王 燦， 吳慧杰， 李金遙， 馬倩倩， 李 鳴綜述， 楊 薇審校

阿爾茨海默病與糖尿病共同發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

王 燦， 吳慧杰， 李金遙， 馬倩倩， 李 鳴綜述， 楊 薇審校

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是最常見(jiàn)且發(fā)病率最高的癡呆類型。一項(xiàng)全球癡呆流行病學(xué)分析[1]預(yù)測(cè)，至2050年全球癡呆人口將達(dá)1.154億人口，且糖尿病(diabetes mellitus,DM)人群癡呆風(fēng)險(xiǎn)比起普通人群增加50%～150%。AD的認(rèn)知功能障礙影響日常生活能力，主要臨床表現(xiàn)為記憶力逐漸減退、判斷力、定向力障礙、行為異常和社交障礙等。

目前研究結(jié)果表明，AD主要的病理學(xué)機(jī)制是嗜銀神經(jīng)軸索突起包繞聚集的β-淀粉樣蛋白(amyloid-β,Aβ)形成的神經(jīng)炎性斑、由過(guò)度磷酸化的微管tau蛋白于神經(jīng)元內(nèi)高度螺旋化形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangle,NFT)、神經(jīng)元缺失和膠質(zhì)增生。Aβ聚集和tau蛋白磷酸化是AD發(fā)生發(fā)展的主要根本原因。Talbot[2]等證實(shí)，AD患者腦組織的胰島素抵抗與認(rèn)知功能下降密切相關(guān)。目前研究將AD和DM共同病理機(jī)制如胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常、氧化應(yīng)激、慢性炎癥、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)及遺傳基因表達(dá)等稱為3型糖尿病。積極控制上述機(jī)制的影響因素可以延長(zhǎng)AD臨床前驅(qū)階段，從而延緩AD患者神經(jīng)元變性過(guò)程。本文將詳述AD與胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常、氧化應(yīng)激、慢性炎癥、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)之間的聯(lián)系。

1 AD與胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的關(guān)系

胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常即胰島素抵抗和缺乏所致的胰島素信號(hào)通路的改變。正常狀態(tài)下，胰島素和IGF-1通過(guò)蛋白激酶B(Akt)介導(dǎo)的糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)的磷酸化/失活來(lái)抑制Aβ的產(chǎn)生，并且通過(guò)調(diào)節(jié)Aβ前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)表達(dá)和加工以及Aβ的胞外分泌和轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)促進(jìn)Aβ載體蛋白(包括轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白和白蛋白)向大腦的轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)阻止Aβ的積聚[3]。Devi[4]等利用AD轉(zhuǎn)基因小鼠通過(guò)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)糖尿病模型，結(jié)果證明，胰島素缺乏時(shí)可能通過(guò)增加APP、β-APP裂解酶 1(β-site APP cleaving enzyme 1,BACE1)和C99(β-cleaved C terminal fragment)而促進(jìn)Aβ在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的沉積。

另一種潛在的機(jī)制可能是在胰島素抵抗條件下，升高的胰島素水平可競(jìng)爭(zhēng)性抑制胰島素降解酶(insulin-degrading enzyme,IDE)，干擾細(xì)胞外蛋白水解Aβ。IDE分解代謝胰島素和胰島素生長(zhǎng)因子-1(insulin like growth factor-1,IGF-1)的金屬蛋白酶。Aβ靶向定位于海馬、下丘腦和嗅球等胰島素受體(insulin receptor,IR)密集區(qū)域，影響其突觸傳遞及可塑性，從而影響學(xué)習(xí)和記憶能力。研究證明，AD患者顳葉皮質(zhì)神經(jīng)元內(nèi)胰島素，IGF-1受體(insulin like growth factor-1 receptor,IGF-1R)和胰島素受體底物(insulin receptor substrate adaptor proteins,IRS)表達(dá)水平很低，可能是Aβ寡聚體結(jié)合海馬神經(jīng)元并誘發(fā)IRS轉(zhuǎn)移到神經(jīng)元外，提示AD患者受損的神經(jīng)元可能出現(xiàn)了IGF-1R/IR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抵抗[5]。因此，深入研究各種因素對(duì)Aβ及tau蛋白生成、降解及清除的影響，就有可能為AD的臨床診斷、治療和預(yù)防提供生物靶點(diǎn)。

小膠質(zhì)細(xì)胞是腦組織的免疫細(xì)胞，通過(guò)內(nèi)吞作用清除腦組織中的病原微生物及胰島素抵抗影響海馬突觸及傳遞的有害顆粒，延緩AD進(jìn)程。一項(xiàng)以AD轉(zhuǎn)基因小鼠模型為實(shí)驗(yàn)對(duì)象的研究結(jié)果顯示，40 Hz夾帶振蕩和快閃治療可以通過(guò)影響APP的裂解及胞內(nèi)處理減少Aβ的生成，使細(xì)胞吞噬、遷移及黏附相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)變化，增強(qiáng)Aβ內(nèi)吞，導(dǎo)致Aβ減少，同時(shí)降低tau蛋白磷酸化水平，共同改善AD轉(zhuǎn)基因小鼠的認(rèn)知功能[6]。另外高級(jí)糖基化終產(chǎn)物(Advanced Glycation Endproducts,AGEs)受體(Receptor for Advanced Glycation Endproducts,RAGEs)特異性抑制劑FPS-ZM1上調(diào)BACE1表達(dá)，影響大鼠海馬Aβ代謝，減少Aβ產(chǎn)生[7]，但都尚僅限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，其人體試驗(yàn)的可行性有待進(jìn)一步探究。此外，有研究顯示，衍生自精氨酸的胍基丁胺通過(guò)降低外周葡萄糖和胰島素耐受不良及血清甘油三酯水平，增加高脂喂食老鼠血清胰島素水平及恢復(fù)胰島素敏感性，減少腦組織Aβ沉積和tau蛋白磷酸化，從而改善認(rèn)知功能[8]。

最近，鼻內(nèi)注射胰島素在一些人體實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)得到證實(shí)可以改善認(rèn)知功能。鼻內(nèi)給藥可以通過(guò)嗅神經(jīng)和三叉神經(jīng)周圍血管和軸突通路將胰島素快速遞送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，改善AD患者認(rèn)知障礙、延遲回憶和注意力。基于正電子發(fā)射斷層掃描(PET)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，采用鼻內(nèi)胰島素治療的AD患者在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的頂顳葉、額葉、楔前和楔葉區(qū)域中18氟脫氧葡萄糖攝取增多，這與上述區(qū)域的神經(jīng)功能增強(qiáng)有重要的聯(lián)系[9]。并且與靜脈內(nèi)給予胰島素相比，鼻內(nèi)注射胰島素較少發(fā)生低血糖等潛在的副作用。因此，鼻內(nèi)給予胰島素可能成為AD長(zhǎng)期治療的選擇之一。

2 AD與氧化應(yīng)激的關(guān)系

糖尿病與AD的共同病理機(jī)制涉及氧化應(yīng)激。升高的胞內(nèi)葡萄糖水平延長(zhǎng)電子轉(zhuǎn)運(yùn)體的壽命，電子與氧分子(O2)結(jié)合，產(chǎn)生超氧化物陰離子(O2-)即活性氧(reactive oxygen species，ROS)。升高的二酰基甘油和ROS活化蛋白激酶C途徑，其反過(guò)來(lái)激活線粒體氧化酶，導(dǎo)致形成ROS持續(xù)生成和激活的惡性循環(huán)[10]。氧化損傷使神經(jīng)元糖代謝過(guò)程中谷氨酰胺合成酶和甘油醛-3-磷酸脫氫酶的活性受到抑制，引起AD神經(jīng)元退行性變和低代謝狀態(tài)，抑制突觸傳遞[10]。有研究認(rèn)為，胰島素通過(guò)激活胰島素信號(hào)通路中關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子如活化狀態(tài)的核因子相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)和NF-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)，減少ROS生成，加強(qiáng)ROS清除，從而發(fā)揮抗氧化作用[11]。因此，早期良好的血糖控制比抗氧化劑更能有效地保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞。此外，特異性RAGE阻滯劑FPS-ZM1能降低ROS水平，上調(diào)大鼠抗氧化防御系統(tǒng)，降低氧化應(yīng)激水平[7]。

3 AD與慢性炎癥的關(guān)系

神經(jīng)炎癥是神經(jīng)退行性疾病進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素之一。炎癥標(biāo)記物，如細(xì)胞因子和趨化因子或急性期蛋白和補(bǔ)體，在AD腦組織中升高[12]。抑制炎癥反應(yīng)是神經(jīng)元退行性變最重要的預(yù)防機(jī)制之一。果蠅Toll蛋白4(TLR4)激活小膠質(zhì)細(xì)胞，其信號(hào)通路可能提供潛在的治療靶點(diǎn)。TLR4誘導(dǎo)活化小膠質(zhì)細(xì)胞中組成型表達(dá)及其配體LPS通過(guò)NF-κB信號(hào)通路誘導(dǎo)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，白介素-6(IL-6)和一氧化氮(NO)等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，反過(guò)來(lái)作用于鈣調(diào)磷酸酶使轉(zhuǎn)錄因子FOXO3去磷酸化，激活炎癥信號(hào)傳導(dǎo)，形成惡性循壞，導(dǎo)致AD的進(jìn)展[13]。據(jù)報(bào)道，果蠅Toll蛋白2(TLR2)參與了神經(jīng)變性。最近研究表明，NO調(diào)節(jié)TLR4介導(dǎo)的炎癥基因轉(zhuǎn)錄以及免疫應(yīng)答[14]。TLR信號(hào)的傳輸需要NF-κB網(wǎng)絡(luò)的激活。NF-κB激酶抑制劑(IKK)的激活使NF-κB抑制劑(IKB)被磷酸化，IKB從NF-κB上脫落并被泛素化激活轉(zhuǎn)位入核并激發(fā)一系列炎癥反應(yīng)。因此，抑制IKK的磷酸化，蛋白酶體降解IKB和阻斷NF-κB核易位成為NF-κB網(wǎng)絡(luò)靶點(diǎn)[15]。研究顯示，特異性RAGE阻滯劑FPS-ZM1抑制NF-κB途徑，下調(diào)AD大鼠海馬中炎癥因子水平[7]。TLR4通路下游的細(xì)胞因子信號(hào)抑制因子(SOCS)信號(hào)通路通過(guò)TLR與內(nèi)源分子結(jié)合介導(dǎo)降解TLR信號(hào)傳導(dǎo)的銜接蛋白，絲裂原活化蛋白激酶激酶(MKK)靶向磷酸化激活炎癥通路，使SOCS和MKK成為炎癥信號(hào)通路的靶向目標(biāo)[15]。最近報(bào)道了沙利度胺的新型類似物，3,6’-二硫蘇糖醇(3,6’-dithiothalidomide,DT)，能夠顯著逆轉(zhuǎn)慢性神經(jīng)炎癥誘導(dǎo)大鼠模型的認(rèn)知障礙[16]。

4 AD與蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的關(guān)系

細(xì)胞不斷受到各種外部挑戰(zhàn)和內(nèi)在損傷時(shí)調(diào)動(dòng)由熱休克因子(HSF1)介導(dǎo)的蛋白毒性應(yīng)激反應(yīng)(PSR)，保護(hù)蛋白質(zhì)組免受錯(cuò)誤折疊和聚集，同時(shí)代謝傳感器AMP激活蛋白激酶(AMPK)感應(yīng)代謝應(yīng)激并且通過(guò)調(diào)節(jié)代謝應(yīng)激反應(yīng)(MSR)保持細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)。AMPK-HSF1相互作用對(duì)糖尿病和神經(jīng)變性疾病(如AD)有重要影響。在DM患者中，熱休克蛋白(HSP)顯著減少，表明HSP失活與DM相關(guān)。有研究表明，HSP72抑制JNK磷酸化及人胰島淀粉樣多肽(h-IAPP)聚集，減少Aβ生成，保護(hù)胰腺細(xì)胞，促進(jìn)葡萄糖代謝[17]。同時(shí)，在大鼠AD模型中，HSF1抑制Aβ的形成及逆轉(zhuǎn)Aβ誘導(dǎo)的浦肯野細(xì)胞數(shù)量的減少[18]來(lái)改善認(rèn)知缺陷。HSP表達(dá)介導(dǎo)HSF1發(fā)揮作用。HSP70通過(guò)干擾Aβ穩(wěn)態(tài)[19]及上調(diào)IDE促進(jìn)Aβ的代謝，還可以與tau蛋白結(jié)合相互作用阻斷其聚集，促進(jìn)其降解[20]。因此AMPK抑制可以通過(guò)增強(qiáng)HSF1介導(dǎo)的PSR改善神經(jīng)元蛋白內(nèi)穩(wěn)態(tài)來(lái)對(duì)抗神經(jīng)變性。相反，神經(jīng)元退行性變中內(nèi)外損傷激活A(yù)MPK，使HSF1介導(dǎo)的PSR失活。然而，也有報(bào)道稱AMPK激活劑抑制tau蛋白磷酸化[21]。研究顯示，AMPK激活劑AICAR可緩解大鼠AD進(jìn)展和改善空間記憶[22]。最近的一項(xiàng)研究揭示代謝應(yīng)激物包括二甲雙胍刺激AMPK介導(dǎo)HSF1失活，誘導(dǎo)Aβ的生成及加重tau病變[23]。但是，流行病學(xué)研究顯示長(zhǎng)期服用二甲雙胍可以緩解認(rèn)知下降和降低AD風(fēng)險(xiǎn)[24]?？傊?，作為HSP的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，HSF1接受多因素調(diào)節(jié)，包括其負(fù)反饋控制自身轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)，HSP和激酶介導(dǎo)的磷酸化事件，研究其有助于更好地指導(dǎo)AD治療。

5 其他研究進(jìn)展

載脂蛋白E(apolipoprotein E,APOE)基因多態(tài)性也與AD發(fā)病相關(guān)，APOE調(diào)節(jié)Aβ代謝及tau蛋白磷酸化[25]，APOE2是有益的，而APOEε4攜帶者是散發(fā)性AD的高危人群，故APOE一直是治療靶點(diǎn)，但是這些研究結(jié)果主要基于動(dòng)物模型和臨床觀察，尚未在人體得到驗(yàn)證。AD基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study,GWAS)顯示，單核苷酸多態(tài)性(SNP)相關(guān)基因及其表達(dá)影響囊泡運(yùn)輸、免疫應(yīng)答和炎癥及膽固醇代謝[26]。IL-1受體配體相關(guān)基因蛋白(interleukin-1 receptor accessory protein,IL-1RAP)、含SNP標(biāo)記的IL-1促炎信號(hào)通路[27]的異常及與SNP無(wú)關(guān)TREM4基因R47H變體通過(guò)影響小膠質(zhì)細(xì)胞功能[28]可致病。因此基因分析與編輯可能在AD的發(fā)病機(jī)制中提供重要線索。診斷方面，大量臨床分析顯示，嗅覺(jué)測(cè)試(顯示降低)及眼部檢查(視神經(jīng)纖維層變薄及視網(wǎng)膜Aβ沉積)可能有助于AD早期診斷，簡(jiǎn)便易行且無(wú)創(chuàng)。治療方面，雖然很多抗AD藥物尚未通過(guò)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，但對(duì)一部分AD受試者具有部分改善作用。最新治療包括tau蛋白靶向藥物及深部腦刺激(DBS)也正在研究之中。此外，世界上首個(gè)AD疫苗在動(dòng)物模型研究階段顯示出了較好的結(jié)果，未來(lái)可能用來(lái)預(yù)防或治療AD。長(zhǎng)期服用抗生素可通過(guò)影響腸道內(nèi)細(xì)菌的種類，從而影響Aβ沉積，因此抗生素也是對(duì)抗AD的新方向之一。綜上，未來(lái)AD在多個(gè)方向都有很好的研究前景。

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2017-04-12；

2017-05-30

(吉林大學(xué)白求恩第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130041)

楊 薇，E-mail：wei88linda@yahoo.com

1003-2754(2017)08-0766-03

R749.1