朱曉瓊 葉杏濃 黃健

自制靈芝藥酒導(dǎo)致獲得性血友病A 1例

朱曉瓊 葉杏濃 黃健

患者男，74歲；浙江義烏人。因“反復(fù)雙下肢、腹部、腰臀部皮膚大片瘀斑4月余，再發(fā)10d”于2015年5月收治本院?；颊?月前因雙下肢、腹部、腰臀部皮膚大片瘀斑就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，多次查血小板正常，凝血功能：APTT＞100s，PT、TT、纖維蛋白原正常。凝血因子Ⅷ活性1.4%，凝血因子Ⅸ活性54.6%，凝血因子Ⅻ活性34.6%，凝血因子Ⅷ抑制物滴度為8 Bethesda U，血沉：30mm/h，乳酸脫氫酶：354U/L，生化、免疫相關(guān)檢查（類風(fēng)濕因子、抗核抗體系列、系統(tǒng)性血管炎相關(guān)抗體）、免疫球蛋白、補(bǔ)體、腫瘤標(biāo)志物、甲狀腺功能、乙肝三系等未見(jiàn)明顯異常。心電圖、腹部超聲、心臟彩超檢查均未見(jiàn)明顯異常。全身PET/CT檢查提示未見(jiàn)明顯出血、感染、腫瘤依據(jù)?；颊呒韧鶡o(wú)反復(fù)出血及家族出血病史，嗜酒，飲酒40年余，每天飲白酒200ml。診斷為獲得性血友病A，予以地塞米松靜脈滴注（具體劑量不詳），及人凝血酶原復(fù)合物（3 200IU，1次/12h）靜脈滴注，輸注同型血漿，補(bǔ)充葉酸片、甲鈷胺片等對(duì)癥支持治療2周，患者大片瘀斑吸收明顯，復(fù)查: APTT 60.7s；改甲潑尼龍片16mg/d口服出院，激素減量過(guò)程中（甲潑尼龍片8mg/d）再次出現(xiàn)雙下肢大片瘀斑，伴雙下肢肢體腫脹，尤以左下肢明顯，活動(dòng)受限而入本院。入院查體：神志清，精神軟，貧血貌，雙下肢、雙側(cè)臀部、右腰部皮膚可見(jiàn)大片瘀斑，淺表淋巴結(jié)未及明顯腫大，胸骨中下段無(wú)壓痛，雙肺聽(tīng)診呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未及明顯異常雜音，腹平軟，壓痛、反跳痛未性啰及，肝脾肋下未及，雙下肢輕度水腫。輔助檢查：Hb 91g/L、WBC及PLT正常。凝血功能：APTT 105.1s，PT、TT正常。追問(wèn)病史，患者起病前及在激素減量過(guò)程中，均飲過(guò)自制的靈芝藥酒（150ml/d，3～4d）。再次予以地塞米松（10mg×3d，5mg×10d，3mg× 7d）靜脈滴注，及人凝血酶原復(fù)合物（3 200 U 1次/12h×3d，1 600U 1次/d×1d）靜脈滴注，輸注新鮮冰凍血漿（共2次，400ml/次）治療3周，患者大片瘀斑吸收明顯，雙膝關(guān)節(jié)持續(xù)性疼痛緩解，APTT 38.7s。囑患者避免飲用自制靈芝藥酒，并改口服潑尼松片10mg/d，門(mén)診隨訪逐漸減量激素。至今已停用激素半年余，患者未再出現(xiàn)出血癥狀，多次復(fù)查凝血功能均正常。經(jīng)康復(fù)治療，雙下肢活動(dòng)受限明顯改善。討論 獲得性血友病A是以循環(huán)血中出現(xiàn)抗凝血因子Ⅷ（FⅧ）的自身抗體為特征的一種自身免疫性疾病[1]，一種少見(jiàn)但常危及生命的出血性疾病，其發(fā)病率約為每年1.5/百萬(wàn)[2]，男女均可發(fā)病，多見(jiàn)于68～80歲的老年患者及育齡期女性患者[3]，兒童罕見(jiàn)。凝血因子Ⅷ自身抗體的產(chǎn)生是獲得性血友病A的特點(diǎn)，但其產(chǎn)生的病因尚未明確，約40%～60%患者合并有基礎(chǔ)疾病，常見(jiàn)為惡性腫瘤、自身免疫性疾病、感染、藥物（尤其是青霉素類）、妊娠等[4-5]。中草藥的血液不良反應(yīng)多表現(xiàn)為溶血性貧血、血細(xì)胞減少、骨髓的造血障礙等，而引起凝血因子異常的病例鮮見(jiàn)報(bào)道[6]。故將1例在本科因服用自制靈芝藥酒導(dǎo)致獲得性血友病A病例進(jìn)行報(bào)道，對(duì)無(wú)明顯基礎(chǔ)疾病或誘因的獲得性血友病A尋找病因有提示意義。

臨床上對(duì)于自發(fā)出血或手術(shù)、外傷、侵入性操作時(shí)的異常出血，既往無(wú)出血史或陽(yáng)性家族史，表現(xiàn)為單純APTT延長(zhǎng)，需考慮獲得性血友病A的可能，進(jìn)一步檢測(cè)相關(guān)凝血因子活性，以及進(jìn)行相關(guān)因子抑制物檢測(cè)明確診斷[7]。該病臨床表現(xiàn)以皮膚及軟組織出血多見(jiàn)，發(fā)生致命性出血的概率在9%～13%，因而早期診斷、有效治療至關(guān)重要。但國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，自出現(xiàn)出血癥狀至明確診斷時(shí)間往往較長(zhǎng)，1個(gè)月以上確診者高達(dá)70%[8-9]，而歐洲獲得性血友病A登記管理組織的研究結(jié)果顯示63.3%的患者于起病后7d內(nèi)確診，＞1個(gè)月確診者僅11.5%[10]。這與我國(guó)臨床醫(yī)生對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足，且大多數(shù)基層醫(yī)院無(wú)法完善凝血Ⅷ因子及抑制物檢測(cè)有關(guān)。

獲得性血友病A的治療包括止血治療、清除抑制物以及控制原發(fā)病。對(duì)于有合并基礎(chǔ)疾病的患者，需積極治療原發(fā)病，而對(duì)診斷明確而無(wú)明顯病因的獲得性血友病A患者，均需仔細(xì)篩查病因。該例患者在首次發(fā)病時(shí)未發(fā)現(xiàn)明確病因，再次接觸自制藥酒導(dǎo)致病情反復(fù)。

獲得性血友病A病情兇險(xiǎn)，治療關(guān)鍵在于有效止血，同時(shí)需考慮止血治療潛在的不良反應(yīng)，尤其是伴發(fā)合并癥的老年患者，應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡止血治療的利弊，采取個(gè)體化治療措施。由于患者體內(nèi)有凝血因子Ⅷ抑制物存在，通過(guò)輸注凝血因子Ⅷ濃縮制劑很難提高血漿凝血因子Ⅷ水平，因此一線止血藥物推薦激活凝血旁路途徑的藥物治療，包括人基因重組活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）和活化人凝血酶原復(fù)合物（aPCC）[10]。rFⅦa推薦劑量為90μg/kg，每2～3h靜脈注射1次，直至出血控制；aPCC推薦劑量為50～100U/kg，每8～12h靜脈注射1次，最大劑量200U/（kg·d）。我國(guó)目前尚無(wú)aPCC產(chǎn)品供應(yīng)，而rFⅦa對(duì)大多數(shù)中國(guó)患者來(lái)說(shuō)，獲取不易且經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，因此，對(duì)于高滴度抑制物的患者來(lái)說(shuō)，可選用人凝血酶原復(fù)合物，推薦劑量為75～125U/kg，1次/d，亦有文獻(xiàn)報(bào)道低劑量[30～50U/（kg·d）]也可以達(dá)到較好的止血效果且未發(fā)生血栓等不良事件[5]。而對(duì)于抑制物滴度≤5BU的患者，亦可以使用血源性或基因重組的FⅧ制劑及1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素（DDAVP）治療。在謝瑋等[9]就獲得性血友病A 25例臨床分析中，僅1例嚴(yán)重出血患者采用rFⅦa止血治療，而大多數(shù)患者采取輸注國(guó)產(chǎn)凝血酶原復(fù)合物，新鮮冰凍血漿、冷沉淀等治療。

在止血治療同時(shí)，應(yīng)立即予抑制物清除治療，一線推薦為單用糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合環(huán)磷酰胺（CTX）治療[7]。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道[12-13]，單用激素[潑尼松1.0mg/（kg·d）]的有效率為48%，而聯(lián)合免疫抑制劑CTX [1.5～2.0mg/（kg·d）]，總有效率可提高至60%～70%。而國(guó)內(nèi)報(bào)道治療結(jié)果顯示單用激素與聯(lián)用CTX療效相當(dāng)[8]，但仍需積累更多臨床病例比較。對(duì)于產(chǎn)后發(fā)生獲得性血友病A，單獨(dú)使用激素應(yīng)該是一個(gè)比較好的選擇[14]。上述無(wú)效者可使用其他免疫抑制劑如硫唑嘌呤、長(zhǎng)春新堿、麥考酚酯和環(huán)孢素等。國(guó)內(nèi)有使用新型免疫抑制劑-雷帕霉素，成功治愈1例難治性獲得性血友病A患者的個(gè)案報(bào)道[15]。治療4～6周無(wú)反應(yīng)者，應(yīng)考慮換用利妥昔單抗單用或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療[9，12]，使用劑量為375mg/m2（體表面積），1次/周，共4次[13]。Sperr等[16]回顧性總結(jié)了美羅華治療43例獲得性血友病A，完全緩解（CR）率達(dá)到78.6%；4例患者在一線治療失敗后接受美羅華治療，2個(gè)月內(nèi)達(dá)CR率為100%[5]。但目前多為個(gè)案或小樣本研究報(bào)道，而且多數(shù)患者同時(shí)使用免疫抑制劑，因此，還需更多的研究，特別是前瞻性設(shè)計(jì)進(jìn)一步明確利妥昔單抗在獲得性血友病A中的有效性及安全性，故建議將利妥昔單抗作為獲得性血友病A尤其是復(fù)發(fā)難治的獲得性血友病A的二線方案。

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（本文由浙江省醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)推薦）

2017-02-15）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39. 9.2017-812

浙江省科技廳公益項(xiàng)目（2016C33160）；義烏市公益性科技計(jì)劃項(xiàng)目（2016-S-05）

322000 義烏，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院血液內(nèi)科

黃健，E-mail：househuangjian@163.com