金 鳳， 張哲峰綜述， 謝永紅審校

缺血性腦卒中危險因素的研究進展

金 鳳1， 張哲峰2綜述， 謝永紅1審校

腦卒中是常見的引起死亡和致殘的原因之一,2013年全球大約有650萬人因腦卒中死亡,腦卒中成為僅次于缺血性心臟疾病的第二大死亡原因[1]。在美國每年大約有79.5萬例腦卒中發(fā)生，平均每40 s發(fā)生一次腦卒中，每4 min就有1例死亡發(fā)生[1]。缺血性腦卒中大約占腦卒中85%，局部血液供應(yīng)受阻可引起一系列缺血事件，患者出現(xiàn)癱瘓、語言障礙、失明、甚至死亡等[2]。缺血性腦卒中可引起兩個主要區(qū)域受損，腦梗死中心由于壞死經(jīng)歷立即的細胞死亡；腦梗死周圍經(jīng)歷延遲的程序化細胞死亡。缺血性腦卒中的發(fā)病原因通常有以下幾種:(1)大約50%的患者由于大血管動脈粥樣硬化引起;(2)大約20%由心源性腦栓塞引起;(3)大約25%由于小血管疾病和深部動脈阻塞表現(xiàn)為腔隙性腦梗死;(4)5%為其它不常見的原因如血管炎或顱外動脈的特殊解剖等[3,4]。缺血性腦卒中的危險因素增加了發(fā)生腦卒中的風(fēng)險,包括一些例如遺傳基因、年齡和性別等不能改變的因素，危險因素也包括可以改變或控制的因素，例如吸煙或飲酒等生活習(xí)慣、高血壓、糖尿病、血脂異常等，這些危險因素可以通過改變生活習(xí)慣或應(yīng)用藥物等方法降低，因此本文對缺血性腦卒中的危險因素研究進展綜述如下。

1 不可改變的危險因素

1.1 遺傳基因 近年來,隨著全基因組相關(guān)性研究的不斷深入，基因因素在缺血性腦卒中的作用逐漸引起人們的關(guān)注及重視。來自雙胞胎和腦卒中家族史的研究顯示一些遺傳基因因素有助于腦卒中發(fā)生的易感性[5,6]。父系或母系家族中有腦卒中史的人群有增加腦卒中的風(fēng)險。在罕見的情況下，單基因的疾病可以直接引起腦卒中，在一個基因上的罕見的突變也能夠引起腦卒中發(fā)生[7]。

1.2 年齡 年齡是缺血性腦卒中的重要危險因素,流行病學(xué)研究顯示隨著年齡增加缺血性腦卒中比例增加,超過85歲的腦卒中患者約占全部腦卒中患者的17%，與年輕患者比較老年患者缺血性腦卒中的發(fā)病率和死亡率更高,神經(jīng)系統(tǒng)的損壞可能更嚴重、梗死體積更大、恢復(fù)更差[1]。

1.3 性別 腦卒中的發(fā)病率、患病率和死亡率在男性和女性之間是有差異的，男性腦卒中的發(fā)病率是女性的1.25倍，并隨著年齡增加,男性、女性發(fā)病率均增加[8]。最近的研究已經(jīng)證明女性第一次發(fā)生腦卒中的平均年齡是72.9歲，男性平均年齡是68.6歲[9]。

2 可改變或控制的危險因素

2.1 不健康的生活方式 吸煙被認為是包括缺血性腦卒中在內(nèi)的腦血管疾病的危險因素之一。臨床前和臨床研究發(fā)現(xiàn)吸煙時煙草里的氧自由基作為主要的決定性物質(zhì)誘導(dǎo)的血管毒性，可以引起氧化應(yīng)激和炎癥性破壞。高血壓是腦卒中的危險因素，飲酒和肥胖等不健康的生活方式可以影響血壓，所以它們也成為腦卒中的危險因素。研究發(fā)現(xiàn)低風(fēng)險的生活方式能大大地降低缺血性腦卒中的風(fēng)險，特別是腦梗死[10]。

2.2 神經(jīng)精神因素 有證據(jù)表明急性和慢性精神緊張與缺血性腦卒中相關(guān),精神緊張能增加腦血管疾病的風(fēng)險,精神緊張可以影響血壓反應(yīng)、大腦內(nèi)皮細胞、心臟節(jié)律等。人們對壓力和負面情緒包括抑郁、易怒、敵意與缺血性腦卒中方面的關(guān)系了解很少。Jood等[11]通過研究認為生理方面的壓力和對緊張的反應(yīng)可能增加腦卒中的風(fēng)險。最近的一項Meta分析研究也顯示情緒低落、抑郁是腦卒中的危險因素，這些危險因素與腦卒中的發(fā)病率和病死率的風(fēng)險增加相關(guān)[12]。

2.3 高血壓 高血壓是人類常見的疾病之一，它嚴重影響人類的健康。高血壓是缺血性腦卒中常見的危險因素之一,血壓的減少與腦卒中再發(fā)生的減少相關(guān)。高血壓的一個特點是外周血管阻力增加，通過減少血管腔直徑或者動脈數(shù)量，或通過增加動脈的長度均可以增加外周血管阻力。高血壓也能引起血管硬化、血管重構(gòu)、血管內(nèi)皮功能異常等。來自于高血壓的血管損傷可引起動脈粥樣硬化，這可能導(dǎo)致小血管受阻、閉塞和腦梗死的發(fā)生。

2.4 糖尿病及糖尿病前期 隨著發(fā)達和發(fā)展中國家糖尿病人數(shù)的不斷增加,糖尿病成為人類最重要的代謝疾病之一。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟的數(shù)據(jù),目前每11個成人中有1人患糖尿病(大約有4.15億糖尿病患者),到2040年每10個成人中將有1人患糖尿病(大約有6.42億糖尿病患者)[13]。糖尿病是目前得到確認的缺血性腦卒中的危險因素之一，它能引起不同部位血管病理變化，一旦腦血管直接受到影響患者可能會發(fā)生缺血性腦卒中。參與腦卒中發(fā)病的機制有以下幾種可能，包括血管內(nèi)皮功能異常、早期的動脈硬化、全身炎癥、毛細血管基底膜增厚等。血管內(nèi)皮是保持血管壁的結(jié)構(gòu)和功能完整性和血管舒縮控制關(guān)鍵的物質(zhì)。糖尿病人群與血糖正常的人群比較血管容易發(fā)生硬化、血管彈性下降，因此容易發(fā)生動脈粥樣硬化，而且炎癥在發(fā)展粥樣硬化性斑塊方面也起著重要的作用。Huxley等[14]對2型糖尿病和房顫相關(guān)性的一項Meta分析研究發(fā)現(xiàn)糖尿病與房顫風(fēng)險增加相關(guān)，房顫又是血栓栓塞的主要原因，由此可見糖尿病可以增加腦卒中風(fēng)險。另外，糖尿病前期包括空腹血糖異常、糖耐量減退、糖化血紅蛋白異常，比糖尿病流行更廣泛。大約有7%的成人有空腹血糖異?；蛱悄土繙p退，糖尿病前期的患者有增加腦血管疾病的風(fēng)險例如缺血性腦卒中、復(fù)發(fā)腦卒中等[15]。

2.5 房顫 房顫是最常見的心律失常之一，超過80歲的老年人大約有10%受影響，房顫與臨床腦血管事件緊密相關(guān)[16]。房顫使缺血性腦卒中的風(fēng)險大大增加，房顫相關(guān)的腦卒中患者有更高的死亡率和發(fā)病率。在歐洲預(yù)計到2030年大約有1400到1700萬患者被診斷為房顫，房顫患者發(fā)生缺血性腦卒中的機制可能與心房基質(zhì)和心房節(jié)律相關(guān)，房顫的節(jié)律與心房結(jié)構(gòu)重建的發(fā)生使心房肌趨向于血栓前期狀態(tài)[17]。而且房顫的短期發(fā)作能引起心房心肌損傷,這反過來刺激血栓前期因子釋放到內(nèi)皮表面，繼而導(dǎo)致血小板的聚集,這也部分解釋了為什么短期的房顫是腦卒中風(fēng)險因素。

2.6 血脂異常 血脂和缺血性腦卒中的關(guān)系復(fù)雜,大多數(shù)的流行病學(xué)研究顯示膽固醇和缺血性腦卒中有直接的關(guān)系。血脂和缺血性腦卒中的關(guān)系隨著腦卒中類型有變化,與動脈粥樣硬化型關(guān)系最密切。升高的膽固醇水平是可以進行干預(yù)調(diào)控的,如果及時有效治療高膽固醇血癥，預(yù)計有16萬多例腦卒中能被預(yù)防[18]。目前,關(guān)于高密度脂蛋白和腦卒中關(guān)系仍有一定爭論，一些研究認為高密度脂蛋白和腦卒中有相反的關(guān)系。一項對前瞻性研究的系統(tǒng)性的回顧發(fā)現(xiàn)當(dāng)每增加10 mg/dl高密度脂蛋白膽固醇，缺血性腦卒中風(fēng)險大約下降11%～15%[19]。但也有研究顯示用增加高密度脂蛋白的藥物在缺血性腦卒中方面沒有益處[20]。因此，高密度脂蛋白和缺血性腦卒中的關(guān)系還有待進一步的研究。

2.7 同型半胱氨酸 20世紀90年代同型半胱氨酸被識別為動脈粥樣硬化性血管疾病和高凝狀態(tài)的危險因素之一。同型半胱氨酸的升高與頸動脈粥樣硬化、缺血性腦卒中患者密切相關(guān)。年齡增加、男性、吸煙、飲用咖啡、高血壓、異常血脂、高肌酐和不合理的飲食是同型半胱氨酸增高的因素,體育鍛煉、葉酸和維生素B12水平正常與較低的同型半胱氨酸水平相關(guān)。同型半胱氨酸的前體是蛋氨酸,蛋氨酸是通過飲食蛋白的攝取獲得的氨基酸。蛋氨酸和同型半胱氨酸相互作用來維持體內(nèi)幾個蛋白質(zhì)的水平。為滿足體內(nèi)同型半胱氨酸的需要，蛋氨酸通過三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate,ATP)的活化作用轉(zhuǎn)為S-腺苷蛋氨酸，S-腺苷蛋氨酸作為細胞內(nèi)甲基的主要提供者提供甲基后變?yōu)镾-腺苷同型半胱氨酸，被水解成為同型半胱氨酸。維生素在蛋氨酸和同型半胱氨酸循環(huán)中起著重要的作用，同型半胱氨酸的再次甲基化需要維生素B12和葉酸參與。高同型半胱氨酸可引起缺血性腦卒中、動脈血栓形成，相關(guān)的機制包括氧化應(yīng)激、促炎癥效應(yīng)例如表達腫瘤壞死因子α、內(nèi)皮介導(dǎo)的血小板抑制受損、抑制內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞生長等。

2.8 炎癥及C反應(yīng)蛋白 一些傳統(tǒng)的血管危險因素與促進炎癥的改變相關(guān)，包括白細胞活化、在炎癥刺激下大腦的血管系統(tǒng)易于形成血栓等。在動脈粥樣硬化早期血管壁內(nèi)可見單核細胞、巨噬細胞等炎癥細胞的積聚，后期活化導(dǎo)致斑塊破裂、血栓形成，增加腦卒中的風(fēng)險。包括C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)在內(nèi)的炎癥標志物是缺血性腦卒中的預(yù)測因子。C反應(yīng)蛋白是由肝臟合成的血漿蛋白，它是炎癥反應(yīng)動態(tài)、敏感的標志物,可能反應(yīng)血管疾病的進展。以高靈敏度C反應(yīng)蛋白水平為炎癥狀態(tài)的指標結(jié)合其他的生物標記物，在缺血性腦卒中分層、診斷和預(yù)后以及檢測治療效果等方面有一定的臨床作用。

2.9 血清鐵蛋白 血清鐵蛋白濃度可以反映體內(nèi)鐵的含量，研究表明鐵蛋白增加與肥胖、代謝綜合征、糖尿病相關(guān)，鐵離子誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可能有助于增加動脈硬化的風(fēng)險。血清鐵蛋白增加，即鐵的增加與缺血性事件相關(guān)，脂質(zhì)過氧化作用、物質(zhì)的氧化應(yīng)激的改變可能參與相關(guān)的機制。血清鐵蛋白的升高與增加的缺血性腦卒中的嚴重性和預(yù)后不佳可能有一定的相關(guān)性。

2.10 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是體內(nèi)細胞的氧化和抗氧化失衡,隨之產(chǎn)生大量的活性氧?；钚匝跤袃煞矫娴淖饔?，一方面在正常的生理過程發(fā)揮作用；另一方面與許多疾病發(fā)生過程有關(guān)。在疾病的發(fā)生中過氧化物介導(dǎo)細胞結(jié)構(gòu)破壞，包括脂質(zhì)、細胞膜、蛋白質(zhì)和脫氧核糖核酸。腦血管是氧化應(yīng)激的主要靶組織之一，氧化應(yīng)激在缺血性腦損傷中起著重要的作用。

3 其他危險因素

除以上介紹的危險因素外,巨細胞病毒、單純皰疹病毒、衣原體等感染因素；出凝血系統(tǒng)異常、血小板相關(guān)的因子參與、代謝綜合征等可能也是潛在的缺血性腦卒中的危險因素。

4 小 結(jié)

綜上所述，缺血性腦卒中的危險因素包括一些可以干預(yù)控制的因素，例如吸煙、情緒異常、高血壓、血糖升高、血脂異常、高同型半胱氨酸等，這些危險因素常見但是人們控制這些危險因素不理想，這主要因為人們對這些危險因素認識不充分，所以通過教育人們改變生活方式如戒煙、避免緊張、調(diào)整情緒或藥物干預(yù)來控制血壓、血糖、血脂和同型半胱氨酸等對于有效預(yù)防缺血性腦卒中具有重要的意義。

[1]Benjamin EJ,Blaha MJ,Chiuve SE,et al.Heart disease and stroke statistics-2017 update:A report from the American Heart Association[J].Circulation,2017,135(10):e146-e603.

[2] Bath PM,Lees KR.Acute stroke[J].BMJ,2000,320(7239):920-923.

[3]Bailey EL,Smith C,Sudlow CL,et al.Pathology of lacunar ischemic stroke in humans-a systematic review[J].Brain Pathol,2012,22(5):583-591.

[4] Warlow C,Sudlow C,Dennis M,et al.Stroke[J].Lancet,2003,362(9391):1211-1224.

[5]Bak S,Gaist D,Sindrup SH,et al.Genetic liability in stroke:a long-term follow-up study of Danish twins[J].Stroke,2002,33(3):769-774.

[6]Jood K,Ladenvall C,Rosengren A,et al.Family history in ischemic stroke before 70 years of age:the Sahlgrenska Academy Study on Ischemic Stroke[J].Stroke，2005,36(7):1383-1387.

[7]Chauhan G,Debette S.Genetic risk factors for ischemic and hemorrhagic stroke[J].Curr Cardiol Rep,2016,18(12):124.

[8] Murphy SJ,McCullough LD,Smith JM.Stroke in the female: role of biological sex and estrogen[J].ILAR J,2004,45(2):147-159.

[9]Appelros P,Stegmayr B,Terent A.Sex differences in stroke epidemiology:a systematic review[J].Stroke,2009,40(4):1082-1090.

[10]Larsson SC,Akesson A,Wolk A.Healthy diet and lifestyle and risk of stroke in a prospective cohort of women[J].Neurology,2014,83(19):1699-1704.

[11]Jood K,Redfors P,Rosengren A,et al.Self-perceived psychological stress and ischemic stroke:a case-control study[J].BMC Med,2009,7:53.

[12]Pan A,Sun Q,Okereke OI,et al.Depression and risk of stroke morbidity and mortality:A meta-analysis and systematic review[J].JAMA,2011,306(11):1241-1249.

[13]Trikkalinou A,Papazafiropoulou AK,Melidonis A.Type 2 diabetes and quality of life[J].World J Diabetes,2017，8(4):120-129.

[14]Huxley RR,Filion KB,Konety S,et al.Meta-analysis of cohort and case-control studies of type 2 diabetes mellitus and risk of atrial fibrillation[J].Am J Cardiol，2011，108(1):56-62.

[15]Mijajlovi MD,Aleksi VM,Terni NM,et al.Role of prediabetes in stroke[J].Neuropsychiatr Dis Treat，2017，13:259-267.

[16]Patel PA,Ali N,Hogarth A,et al.Management strategies for atrial fibrillation[J].J Res Soc Med,2017,110(1):13-22.

[17]Shahid F,Shantsila E,Lip GY.Recent advances in the understanding and management of atrial fibrillation:a focus on stroke prevention[J].F1000Res,2016,5:2887.

[18]Goldstein LB,Bushnell CD,Adams RJ,et al.Guidelines for the primary prevention of stroke:a guideline for healthcare professionals from the American heart Association/American Stroke Association[J].Stroke,2011,42(2):517-584.

[19]Amarenco P,Labreuche J,Touboul PJ.High-density lipoprotein-cholesterol and risk of stroke and carotid atherosclerosis:a systematic review[J].Atherosclerosis,2008,196(2):489-496.

[20]Bots ML,Visseren FL,Evans GW,et al.Torcetrapib and carotid intima-media thickness in mixed dyslipidaemia(RADIANCE 2 study):a randomised,double blind trial[J].Lancet,2007,370(9582):153-160.

2017-04-12；

2017-05-30

(1.秦皇島市第一醫(yī)院內(nèi)科,河北 秦皇島 066000；2.秦皇島市第一醫(yī)院胸外科,河北 秦皇島 066000)

謝永紅，E-mail:763865342@qq.com

1003-2754(2017)08-0764-02

R743.3