王慧琴， 王思博綜述， 劉亢丁， 邢英琦審校

局部血液動(dòng)力學(xué)對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響

王慧琴， 王思博綜述， 劉亢丁， 邢英琦審校

頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是缺血性腦血管事件的主要危險(xiǎn)因素之一[1]，嚴(yán)重危害著人類(lèi)的健康。粥樣斑塊的發(fā)病機(jī)制異常復(fù)雜，眾多學(xué)者先后提出包括血栓形成學(xué)說(shuō)、脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)、損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)和單克隆學(xué)說(shuō)等一系列學(xué)說(shuō)。然而，這些學(xué)說(shuō)并不能完全解釋為何粥樣斑塊的病灶定位具有明顯的選擇性(好發(fā)于血管分叉、彎曲及狹窄等部位)。研究認(rèn)為，局部血液動(dòng)力學(xué)與斑塊的分布密切相關(guān)[2]。本文通過(guò)描述易損斑塊與頸動(dòng)脈分叉結(jié)構(gòu)的特征，分析局部血液動(dòng)力學(xué)在頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、進(jìn)展以及破裂過(guò)程中的作用。

流動(dòng)的血液對(duì)血管壁產(chǎn)生顯著的應(yīng)力，包括：壁面切應(yīng)力( wall shear stress，WSS )、周向應(yīng)力(circumferential stress，CS)和壓應(yīng)力(pressure stress，PS)等。它們?cè)谝讚p斑塊的發(fā)生、發(fā)展和破裂過(guò)程中起著舉足輕重的作用。

1 頸動(dòng)脈粥樣硬化與易損斑塊

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，缺血性腦血管事件多是在頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的基礎(chǔ)上發(fā)生動(dòng)脈狹窄，繼而血栓形成所致。既往研究中，人們只關(guān)注頸動(dòng)脈狹窄程度與腦血管事件之間的關(guān)系。然而，臨床上存在大量頸內(nèi)動(dòng)脈(internal carotid artery，ICA)狹窄程度>70%的無(wú)癥狀患者，以及狹窄程度<30% 仍引發(fā)同側(cè)卒中的患者，上述事實(shí)證明卒中的發(fā)生是無(wú)法單純用頸動(dòng)脈狹窄程度來(lái)解釋的。近年來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為卒中發(fā)生機(jī)制與斑塊的組織學(xué)特性，即是否為易損斑塊密切相關(guān)[3]?！耙讚p斑塊”這一術(shù)語(yǔ)由Muller于1994年首次提出，指易于破裂并導(dǎo)致臨床冠狀動(dòng)脈綜合征的斑塊[4]。隨后，頸動(dòng)脈斑塊的相關(guān)研究中也引入了這一概念。為了及時(shí)篩查出卒中高發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的表面健康人群，2003年國(guó)際學(xué)者對(duì)易損斑塊的概念達(dá)成共識(shí)，將其定義為具有破裂傾向、易于發(fā)生血栓形成和(或)進(jìn)展迅速的危險(xiǎn)斑塊[5]。易損斑塊具有以下主要特征：(1)活動(dòng)性炎癥；(2)薄壁纖維帽；(3)較大的脂質(zhì)核心；(4)表面潰瘍、血栓形成；(5)斑塊內(nèi)出血；(6)新生血管。

2 局部血液動(dòng)力學(xué)在頸動(dòng)脈斑塊形成過(guò)程中的作用

2.1 低、震蕩的壁面切應(yīng)力促進(jìn)斑塊形成 壁面切應(yīng)力是流動(dòng)的血液對(duì)血管內(nèi)膜產(chǎn)生的一種摩擦力。切應(yīng)力的大小與血液流速成正比，與血管管腔半徑的立方成反比。通常，靜脈系統(tǒng)切應(yīng)力的大小為1 dyne/com2～6 dyne/com2，而動(dòng)脈系統(tǒng)切應(yīng)力的大小則介于10 dyne/com2～70 dyne/com2之間[6]。模擬頸動(dòng)脈研究發(fā)現(xiàn)，低切應(yīng)力、震蕩的切應(yīng)力均能引起斑塊形成[7]。其中，低切應(yīng)力方向單一，強(qiáng)度減小(<10～12 dyne/com2)。而震蕩的切應(yīng)力沒(méi)有固定的方向，來(lái)回震蕩，相對(duì)于低切應(yīng)力，其強(qiáng)度減小更為明顯(0±4 dyne/com2) ，幾乎接近于0[8]。

低切應(yīng)力是斑塊形成最顯著的刺激因素。內(nèi)皮細(xì)胞位于血管壁的最內(nèi)層，直接暴露于血流壁面切應(yīng)力的刺激下，能夠感受切應(yīng)力的變化并傳遞相關(guān)信號(hào)。內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂在早期斑塊發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮重要的作用[9，10]。一方面，血液與血管內(nèi)皮細(xì)胞分界面處的脂質(zhì)濃度異常增高，形成“脂質(zhì)濃度極化”現(xiàn)象[11]，該區(qū)域血液的軸流速度極低，血管內(nèi)皮表面的脂質(zhì)移動(dòng)緩慢，導(dǎo)致脂蛋白與內(nèi)皮細(xì)胞間的相互作用時(shí)間延長(zhǎng)。同時(shí)在低切應(yīng)力的作用下，內(nèi)皮細(xì)胞各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子激活，促進(jìn)促粥樣硬化物質(zhì)在管腔和管壁之間的轉(zhuǎn)運(yùn)，刺激內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)，破壞細(xì)胞間的連接，使血液循環(huán)中的單核細(xì)胞及氧化型低密度脂蛋白等分子穿透血管內(nèi)皮沉積于內(nèi)膜下[12～14]。 另一方面，長(zhǎng)期異常的壁面切應(yīng)力作用在粥樣硬化斑塊好發(fā)部位，能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞促動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)基因的表達(dá)上調(diào)，包括基質(zhì)金屬蛋白酶、鈣化基因、炎性分子、促血管生成因子等，同時(shí)使血管保護(hù)因子如一氧化氮等的表達(dá)受到抑制[15]。從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，加速血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)及細(xì)胞調(diào)亡等病理過(guò)程，誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。

2.2 頸動(dòng)脈分叉解剖結(jié)構(gòu)及其局部血液動(dòng)力學(xué)特征 健康成人兩側(cè)頸總動(dòng)脈(common carotid artery，CCA)經(jīng)胸鎖關(guān)節(jié)后方，在胸鎖乳突肌深面，沿食管、氣管、喉的外側(cè)上升，至甲狀軟骨上緣處分為頸內(nèi)動(dòng)脈和頸外動(dòng)脈。頸動(dòng)脈竇是頸內(nèi)動(dòng)脈起始處的膨大部分，壁內(nèi)有壓力感受器，能感受血壓的變化。病理研究證實(shí)，頸動(dòng)脈粥樣斑塊好發(fā)于頸動(dòng)脈分叉及頸內(nèi)動(dòng)脈起始段。這與血液動(dòng)力學(xué)異常緊密相關(guān)。血液由頸總動(dòng)脈通過(guò)動(dòng)脈分叉處進(jìn)入頸動(dòng)脈分支，動(dòng)脈分叉處的角度和走向?qū)植康谋诿媲袘?yīng)力有顯著影響，血流受極大的干擾而產(chǎn)生流動(dòng)分離，引起局部血流減速、紊亂，產(chǎn)生渦流，對(duì)管壁沖擊力增強(qiáng)，損傷血管內(nèi)膜，利于有害脂質(zhì)沉積和血小板聚集，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。

Lee等[16]通過(guò)建立計(jì)算機(jī)流體動(dòng)力學(xué)(computational fluid dynamics，CFD)模型，對(duì)64例健康志愿者頸動(dòng)脈分叉處壁面切應(yīng)力的分布進(jìn)行計(jì)算，并將其與MRA的頸動(dòng)脈分叉處的3D解剖信息相結(jié)合。多元回歸結(jié)果顯示，低、震蕩的切應(yīng)力的分布與近端面積比[(頸內(nèi)動(dòng)脈直徑2+頸外動(dòng)脈動(dòng)脈直徑2)/頸總動(dòng)脈直徑2]以及頸動(dòng)脈分叉處的角度明顯相關(guān)。相對(duì)較大的球部，以及彎曲、伸長(zhǎng)的頸內(nèi)動(dòng)脈更易誘導(dǎo)斑塊形成。2000年，Markl等[17]利用流敏感4D MRI(flow-sensitive 4D MRI)，對(duì)32例志愿者以及ICA重度狹窄患者的頸動(dòng)脈分叉處壁面切應(yīng)力的分布進(jìn)行測(cè)量(包括頸動(dòng)脈剝脫術(shù)術(shù)前以及術(shù)后)。研究發(fā)現(xiàn)，低、震蕩的切應(yīng)力往往集中分布在頸內(nèi)動(dòng)脈球部這一斑塊好發(fā)的部位。低切應(yīng)力與ICA/CCA直徑比顯著相關(guān)。暴露于震蕩切應(yīng)力的區(qū)域則與大的分叉角度、扭曲的頸內(nèi)動(dòng)脈、以及較大的ICA/CCA直徑比明顯相關(guān)。提示頸動(dòng)脈分叉處的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)和血液動(dòng)力學(xué)因素可能是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。

3 局部血液動(dòng)力學(xué)在頸動(dòng)脈斑塊發(fā)展過(guò)程中的作用

研究認(rèn)為，壁面切應(yīng)力不僅對(duì)斑塊的形成，而且對(duì)斑塊的發(fā)展、不穩(wěn)定表型的調(diào)控起重要作用[18]。頸內(nèi)動(dòng)脈中度狹窄(20%～40% NASCET 標(biāo)準(zhǔn))的患者，頸動(dòng)脈分叉處壁面切應(yīng)力的生理分布會(huì)發(fā)生相應(yīng)的改變。狹窄處的血流速度加快，局部高切應(yīng)力具有穩(wěn)定斑塊的作用；狹窄遠(yuǎn)端則形成湍流，這是一種相對(duì)復(fù)雜的流動(dòng)模式，在震蕩的切應(yīng)力的作用下更易產(chǎn)生穩(wěn)定斑塊；狹窄近端的低切應(yīng)力部位更易誘導(dǎo)出易損斑塊。而對(duì)于狹窄程度≥50%(NASCET 標(biāo)準(zhǔn))的患者，頸動(dòng)脈剝脫術(shù)后無(wú)論是血液流動(dòng)模式還是壁面切應(yīng)力的分布均可恢復(fù)到正常水平[17]。

低、震蕩的壁面切應(yīng)力均可誘導(dǎo)斑塊形成，低切應(yīng)力與易損斑塊密切相關(guān)[19，20]，震蕩的切應(yīng)力則更易誘導(dǎo)穩(wěn)定斑塊形成[7]。低切應(yīng)力促進(jìn)斑塊內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子-1(Vascular Cell Adhesion Molecule-1，VCAM-1)、細(xì)胞間粘附分子-1(Intercellular Adhesion Molecule-1，ICAM-1)、白介素-6( Interleukin-6，IL-6)以及趨化因子fraktalkine 的表達(dá)明顯上調(diào)，使斑塊呈不穩(wěn)定的特性。

研究發(fā)現(xiàn)，隨著患者頸動(dòng)脈斑塊的進(jìn)展，壁面切應(yīng)力的大小與血管壁厚度的增加呈正相關(guān)關(guān)系[21]。一定范圍內(nèi)較高水平的壁面切應(yīng)力有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，且對(duì)早期狹窄血管呈正性重塑[22，23]。隨著斑塊的進(jìn)展，局部壁面切應(yīng)力逐漸增加，切應(yīng)力作用于內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)內(nèi)皮源性舒張因子合成，激活血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路而導(dǎo)致細(xì)胞松弛，以維持血管管腔的直徑。但當(dāng)斑塊面積占管腔面積的40%及以上時(shí)，這種代償作用則明顯減弱[24，25]。

4 局部血液動(dòng)力學(xué)對(duì)頸動(dòng)脈斑塊破裂的影響

4.1 高壁面切應(yīng)力是斑塊破裂的觸發(fā)因素 血液動(dòng)力學(xué)作用是誘發(fā)斑塊破裂的外部因素。而局部切應(yīng)力升高可能是斑塊纖維帽破裂的觸發(fā)因素[26]。斑塊潰瘍發(fā)生在血管狹窄的上游，并且斑塊潰瘍發(fā)生的比例可隨著血管狹窄的嚴(yán)重程度而增加。雖然一定范圍內(nèi)較高水平的切應(yīng)力對(duì)早期狹窄血管呈正性重塑作用，但隨著斑塊的進(jìn)展，局部切應(yīng)力的增加，狹窄前端過(guò)高的切應(yīng)力使血小板源性生長(zhǎng)因子減少，并抑制血管平滑肌細(xì)胞蛋白合成，增加細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致斑塊易于破裂[27]。

4.2 周向應(yīng)力是斑塊破裂的主要血液動(dòng)力學(xué)因素 張應(yīng)力(tensile stress，TS) 是使材料長(zhǎng)度在拉伸方向增加，導(dǎo)致材料擴(kuò)張的應(yīng)力狀態(tài)。周向應(yīng)力即重復(fù)搏動(dòng)的血流對(duì)血管壁產(chǎn)生的張應(yīng)力。斑塊的破裂區(qū)與周向應(yīng)力集中區(qū)高度相關(guān)。周向應(yīng)力作用最大的部位在斑塊纖維帽上游的肩部，而此處正是斑塊破裂的易發(fā)部位。隨著斑塊的增大，局部切應(yīng)力的改變可能并不明顯，周向應(yīng)力卻明顯增加。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，斑塊上游壁面切應(yīng)力比周向應(yīng)力小得多，所以狹窄血管前端增加的周向應(yīng)力可能是斑塊破裂的主要血流動(dòng)力學(xué)因素。一項(xiàng)體內(nèi)對(duì)比MRI結(jié)合3D技術(shù)模擬生物力學(xué)的研究，對(duì)來(lái)自神經(jīng)血管專(zhuān)科門(mén)診的12例急性瞬時(shí)視網(wǎng)膜或腦缺血性癥狀患者和8例無(wú)癥狀患者進(jìn)行斑塊形態(tài)重建及流體結(jié)構(gòu)分析。研究證實(shí)，周向應(yīng)力作用最大的部位在斑塊纖維帽上游的肩部，并且癥狀患者局部周向應(yīng)力的最大值明顯高于無(wú)癥狀患者。此外，ICA的狹窄程度可隨著斑塊肩部上游周向應(yīng)力的增大而增加[28]。

有作者認(rèn)為，突向血管管腔的斑塊，使管腔彎曲，血流轉(zhuǎn)向，血液流動(dòng)方式發(fā)生改變，導(dǎo)致管壁周向應(yīng)力增大，造成血管壁特別是中膜的損傷，使中膜發(fā)生不同程度的萎縮[29]。因此，中度狹窄處壁面切應(yīng)力雖小于重度狹窄，但由于此時(shí)斑塊纖維帽承受著更大的周向應(yīng)力，更易誘發(fā)斑塊的破裂。

5 應(yīng)用前景與展望

通過(guò)超聲或MRI檢查，進(jìn)一步優(yōu)化對(duì)斑塊形態(tài)的測(cè)量，加強(qiáng)對(duì)斑塊局部血液動(dòng)力學(xué)的分析，為患者提供一個(gè)全面、個(gè)體化的病情風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。從而幫助臨床醫(yī)生選擇最佳的治療方案 (如保守治療、支架血管成形術(shù)或外科手術(shù)治療)。另外，放射科醫(yī)生以及血管外科醫(yī)生，通過(guò)3D血液動(dòng)力學(xué)技術(shù)，評(píng)估頸動(dòng)脈分叉結(jié)構(gòu)，模擬結(jié)構(gòu)變化對(duì)血流的影響，可以實(shí)現(xiàn)優(yōu)化支架定位設(shè)計(jì)，為是否選擇外翻式內(nèi)膜切除手術(shù)替代補(bǔ)片修復(fù)以最小化再狹窄率提供依據(jù)。

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1003-2754(2017)07-0667-03

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(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130021) 通訊作者：邢英琦，E-mail：xingyq@sina.com；劉亢丁，E-mail：kangdingliu@163.com