王天仲， 朱旭蓉綜述， 狄政莉?qū)徯?/p>

磁共振擴(kuò)散張量成像技術(shù)在識(shí)別帕金森病嗅覺及認(rèn)知障礙中的應(yīng)用

王天仲1，2， 朱旭蓉1，2綜述， 狄政莉1審校

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種常見于中老年人的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床上以靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)障礙為主要特征，患病率與發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而遞增[1]。PD的神經(jīng)病理學(xué)特征包括黑質(zhì)和腹側(cè)被蓋區(qū)域多巴胺能神經(jīng)元的受損及缺失[2]，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)胞質(zhì)包涵體-路易小體沉積[3]。Braak將PD的病理過(guò)程分為6期[4]：1期嗅球以及前嗅核變性，可出現(xiàn)嗅覺障礙；2期退行性變逐漸進(jìn)展累及低位腦干，可出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙和睡眠障礙；3期、4期則累及黑質(zhì)和其他中腦的深部核團(tuán)，出現(xiàn)典型的靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)平衡障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀；5期和6期邊緣系統(tǒng)以及新皮質(zhì)出現(xiàn)Lewy小體，此期患者可出現(xiàn)認(rèn)知損害、抑郁、視幻覺等神經(jīng)精神癥狀。3期、4期是PD從亞臨床期到臨床期的過(guò)渡，多數(shù)PD患者是在此期被疑診或確診。1期、2期屬于PD的臨床前期，若能在此期及早發(fā)現(xiàn)并給予干預(yù)，對(duì)早期診斷、延緩PD病情進(jìn)展速度、改善預(yù)后具有重要意義。而在5期和6期出現(xiàn)帕金森病輕度認(rèn)知損害(mild cognitive impairment in Parkinson disease，PD-MCI)時(shí)若能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，并給予相應(yīng)的干預(yù)，對(duì)延緩其進(jìn)展為帕金森病性癡呆(Parkinson disease dementia，PDD)，并可能恢復(fù)至正常狀態(tài)，以及提高患者生活質(zhì)量等同樣具有深遠(yuǎn)意義。

擴(kuò)散張量模型概念于1994年首次由Basser等人提出，用以描述人體宏觀組織信息[5]。擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor image，DTI)是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種新的功能磁共振成像方法，利用人體內(nèi)水分子在不同方向上自由運(yùn)動(dòng)所產(chǎn)生的信號(hào)成像，反映活體組織水分子擴(kuò)散的信息，并能顯示白質(zhì)纖維束的走行及其相互之間的關(guān)系。當(dāng)組織中水分子在各個(gè)方向的擴(kuò)散能力相同時(shí)，稱為各向同性；當(dāng)在不同方向的擴(kuò)散能力不同時(shí)，則稱為各向異性。用來(lái)描述各向異性擴(kuò)散特性的參數(shù)較多，目前，DTI參數(shù)中的各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)是最常用的分析指標(biāo)，指擴(kuò)散張量的各向異性成分占整個(gè)擴(kuò)散張量的比值，在完全各向同性的組織中，F(xiàn)A=0；在完全各向異性的組織中，F(xiàn)A=l。而平均擴(kuò)散系數(shù)(meandiffusivity，MD)、軸向擴(kuò)散系數(shù)(axial diffusivity，AD)和平行擴(kuò)散系數(shù)(radial diffusivity，RD)能夠從其他角度反映腦白質(zhì)纖維的完整性及連接性，近期越來(lái)越多地用于相關(guān)研究[6]。Yoshikawa等[7]在2004年首先將DTI技術(shù)應(yīng)用于PD研究。

1 DTI在早期識(shí)別PD非運(yùn)動(dòng)癥狀嗅覺功能減退中的應(yīng)用

PD患者除了表現(xiàn)有典型的運(yùn)動(dòng)癥狀之外，還會(huì)合并非運(yùn)動(dòng)癥狀，且部分非運(yùn)動(dòng)癥狀早于運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)，這些非運(yùn)動(dòng)癥狀的表現(xiàn)呈現(xiàn)多樣性，如睡眠障礙、抑郁、視覺障礙、嗅覺障礙、便秘等。其中嗅覺功能障礙大約在90%的PD患者中出現(xiàn)[8]。嗅覺系統(tǒng)損害出現(xiàn)在Braak病理分期1期，近年來(lái)，人們對(duì)PD嗅覺功能障礙的關(guān)注越來(lái)越多。和傳統(tǒng)的英國(guó)腦庫(kù)PD診斷標(biāo)準(zhǔn)相比較2015年制定的PD診斷指南中將嗅覺減退作為四項(xiàng)支持標(biāo)準(zhǔn)之一。而Ekman等[9]病理研究發(fā)現(xiàn)PD患者腦內(nèi)路易小體最早出現(xiàn)于嗅球并逐步累及腦干、邊緣系統(tǒng)和皮質(zhì)結(jié)構(gòu)。這些足以說(shuō)明嗅覺減退在PD早期診斷中的價(jià)值。DTI技術(shù)可通過(guò)計(jì)算MD和FA獲得自由水沿神經(jīng)纖維束擴(kuò)散程度和方向的定量信息，從而評(píng)價(jià)白質(zhì)纖維束走行及其完整性[10]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)對(duì)DTI不同參數(shù)的定量分析，能有效識(shí)別PD早期嗅覺功能減退癥狀，對(duì)早期診斷PD有顯著性意義。PD早期即存在嗅覺相關(guān)腦區(qū)FA值的降低，提示白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)的完整性遭到破壞，這種破壞可直接導(dǎo)致PD嗅覺功能的損害。Scherfler等[11]發(fā)現(xiàn)，早期PD患者嗅束的擴(kuò)散張量示蹤[trace of diffusion tensor，Trace(D)]值顯著升高，說(shuō)明嗅束結(jié)構(gòu)的完整性受到破壞，Trace(D) 值在區(qū)分PD與正常人的靈敏度和特異度分別為100%和88%。Ibarretxe-Bilbao 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，伴有嚴(yán)重嗅覺減退(UPSIT評(píng)分19～25分)及嗅覺喪失(UPSIT評(píng)分≤18分)的PD患者初級(jí)嗅覺中樞白質(zhì)FA值明顯低于正常對(duì)照組，其中PD患者初級(jí)嗅覺皮質(zhì)及直回的FA值與UPSIT值具有相關(guān)性，表明PD患者嗅覺中樞白質(zhì)存在纖維完整性的破壞，且與嗅覺功能下降相關(guān)。Rolheiser等[13]指出黑質(zhì)及前嗅結(jié)構(gòu)的FA值在PD早期顯著降低，提示PD早期就已存在嗅覺相關(guān)腦區(qū)白質(zhì)纖維束完整性的破壞。近期國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究[14]納入PD患者組(n=60)和正常對(duì)照組(n=60)進(jìn)行擴(kuò)散張量成像掃描，用基于體素形態(tài)測(cè)量學(xué)(voxel-based morphometry，VBM)評(píng)定FA，結(jié)果顯示：PD組雙側(cè)小腦白質(zhì)及額葉，左側(cè)直回、眶回及頂葉等區(qū)域，F(xiàn)A值顯著小于對(duì)照組。而之前的研究也表明直回、眶回區(qū)域體素簇包含嗅束走行區(qū)域，小腦半球也參與嗅覺識(shí)別功能[15]。這些都提示PD患者中的確存在嗅覺系統(tǒng)的微結(jié)構(gòu)損害，而嗅覺系統(tǒng)損害在Braak病理分期1期，DTI可以敏感地識(shí)別嗅覺系統(tǒng)的微結(jié)構(gòu)損害區(qū)域。關(guān)于PD嗅覺系統(tǒng)FA值降低的病理機(jī)制目前仍不明確，可能與神經(jīng)系統(tǒng)的水腫、脫髓鞘改變、膠質(zhì)增生及炎性改變等有關(guān)。PD嗅覺障礙的神經(jīng)退化過(guò)程在Braak病理分期1期就出現(xiàn)，早于PD的運(yùn)動(dòng)障礙癥狀，許多前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，嗅覺障礙能夠作為PD的一個(gè)早期預(yù)警指標(biāo)。因此，對(duì)一些早期可疑的PD患者進(jìn)行嗅束DTI檢查，將有助于發(fā)現(xiàn)臨床前期的PD患者，并且隨著各種治療措施在臨床中的發(fā)展，對(duì)其治療、延緩病程進(jìn)展、和預(yù)后都有重要意義。

2 DTI在及早識(shí)別PD非運(yùn)動(dòng)癥狀認(rèn)知障礙方面的應(yīng)用

1877 年 Charcot 第一次描述了PD患者中存在認(rèn)知減退和性格改變，而直到20世紀(jì)60年代，這種非運(yùn)動(dòng)癥狀才得到學(xué)者們的廣泛關(guān)注和探討研究[16]。認(rèn)知障礙是PD非運(yùn)動(dòng)癥狀的主要臨床表現(xiàn)之一，主要出現(xiàn)在Braak病理分期5、6期，PD伴發(fā)認(rèn)知障礙(PD with cognitive impairment，PD-CI)包括PD-MCI及PDD。PD-CI 加上其肌張力異常及運(yùn)動(dòng)功能障礙，導(dǎo)致患者的日常生活能力逐漸喪失，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。有研究指出輕度認(rèn)知功能障礙發(fā)生在20%～40%新診斷的PD者中[17]，而PD-MCI發(fā)展為PDD的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[18]。PD-MCI 指患者在認(rèn)知功能正常與癡呆之間的過(guò)渡狀態(tài)，隨著病情的逐步進(jìn)展，最終有超過(guò)80%的PD患者會(huì)發(fā)展為PDD[19]。但亦有研究表明，22%的PD-MCI患者認(rèn)知功能可恢復(fù)至正常狀態(tài)[17]。說(shuō)明PD-MCI的病理過(guò)程可逆。因此及早發(fā)現(xiàn)，及時(shí)干預(yù)，延緩病程進(jìn)展是當(dāng)前治療認(rèn)知功能障礙最有效的手段。

國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)(MDS)在2012年初正式制定了較為統(tǒng)一的PD輕度認(rèn)知障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)[20]。即在PD臨床診斷成立的基礎(chǔ)上，至少有兩個(gè)神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)值在同一個(gè)認(rèn)知域內(nèi)下降或者在兩個(gè)不同認(rèn)知域內(nèi)存在一個(gè)神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)障礙。這一診斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感性與特異性已得到了很好的驗(yàn)證[21]。雖然這一診斷標(biāo)準(zhǔn)較為可靠，但現(xiàn)有研究對(duì)PD-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)以及所采用的評(píng)估量表均以患者的臨床癥狀和體征為依據(jù)，缺乏客觀性，常導(dǎo)致對(duì)疾病的診斷率有偏倚。因此，從神經(jīng)影像學(xué)層面去探尋其特征，將為其早期準(zhǔn)確的診斷開辟一條嶄新的道路。 擴(kuò)散張量成像(DTI)技術(shù)安全、無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便、敏感，能夠反復(fù)定量感興趣部位的量化指標(biāo)，可為疾病診斷和疾病進(jìn)展監(jiān)測(cè)提供客觀的評(píng)價(jià)依據(jù)。

PD患者認(rèn)知損害的表現(xiàn)主要有執(zhí)行功能障礙、視空間功能障礙、記憶功能障礙、語(yǔ)言障礙等。Zheng等[22]以使用DTI發(fā)現(xiàn)PD患者認(rèn)知損害相關(guān)的微結(jié)構(gòu)為目的，對(duì)60例患者進(jìn)行綜合神經(jīng)心理評(píng)估和DTI數(shù)據(jù)回顧性地研究。通過(guò)對(duì)感興趣分析后，發(fā)現(xiàn)執(zhí)行功能與大多數(shù)額葉白質(zhì)束FA值呈正相關(guān)與MD值呈負(fù)相關(guān)，尤其是在內(nèi)囊前支和胼胝體膝部；同樣，語(yǔ)言和注意力的執(zhí)行功能也與額葉區(qū)域的DTI參數(shù)有關(guān)，但注意力的執(zhí)行與扣帶回關(guān)系更有意義。記憶力的損害主要與穹窿的MD值改變有關(guān)。視空間技能與DTI參數(shù)無(wú)關(guān)。說(shuō)明PD患者在不同認(rèn)知區(qū)域存在白質(zhì)束損害，DTI聯(lián)合神經(jīng)認(rèn)知檢測(cè)在識(shí)別 PD-CI中可能是有價(jià)值生物學(xué)標(biāo)記。Theilmann等[23]對(duì)25例PD患者和26例正常對(duì)照進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)PD組存在廣泛的FA值減低和MD值增高，這些主要與RD值增高有關(guān)。運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度與FA值無(wú)關(guān)，但是不同程度的執(zhí)行功能和視空間功能與不同區(qū)域束的FA值相關(guān)，包括通往皮質(zhì)纖維束，它被認(rèn)為是能夠執(zhí)行特定的認(rèn)知過(guò)程。表明DTI能敏感識(shí)別PD-MCI的異常擴(kuò)散組織，它們可能是PD患者認(rèn)知下降的先兆特征。Auning等[24]對(duì)納入的18例PD組、18例AD組、19例正常對(duì)照組進(jìn)行分析，研究發(fā)現(xiàn)PD組在顳葉、頂葉和枕葉皮質(zhì)下白質(zhì)的完整性改變，前額區(qū)的完整性改變與執(zhí)行和視空間功能有關(guān)，說(shuō)明DTI在早期PD中可能是一個(gè)重要的生物學(xué)標(biāo)記，那些白質(zhì)的改變與PD認(rèn)知功能損害有關(guān)。Agosta等[25]通過(guò)對(duì)30個(gè)PD-MCI患者、13個(gè)PD患者和43個(gè)健康者對(duì)照分析，發(fā)現(xiàn)：與正常對(duì)照組相比，PD患者沒有發(fā)現(xiàn)白質(zhì)損害；與健康者和PD患者相比，PD-MCI患者白質(zhì)異常分布在雙側(cè)前和上放射冠、胼胝體的膝和體部、前額枕下束、鉤和上縱束。說(shuō)明PD-MCI與額縱裂的白質(zhì)有關(guān)，與黑質(zhì)萎縮無(wú)關(guān)。并指出DTI可能有助于識(shí)別PD-MCI患者腦部微結(jié)構(gòu)的變化。近期Gordon等通過(guò)對(duì)125例PD組和50例對(duì)照組，進(jìn)行TBSS分析后發(fā)現(xiàn)PD組雙側(cè)MD值增高，MD值增高的出現(xiàn)優(yōu)先于FA值降低。以往的研究也證明MD值增高在FA值降低很少甚至未降低的情況下已經(jīng)出現(xiàn)[26]。增高的MD值與執(zhí)行語(yǔ)義流暢和“倫敦塔任務(wù)”的額葉和頂葉白質(zhì)束相關(guān)，具體包括扣帶回、上縱束、下縱束、額枕下束，扣帶回在調(diào)節(jié)情感和自主神經(jīng)功能發(fā)揮關(guān)鍵作用，甚至在工作方面和調(diào)節(jié)記憶、注意力、視空間也發(fā)揮重要作用，扣帶回特別容易出現(xiàn)路易小體，可能是PD最早累及的地方之一，說(shuō)明MRI 特別是DTI在PD-MCI中提供了潛在的非侵襲性生物學(xué)標(biāo)記[27]。PD-MCI出現(xiàn)在Braak病理分期5、6期，PD運(yùn)動(dòng)癥狀之后，并預(yù)示著PD病程的進(jìn)一步進(jìn)展。上述研究表明DTI通過(guò)識(shí)別PD-MCI患者腦部微結(jié)構(gòu)的變化，有助于早期發(fā)現(xiàn)PD患者認(rèn)知障礙；近年來(lái)，隨著對(duì)PD研究的更加深入，各種治療措施逐步應(yīng)用于臨床，及時(shí)給予PD-MCI干預(yù)，對(duì)延緩其向PDD進(jìn)展，進(jìn)一步提高患者生活質(zhì)量等有重要意義。

3 展 望

綜上所述，目前DTI因其安全、無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便、敏感、直觀，廣泛應(yīng)用于腦組織微結(jié)構(gòu)的研究。其在神經(jīng)解剖、纖維連接和大腦發(fā)育方面應(yīng)用前景廣闊，對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)疾病和腦功能研究有巨大的潛在優(yōu)勢(shì)。近年來(lái)，DTI在PD非運(yùn)動(dòng)癥狀的研究中取得了一些成果，并為臨床工作者早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)干預(yù)，提供了直觀的依據(jù)，對(duì)延緩PD病程進(jìn)展、改善預(yù)后等有重大意義。由于不同的磁共振成像技術(shù)只提供了單一形式組織改變的信息，應(yīng)用多種模式的磁共振成像技術(shù)相互補(bǔ)充、綜合分析可能是最有價(jià)值的提高PD非運(yùn)動(dòng)癥狀早期識(shí)別準(zhǔn)確性的方法。隨著技術(shù)的提高和更好的后處理分析，DTI會(huì)更加廣泛、更加可靠的應(yīng)用于研究和臨床工作中。

[1]Pahwa R，Lyons KE. Early diagnosis of Parkinson’s disease：recommendations from diagnostic clinical guidelines[J]. Am J Manag Care，2010，16(4)：94-99.

[2]Uhl GR，Hedreen JC，Price DL. Parkinson’s disease：Loss of ineurons from the ventral tegmental area contralateral to therapeutic surgical lesions[J]. Neurology，1985，35(8)：1215.

[3]Power JH，Blumbergs PC. Cellular glutathione peroxidase in human brain：cellular distribution，and its potential role in the degradation of Lewy bodies in Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies[J]. Acta Neuropathol，2009，117(1)：63-73.

[4]Braak H，Tredici KD，Rüb U，et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease[J]. Neurobiol Aging，2003，24(2)：197-211.

[5]Basser PJ，Mattiello J，LeBihan D. Estimation of the effective self-diffusion tensor from the NMR spin echo[J]. J Magn Reson B，1994，103(3)：247-254.

[6]伊慧明，江 山，張 敬. 基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計(jì)方法研究進(jìn)展及其應(yīng)用[J]. 國(guó)際醫(yī)學(xué)放射學(xué)雜志，2011，02：162-165.

[7]Yoshikawa K. Early pathological changes in the parkinsonian brain demonstrated by diffusion tensor MRI[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2004，75(3)：481-484.

[8]Haehner A，Boesveldt S，Berendse H，et al. Prevalence of smell loss in Parkinson’s disease-a multicenter study[J]. Parkinsonism Relat Disord，2009，15(7)：490-494.

[9]Ekman U，Eriksson J，F(xiàn)orsgren L，et al. Functional brain activity and presynaptic dopamine uptake in patients with Parkinson’s disease and mild cognitive impairment：a cross-sectional study[J]. Lancet Neurol，2012，11(8)：679-687.

[10]吳 林. 帕金森病患者嗅覺減退相關(guān)因素分析[D]. 山東大學(xué)，2016.

[11]Scherfler C，Schocke MF，Seppi K，et al. Voxel-wise analysis of diffusion weighted imaging reveals disruption of the olfactory tract in Parkinson’s disease[J]. Brain，2006，129(Pt 2)：538-542.

[12]Ibarretxe-Bilbao N，Junque C，Marti MJ，et al. Olfactory impairment in Parkinson’s disease and white matter abnormalities in central olfactory areas：A voxel-based diffusion tensor imaging study[J]. Mov Disord，2010，25(12)：1888-1894.

[13]Rolheiser TM，F(xiàn)ulton HG，Good KP，et al. Diffusion tensor imaging and olfactory identification testing in early-stage Parkinson’s disease[J]. J Neurol，2011，258(7)：1254-1260.

[14]武 峰，謝寶君. 帕金森病患者嗅覺功能障礙與彌散張量成像的相關(guān)性[J]. 華南國(guó)防醫(yī)學(xué)雜志，2016，1：22-26.

[15]Karagulle Kendi AT，Lehericy S，Luciana M，et al. Altered Diffusion in the Frontal Lobe in Parkinson Disease[J]. AJNR Am J Neuroradiol，2008，29(3)：501-505.

[16]Cummings JL. Intellectual impairment in Parkinson’s disease：clinical，pathologic，and biochemical correlates[J]. J Geriatr Psychiatry Neurol，1988，1(1)：24-36.

[17]Yarnall AJ，Breen DP，Duncan GW，et al. Characterizing mild cognitive impairment in incident Parkinson disease The ICICLE-PD Study[J]. Neurology，2014，82(4)：308-316.

[18]Pedersen KF，Larsen JP，Tysnes OB，et al. Prognosis of mild cognitive impairment in early Parkinson disease：the Norwegian ParkWest study[J]. JAMA Neurol，2013，70(5)：580-586.

[19]Hely MA，Reid WG，Adena MA，et al. The Sydney multicenter study of Parkinson’s disease：the inevitability of dementia at 20 years[J]. Mov Disord，2008，23(6)：837-844.

[20]Litvan I，Goldman JG，Tr?ster AI，et al. Diagnostic criteria for mild cognitive impairment in Parkinson’s disease：Movement Disorder Society Task Force guidelines[J]. Mov Disord，2012，27(3)：349-356.

[21]Goldman JG，Holden S，Bernard B，et al. Defining optimal cutoff scores for cognitive impairment using Movement Disorder Society Task Force criteria for mild cognitive impairment in Parkinson’s disease[J]. Mov Disord，2013，28(14)：1972-1979.

[22]Zheng Z，Shemmassian S，Wijekoon C，et al. DTI correlates of distinct cognitive impairments in Parkinson’s disease[J]. Hum Brain Mapp，2014，35(4)：1325-1333.

[23]Theilmann RJ，Reed JD，Song DD，et al. White-matter changes correlate with cognitive functioning in Parkinson’s disease[J]. Front Neurol，2013，4：37.

[24]Auning E，Kjaervik VK，Selnes P，et al. White matter integrity and cognition in Parkinson’s disease：a cross-sectional study[J]. BMJ Open，2014，4(1)：e003976.

[25]Agosta F，Canu E，Stefanova E，et al. Mild cognitive impairment in Parkinson’s disease is associated with a distributed pattern of brain white matter damage[J]. Hum Brain Mapp，2014，35(5)：1921-1929.

[26]Melzer TR，Watts R，MacAskill MR，et al. White matter microstructure deteriorates across cognitive stages in Parkinson disease[J]. Neurology，2013，80(20)：1841-1849.

[27]Duncan GW，F(xiàn)irbank MJ，Yarnall AJ，et al. Gray and white matter imaging：A biomarker for cognitive impairment in early Parkinson’s disease[J]. Mov Disord，2016，31(1)：103-110.

1003-2754(2017)07-0664-03

R742.5

2017-03-20；

2017-06-17

西安市科技攻關(guān)項(xiàng)目[2016048SF/YX02(1)]

(1.西安市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 710003；2.延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院，陜西 延安 716000) 通訊作者：狄政莉，E-mail：zhenglidi@126.com