梁國泰， 李小紅， 孔建龍， 張育生

肯尼迪病1例報(bào)告

梁國泰， 李小紅， 孔建龍， 張育生

1 病例資料

患者，男，60歲，主因“四肢乏力進(jìn)行性加重6 y余”，于2016年10月入院?；颊哂?010年11月爬山途中出現(xiàn)四肢疲乏無力，未予重視。10月“重感冒”后，出現(xiàn)左側(cè)下肢乏力，自用中藥治療，并于11月以“腰椎間盤突出”行相關(guān)物理治療，但癥狀無明顯緩解。此后患者乏力癥狀逐漸加重，于12月出現(xiàn)右側(cè)下肢及雙上肢無力，主要表現(xiàn)為運(yùn)動耐力差，雙上肢抬舉費(fèi)力，有肌肉跳動感，無肌肉疼痛，無發(fā)熱，無晨輕暮重，于2013年6月開始患者感雙下肢酸困無力逐漸加重，于10月出現(xiàn)咀嚼無力，飲水嗆咳，來我院就診并住院，多次化驗(yàn)肌酶增高，轉(zhuǎn)至蘭州某三甲醫(yī)院住院治療，化驗(yàn)肌酶：(2013年11月26日)谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)58 U/L(5～40)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)65 U/L(1～41)，肌酸激酶1470 U/L(26～200)，肌酸激酶同工酶33 U/L(0～24)，a-羥丁酸脫氫酶188 U/L(40～182)，乳酸脫氫酶244 U/L(114～240)；考慮為“多發(fā)性肌炎、關(guān)節(jié)炎、腰椎間盤突出”，給予強(qiáng)的松40 mg，甲氨蝶呤4片治療1 w后因化驗(yàn)肌酶下降，強(qiáng)的松減至30 mg，繼續(xù)應(yīng)用10 d后復(fù)查肌酶再次增高，強(qiáng)的松加量至35 mg維持，復(fù)查肌酶下降，患者自覺服用激素及甲氨蝶呤期間肌無力癥狀有所改善。后來于2014年1月因咀嚼無力加重，吃飯時(shí)間延長，食物易殘留于頰部與牙齦之間，在我院多次化驗(yàn)肌酶仍持續(xù)增高。遂轉(zhuǎn)至北京解放軍總醫(yī)院行頭部及脊髓MRI檢查未見異常，腰椎穿刺未見異常，肌肉活檢顯示神經(jīng)源性肌萎縮，肌電圖未見纖顫電位，考慮“廣泛神經(jīng)源性病變”，繼續(xù)予以強(qiáng)的松片治療，化驗(yàn)肌酶下降至正常范圍，但肌無力等癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)。出院后激素每周減5 mg，減至15 mg時(shí)復(fù)查肌酸激酶升高至410 U/L，患者自行漸加量至30 mg維持。2014年4月自覺咀嚼無力及四肢無力癥狀進(jìn)一步加重，無吞咽及呼吸困難，于6月復(fù)至中國人民解放軍總醫(yī)院就診，診斷“廣泛神經(jīng)源性病變”，繼續(xù)給予激素治療癥狀好轉(zhuǎn)后出院。2014年7月經(jīng)北京邁基諾基因科技有限責(zé)任公司行脊肌萎縮癥基因分析報(bào)告示：該樣本沒有帶有SMN1基因7和8外顯子純合缺失突變，SMN1基因7和8外顯子缺失是脊肌萎縮癥的主要致病原因，極少部分的脊肌萎縮癥是由SMN1基因點(diǎn)突變造成的；肯尼迪病基因分析報(bào)告示：AR基因1號外顯子存在CAG重復(fù)，重復(fù)次數(shù)大于50次；正常人該序列的重復(fù)次數(shù)為9～37次，肯尼迪病患者的重復(fù)次數(shù)為38～72次，提示可能致病。在北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科專家門診就診后診斷為“肯尼迪病”，并給予口服“甲鈷胺、利魯唑、姜黃素、艾地苯醌、輔酶Q10、丁苯酞、左卡尼丁”等藥物治療。2016年10月因“四肢乏力加重”再次來我院就診并住院治療?；颊呒韧小案哐獕翰　辈∈? y，血壓最高180/130 mmHg，口服“苯磺酸左旋氨氯地平片”控制血壓波動于140～150/60～80 mmHg，有“2型糖尿病”病史6 y，現(xiàn)口服“阿卡波糖片1片，一日3次”并皮下注射“諾和銳30早20U、晚18U”血糖控制基本正常，有“冠心病”病史2 y余，口服“單硝酸異山梨酯片及酒石酸美托洛爾”等藥物控制病情尚平穩(wěn)，有“膽囊切除、闌尾切除”手術(shù)史；生于甘肅金昌市(鎳礦區(qū))，久居于本地，有飲酒史，已于2013年10月戒酒，無吸煙史；已婚，配偶及1子1女均體?。桓改敢压?，死因不詳，有2兄，3姐，1妹，1弟，其中2兄有“2型糖尿病”病史，其余均體健，家族中無傳染病病史。查體：體溫36.2 ℃，脈搏87次/min，呼吸20次/min，血壓187/81 mmHg，神志清，精神可，查體合作，步行入院。全身皮膚粘膜未見黃染，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對光反射靈敏，眼球活動自如。鼻唇溝無變淺，伸舌居中。頸靜脈無充盈，頸動脈未見異常搏動，氣管居中，甲狀腺無腫大，雙側(cè)乳房明顯增大，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。心音低鈍，心率87次/分，律齊，未聞及心臟雜音，腹部平軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，腸鳴音正常。雙下肢無浮腫。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清，語調(diào)較高，語音尚清晰，定向力、理解力、計(jì)算力正常，腦神經(jīng)無異常，頸軟，轉(zhuǎn)頸、抬頭力弱，雙側(cè)肩胛區(qū)肌肉、雙側(cè)上臂肌肉及大魚際肌肌肉、雙側(cè)大腿肌肉容積減少。左側(cè)上肢近端肌力4級，遠(yuǎn)端肌力5-級，左側(cè)下肢近端肌力4級，遠(yuǎn)端肌力5-級；右側(cè)上肢近端肌力4級，遠(yuǎn)端肌力5-級，右側(cè)下肢近端肌力4級，遠(yuǎn)端肌力5-級。四肢肌張力正常。針刺覺對稱，震動覺正常，生理反射存在，病理反射未引出，共濟(jì)檢查無異常?；?yàn)肌酶：肌酸激酶1038 U/L，肌酸激酶同工酶47 U/L，肌紅蛋白593.9 μg/L，乳酸脫氫酶250 U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶75.3 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶47.7 U/L。血尿便常規(guī)及生化檢查無異常，腰椎穿刺未見異常。

2 討 論

肯尼迪病(KD)的主要臨床特點(diǎn)是男性、多于中年起病，下運(yùn)動神經(jīng)元、感覺神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)受累，以肢體近端和舌肌萎縮、無力為主的一種性連鎖遺傳病，也稱為X-連鎖脊髓延髓肌萎縮癥(SBMA)[1]。出現(xiàn)肢體無力的平均年齡為44歲，隨后逐漸出現(xiàn)構(gòu)音障礙、飲水嗆咳、不能行走加重，最后多死于肺部感染或呼吸衰竭。KD雖進(jìn)展緩慢，但在疾病發(fā)展過程中會導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，最終威脅患者生命。KD的病因是位于Xq11-12的雄激素受體(AR)基因第一外顯子一段CAG重復(fù)序列延長，CAG在健康人群的重復(fù)序列為9～36次，而在KD患者是38～62次。CAG重復(fù)序列數(shù)目增多導(dǎo)致其編碼的一段多聚谷氨酰胺鏈(PolyQ)延長，截止目前，已發(fā)現(xiàn)9種PolyQ疾病，這類疾病的相似特點(diǎn)：多成人起??；均導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)變性；均有遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象；在神經(jīng)細(xì)胞胞漿或細(xì)胞核內(nèi)均可見異常蛋白的積聚。關(guān)于KD的發(fā)病機(jī)制目前尚無定論，最早的觀點(diǎn)認(rèn)為，KD患者常有不育癥、男性乳房發(fā)育等癥狀，因此推測AR基因突變后，導(dǎo)致AR蛋白功能減退。但對突變AR蛋白的功能分析表明，其激素結(jié)合能力，位移能力以及生理功能與正常受體無異。而且對KD轉(zhuǎn)基因鼠予以雄激素治療不但不會使病情好轉(zhuǎn)，反而會導(dǎo)致肌無力癥狀加重；1998年，在KD患者殘存的運(yùn)動神經(jīng)元內(nèi)發(fā)現(xiàn)異常的核內(nèi)包涵體，免疫組化研究表明，包涵體的主要成分是斷裂的AR氨基端，這些包涵體無法降解，這可能是導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡的原因。睪酮可加速突變AR的核移位。對KD轉(zhuǎn)基因鼠給予藥物或手術(shù)去勢治療后其肌無力癥狀可獲得戲劇性好轉(zhuǎn)，體重增加，壽命恢復(fù)至正常，運(yùn)動神經(jīng)元內(nèi)的核包涵體顯著減少，達(dá)到臨床治愈的效果；2003年和2005年相繼在SBMA轉(zhuǎn)基因鼠和KD患者細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)廣泛分布的突變AR蛋白寡聚體，它們不僅存在于細(xì)胞核中，也存在于細(xì)胞漿中；不僅存在于運(yùn)動神經(jīng)元中，也存在于其他神經(jīng)元中，這種病理現(xiàn)象要遠(yuǎn)比核包涵體更為常見，且和CAG重復(fù)序列數(shù)目相關(guān)。目前認(rèn)為突變AR蛋白寡聚體彌漫性核積聚和胞漿積聚是與KD臨床表現(xiàn)密切相關(guān)的重要病理改變。KD的診斷：(1)基因檢測，雄激素受體(AR)基因的1號外顯子的CAG重復(fù)序列數(shù)目>40；(2)神經(jīng)電生理檢測，廣泛神經(jīng)源性損害，感覺神經(jīng)受損，其中以基因檢測為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。臨床需與肌炎、進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良、脊肌萎縮癥、線粒體肌病、周圍神經(jīng)病、運(yùn)動神經(jīng)元病等鑒別。有關(guān)KD治療的臨床實(shí)驗(yàn)，其作用機(jī)制主要是抑制患者體內(nèi)雄激素水平，但從目前已完成實(shí)驗(yàn)的結(jié)果看，雖然有證據(jù)表明雄激素抑制治療可延緩病情進(jìn)展，但效果并不顯著。以下意見可供參考：(1)目前認(rèn)為，在現(xiàn)有臨床證據(jù)下，對于病程較短、病情較輕的患者，可以給予雄激素抑制治療，如醋酸亮丙瑞林，可抑制垂體釋放促性腺激素，抑制睪丸釋放睪酮，延長KD患者病情進(jìn)展，是目前臨床證據(jù)最多的治療KD的藥物，長期的臨床實(shí)踐表明，其安全性和耐受性良好，不良反應(yīng)少；(2)度他雄胺作為一種5α還原酶雙重抑制劑，可抑制5α還原酶將睪酮轉(zhuǎn)變?yōu)殡p氫睪酮，研究表明，使用度他雄胺后體內(nèi)雙氫睪酮的濃度可降低90%，副作用小，治療后定量肌肉評估(QMA)增加1.3%，而對照組下降4.5%，但兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，仍需更全面的隨機(jī)雙盲對照研究來評價(jià)其療效；(3)克倫特羅是一種人工合成的β2-腎上腺素受體抑制劑，有較強(qiáng)的促進(jìn)肌肉合成和降解脂肪的作用，長期較大劑量可增加蛋白質(zhì)合成，減少脂肪合成，促進(jìn)肌肉生長，但其毒性作用較大，急性中毒可導(dǎo)致心動過速、肌肉搐顫、腹瀉等，嚴(yán)重可致昏迷和癲癇，慢性中毒致心肌損害、生殖腺異常，目前使用較少，需進(jìn)一步臨床研究評估其療效；(4)多種熱休克蛋白(Hsp)可通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)清除突變的AR，改善動物的活動能力，增加突變AR的降解，減少運(yùn)動神經(jīng)元變性，延長KD轉(zhuǎn)基因鼠的生存期；(5)AR是目的DNA轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，姜黃素衍生物ASC-J9可阻斷AR與共調(diào)因子的相互作用，顯著改善KD轉(zhuǎn)基因鼠肌無力的癥狀；(6)線粒體功能異常參與的各種神經(jīng)變性病中，培養(yǎng)的表達(dá)突變AR的細(xì)胞系，其細(xì)胞內(nèi)活性氧增加，線粒體膜呈去極化狀態(tài)，輔酶Q10和艾地苯醌、丁苯酞等抗氧化劑可阻止這一過程；(7)該患者多次使用糖皮質(zhì)激素治療可使肌酶降低，有時(shí)可減輕肌無力癥狀，但大部分時(shí)間肌無力癥狀未見明顯改善，關(guān)于糖皮質(zhì)激素對KD是否有治療作用有待進(jìn)一步臨床研究。

[1]魯 明. 肯尼迪病治療的臨床研究進(jìn)展[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2015，48(3)：233-235.

1003-2754(2017)07-0656-02

R746.4

2017-03-15；

2017-06-18

(金昌市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，甘肅 金昌 737100) 通訊作者：梁國泰，E-mail：liangguotai888@126.com