復(fù)，避免了對組織移植時所必需的免疫抑制，但是已證明內(nèi)源性NPC數(shù)量不足以逆轉(zhuǎn)ALS中的疾病狀況[11]。

另外，使用GDNF修飾的慢病毒感染hNPC獲得基因修飾的祖細(xì)胞移植到SOD1-G93A模型中對運(yùn)動神經(jīng)元性疾病的過程產(chǎn)生了一些有益效果。這種組合治療策略體現(xiàn)出綜合方法的重要趨勢，并且可能是成功治療ALS患者的最有效策略[34]。此外也說明除了簡單的利用細(xì)胞進(jìn)行替代和修復(fù)外，結(jié)合細(xì)胞分泌一些關(guān)鍵神經(jīng)保護(hù)因子的附加措施可以使得治療效果更佳明顯。

4 結(jié) 語

ALS是一種復(fù)雜的多因素疾病，雖然在許多的動物模型中細(xì)胞治療已經(jīng)對疾病的治療有了很大的改善而顯示積極的發(fā)展前景，但是由于ALS的動物研究不能完全代表人類疾病情況，雖然在干細(xì)胞移植上已經(jīng)進(jìn)入了臨床手術(shù)階段，但是由于數(shù)量有限難以做出更大的統(tǒng)計學(xué)依據(jù)，而且在動物模型和體外細(xì)胞試驗中很多細(xì)胞理論上的有效性在實際臨床上并沒有得到體現(xiàn)，說明其中牽涉到更為廣闊的機(jī)制網(wǎng)絡(luò)和機(jī)體特異性。因此，通過更為廣泛和深入的致病機(jī)制研究和對治療方案的多方面、多概念的綜合性嘗試對于研發(fā)更有效的治療藥物和方案尤為重要。

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2017-04-12；

2017-05-30

國家自然科學(xué)基金(No.81671193)；廣東省自然科學(xué)基金(No.2014A030310373)；廣州市珠江科技新星專項(No.201710010047)；中國科學(xué)院再生生物學(xué)重點實驗室開放課題資助項目(No.KLRB201503)

(1.南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510282；2.國家臨床重點建設(shè)?？?教育部工程技術(shù)研究中心/廣東省腦功能修復(fù)與再生重點實驗室/南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院神經(jīng)外科，廣東 廣州 510282)

孫海濤，E-mail:msunhaitao1988@126.com

1003-2754(2017)08-0752-04

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