李鳳霞，張玉國，李巖*，初云海，王鳳儒，李宏偉

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150040；2.哈爾濱市三聯(lián)藥業(yè)，黑龍江 哈爾濱 150500)

右歸丸藥理學(xué)現(xiàn)代研究進(jìn)展

李鳳霞1，張玉國1，李巖1*，初云海1，王鳳儒1，李宏偉2

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150040；2.哈爾濱市三聯(lián)藥業(yè)，黑龍江 哈爾濱 150500)

右歸丸為一經(jīng)典補益方劑,本文通過對多年來文獻(xiàn)的回顧,對右歸丸及其制劑在腎功能、下丘腦-垂體-靶腺軸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨代謝、肝功能和共濟失調(diào)等方面的現(xiàn)代藥理研究進(jìn)行綜述分析,以期為右歸丸的臨床應(yīng)用及深入開發(fā)提供參考。

右歸丸；藥理學(xué)；作用機制；研究進(jìn)展

右歸丸出自名醫(yī)張景岳的《景岳全書》，由熟地黃、炮附片、肉桂、山藥、酒萸肉、菟絲子、鹿角膠、枸杞子、當(dāng)歸、鹽杜仲組成，為一經(jīng)典的補益復(fù)方制劑[1]，也是我國藥典收載品種之一。方中以炮附子、肉桂、鹿角膠為君藥主補腎陽；以熟地、山茱萸、枸杞子、山藥為臣藥滋陰益腎；佐以菟絲子、杜仲、當(dāng)歸補肝養(yǎng)血[2]，使之具有溫補腎陽、填精止遺的功效，用于治療腎陽不足、命門火衰證，臨床常應(yīng)用治療腰膝酸冷、精神不振、怯寒畏冷和陽痿遺精等癥狀。隨著現(xiàn)代藥理學(xué)研究的不斷深入，右歸丸彰顯出多方面的藥理作用，包括對肝腎功能的保護(hù)作用、對中樞神經(jīng)系統(tǒng)及丘腦-垂體-靶腺軸的調(diào)節(jié)作用、對骨代謝的影響等等。對右歸丸及其制劑的現(xiàn)代藥理學(xué)系統(tǒng)性研究的歸納總結(jié)近5年未見報道[3]，為此，本文在查閱大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對近年來右歸丸及其制劑的現(xiàn)代藥理學(xué)研究進(jìn)行分析與討論，以期為右歸丸的后續(xù)開發(fā)和應(yīng)用提供借鑒。

1 對腎功能的調(diào)節(jié)作用研究

腎功能的調(diào)節(jié)涉及神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)等諸系統(tǒng)組織器官多功能的變化，是多器官與多系統(tǒng)相互作用影響的綜合表現(xiàn)[4]，腎臟功能的改變也會引起其他組織的生理功能的失調(diào)，右歸丸作用于機體可抗炎、抗氧化、改善SCr、BUN等生理指標(biāo)水平，具有保護(hù)腎臟功能的作用，可延緩腎功能衰竭和腎臟纖維化的進(jìn)程。姚建平[5]等認(rèn)為腎功能與神經(jīng)內(nèi)分泌尤其與下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)之間存在密切聯(lián)系，并以五羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)與HPA軸活性為指標(biāo)，研究右歸丸對自然衰老大鼠海馬的作用，發(fā)現(xiàn)右歸丸可提高海馬組織中的NE含量、降低5-HT含量，維持穩(wěn)定的HPA活性，從而對腎功能進(jìn)行有效調(diào)節(jié)。于化新[6]等采用腎虛大鼠模型，對慢性腎衰大鼠腎功能的保護(hù)作用進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)右歸丸可有效降低大鼠血中尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)以及腎組織內(nèi)皮素-1(ET-1)、血管緊張素II(AngⅡ)的含量，明顯改善腎臟病理，顯示右歸丸對慢性腎衰腎功能有保護(hù)作用，并且提示其治療機制可能是通過溫補腎陽，降低腎組織ET-1、AngⅡ水平,抑制間質(zhì)細(xì)胞增殖，進(jìn)一步減輕腎小球硬化及間質(zhì)纖維化,使腎功能得以改善。陳葉香[7]等以腺嘌呤誘導(dǎo)的腎間質(zhì)纖維化大鼠為模型，考察右歸丸對腎功能保護(hù)的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)右歸丸能夠顯著降低SCr、BUN水平，減輕腎質(zhì)量和腎指數(shù)、對腎小管重度壞死萎縮及炎細(xì)胞浸潤等病理情況改善明顯，還可增加超氧化物歧化酶(SOD)，降低丙二醛(MDA)含量發(fā)揮抗氧化作用，并且通過降低IL-1β和IL-6來減輕炎癥反應(yīng)，最終干預(yù)腎間質(zhì)纖維化，其藥物活性呈現(xiàn)量效依賴關(guān)系。陳葉香[8]又進(jìn)一步對其作用機制進(jìn)行探討，發(fā)現(xiàn)右歸丸可抑制轉(zhuǎn)化生長因子誘導(dǎo)的腎小管上皮間質(zhì)分化，減少細(xì)胞外基質(zhì)聚集，進(jìn)而推測右歸丸腎功能保護(hù)作用機制可能與其調(diào)控Wnt/(β-catenin)信號通路有關(guān)。另有報道，右歸丸可提高腎臟生理功能、減少尿蛋白、逆轉(zhuǎn)腎衰進(jìn)程，具有補益陽氣、提振精神的作用[9]。

2 對下丘腦-垂體-靶腺軸的調(diào)節(jié)作用

2.1 右歸丸對下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調(diào)節(jié)作用

腎陽虛證具有下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能紊亂的特點，主要表現(xiàn)為多個激素指標(biāo)出現(xiàn)異常變化，特別是甲狀腺激素分泌功能低下[10]，多項研究提示右歸丸對腎陽虛大鼠垂體-甲狀腺軸功能具有動態(tài)調(diào)節(jié)功能，特別是對典型的甲狀腺激素如促甲狀腺素(TSH)、三碘甲腺原氨酸(T3)、四碘甲腺原氨酸(T4)等作用更為明顯。陳李圳[11]以TSH、T3、T4、促甲狀腺激素釋放激素(TRH)的含量為指標(biāo)，研究右歸丸對腎陽虛大鼠下丘腦-垂體-甲狀腺軸的影響，結(jié)果右歸丸可明顯提高垂體-甲狀腺軸激素水平，但對TSH、T3、T4的動態(tài)調(diào)整程度不一，提示右歸丸調(diào)節(jié)腎陽虛證是一個相對緩慢的動態(tài)過程。馬娜[12]等對右歸丸作用于垂體-甲狀腺軸的影響的研究結(jié)果也與上述相似。周陽[13]對右歸丸治療丙基硫氧嘧啶造成甲減大鼠的機制的研究表明，右歸丸可以有效提升甲狀腺激素水平，在一定程度上降低模型大鼠過高的血清IgG含量，可起到輕微調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的作用，還可顯著提升模型大鼠血清活力，降低甲狀腺組織的異常表達(dá)，從而減輕甲減大鼠體內(nèi)的自由基過氧化損傷。吳婷婷[14]對90例腎陽虛老年患者給予右歸膠囊后下丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能進(jìn)行研究，結(jié)果提示經(jīng)給予右歸膠囊治療后，輕、中、重三組患者的T3、T4、TSH的水平均有所升高，且甲狀腺激素兩兩之間均成正相關(guān)，即T3、T4、TSH有同時增高或降低的趨勢。此外，腎陽虛程度越輕，用藥后T3、T4、TSH水平變化越明顯。

2.2 右歸丸對下丘腦-垂體-性腺軸的調(diào)節(jié)作用

下丘腦-垂體-性腺軸功能的異常改變直接影響著機體神經(jīng)、內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)[15]，鈣調(diào)蛋白(Ca M)是一種多功能調(diào)節(jié)蛋白，可影響下丘腦-垂體-性腺軸的各層次、各環(huán)節(jié)，直接導(dǎo)致睪酮(T)、雌二醇(E2)等激素的改變；而右歸丸能夠作用于Ca M，降低血清中T、E2含量，從而起到改善下丘腦-垂體-性腺軸的功能。陳杰[16]等以下丘腦-垂體-性腺軸為基礎(chǔ)，探討右歸丸補腎填精的作用機制，結(jié)果右歸丸各劑量組可明顯降低血清中E2、T的激素水平，明顯降低下丘腦、垂體、睪丸中Ca M mRNA的表達(dá)，起到補腎填精的作用。馬娜[17]等將右歸丸給予腎陽虛大鼠，發(fā)現(xiàn)促卵泡激素(FSH)、黃體生成素(LH)和T含量有顯著性變化，表明右歸丸對腎陽虛大鼠垂體一性腺軸的動態(tài)變化有明顯的調(diào)整作用。劉天成[18]等觀察右歸丸對下丘腦-垂體-性腺軸的影響，結(jié)果表明右歸丸可提高血清中T水平，調(diào)節(jié)性腺軸系統(tǒng)；睪丸形態(tài)學(xué)方面的研究結(jié)果也顯示右歸丸對精曲小管的形態(tài)和間質(zhì)細(xì)胞數(shù)量均有良性影響。徐曉娟[19]等觀察右歸丸水提液對卵巢顆粒細(xì)胞分泌雌激素、孕酮功能的影響，發(fā)現(xiàn)右歸丸可明顯增加顆粒細(xì)胞雌激素、孕酮分泌量；同時顯著增加顆粒細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的濃度。方云蕓[20]等發(fā)現(xiàn)右歸丸能夠降低病理性囊性卵泡數(shù)目，促進(jìn)排卵障礙型不孕大鼠的卵泡發(fā)育及外排，究其原因推測是右歸丸作用于下丘腦-垂體-卵巢軸的結(jié)果。

2.3 右歸丸對下丘腦-垂體-腎上腺的調(diào)節(jié)作用

腎陽虛證與下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)功能失常密切相關(guān)，在形態(tài)學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，腎陽虛患者的垂體、腎上腺皮質(zhì)等會發(fā)生退行性改變[21]，在功能上可呈現(xiàn)HPA系統(tǒng)功能低下。右歸丸為經(jīng)典補益方藥，具有補腎填精作用，并可對腎上腺多種激素進(jìn)行有效調(diào)節(jié)，改善腎陽虛患者HPA軸的虛性亢進(jìn)狀態(tài)。有報道發(fā)現(xiàn)右歸丸能使腎陽虛大鼠下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和皮質(zhì)醇(COR)含量顯著提高[22]。馬娜[23]等對右歸丸作用于腎陽虛大鼠垂體-腎上腺軸動態(tài)影響進(jìn)行研究，結(jié)果右歸丸能提高腎陽虛大鼠HPA的激素水平和腎上腺重量，且垂體、腎上腺重量的變化與激素水平變化呈現(xiàn)相同趨勢。姚建平[24]等發(fā)現(xiàn)右歸丸可降低大鼠下丘腦CRH mRNA和CRH表達(dá)、血漿ACTH及血清COR的含量，糾正自然衰老大鼠HPA軸的亢進(jìn)，從而減輕神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控的紊亂；進(jìn)一步對右歸丸調(diào)節(jié)老年大鼠杏仁核內(nèi)激素與HPA軸活性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)右歸丸可通過調(diào)節(jié)杏仁核內(nèi)CRH多肽表達(dá)進(jìn)而調(diào)節(jié)衰老大鼠HPA軸[25]。

3 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)

右歸丸可對大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞因子表達(dá)產(chǎn)生影響,拮抗不可逆的神經(jīng)功能障礙的逐步積累，并可調(diào)整下丘腦氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)受體表達(dá)，從而以溫陽補腎角度對中樞神經(jīng)系統(tǒng)起到調(diào)節(jié)作用[26]。據(jù)報道，右歸丸能糾正老年大鼠海馬和杏仁核區(qū)單胺類及氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)紊亂狀態(tài)，改善大腦邊緣系統(tǒng)，延緩機體衰老[27-28]。王蕾等[29]研究發(fā)現(xiàn)右歸丸能刺激髓鞘堿性蛋白和神經(jīng)絲蛋白合成，從而加速髓鞘和軸突的生成，促進(jìn)變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎(EAE)大鼠神經(jīng)髓鞘和軸突損傷的修復(fù)。Xiaomin Ji[30]等研究發(fā)現(xiàn)右歸丸能促進(jìn)自身免疫性腦脊髓炎小鼠神經(jīng)的再生調(diào)節(jié)。樊永平[31]對比研究左歸丸和右歸丸作用于EAE大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響，發(fā)現(xiàn)右歸丸可下調(diào)EAE大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)脊髓組織干擾素γ(IFN-γ)與基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)表達(dá)，且其MMP-9表達(dá)調(diào)節(jié)集中在緩解期；進(jìn)一步對右歸丸進(jìn)行深入探討[32]發(fā)現(xiàn)右歸丸在整個病程中可調(diào)節(jié)EAE大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)IL-10的表達(dá)，在急性期促進(jìn)腦組織中TGF-β的表達(dá)而發(fā)揮治療作用,且與激素相比療效更優(yōu)；而考察右歸丸對淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+、CD3+、CD19+表達(dá)的影響發(fā)現(xiàn)，右歸丸可下調(diào)CD4+及CD4+/CD8+的比值,而發(fā)揮作用。綜上，多角度、多指標(biāo)、系統(tǒng)性的研究，確證了右歸丸對中樞系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用。

4 改善骨代謝的作用

“腎主骨、生髓”是中醫(yī)的重要理論之一，長期大量的臨床實踐對補腎方藥與骨吸收的相關(guān)性進(jìn)行了驗證，右歸丸為典型的溫補腎陽的藥方，其以補腎為基礎(chǔ)，起到促進(jìn)骨吸收、改善骨代謝的作用。徐麗麗[33]通過骨質(zhì)疏松模型，觀察右歸丸對實驗性模型大鼠頜骨骨代謝的影響，表明右歸丸可減緩頜骨的骨質(zhì)吸收，促進(jìn)新骨形成，對頜骨骨質(zhì)疏松有一定的治療作用，且其機制可能與右歸丸可提高骨組織中TGFβ-1的表達(dá)有關(guān)。孫鑫[34]對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥大鼠給予右歸丸后，Notch信號通路對骨代謝及成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞影響進(jìn)行研究，結(jié)果右歸丸可提高模型大鼠骨密度及血清堿性磷酸酶(ALP)含量，降低血清抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)含量，提示右歸丸可有效抑制骨吸收；其作用機制是提高骨組織Notch信號通路Notch1、Jagged1及HES蛋白含量及mRNA表達(dá)，進(jìn)而改善骨代謝情況。秦夢[35]考察右歸丸對成骨細(xì)胞骨硬化蛋白(Sclerostin)及β連環(huán)蛋白(β-catenin)表達(dá)的影響，結(jié)果右歸丸對成骨細(xì)胞的增殖有顯著的促進(jìn)作用，并提高β-catenin蛋白的表達(dá)。孟玥等[36]研究表明右歸丸及其拆方可能通過提高去卵巢骨質(zhì)疏松癥模型大鼠腎組織ALP、骨鈣素(BGP)的表達(dá)從而有效治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。另有研究表明，右歸丸能上調(diào)甲減大鼠骨骼肌GluT4 mRNA表達(dá)水平，促進(jìn)骨骼肌對葡萄糖的轉(zhuǎn)運，從而改善骨骼肌細(xì)胞的能量代謝[37-38]。

5 對遺傳性共濟失調(diào)的治療作用

遺傳性共濟失調(diào)是由小腦萎縮而致的以共濟調(diào)為特征的慢性進(jìn)行性疾病，疾病的主要特征為軀干、肢體等活動受限，可表現(xiàn)出“足能伸而行不穩(wěn)，手能舉而抓不準(zhǔn)”的現(xiàn)象，中醫(yī)學(xué)分析其病機的根本在于腎虛腦萎；而腎藏精主骨生髓通于腦，右歸丸溫補腎陽、填精益髓，可培右腎之元陽，并作用于腦，起到改善遺傳性共濟失調(diào)的作用。曹利民等[39]對右歸丸分別配伍核桃肉、黨參、黃芪、補骨脂、肉豆蔻、巴戟天、肉蓯蓉等藥味后，治療25例不同類型的遺傳性共濟失調(diào)患者進(jìn)行觀察，治療后患者姿勢和步態(tài)障礙、動態(tài)功能、語言障礙和眼球運動障礙癥狀均有顯著改善，表明右歸丸加味短期內(nèi)可以有效地改善遺傳性共濟失調(diào)患者的癥狀。杜宏[40]采用右歸丸配合針灸對遺傳性共濟失調(diào)患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)該方藥治法可減輕患者癥狀，延緩病情發(fā)展。韓穎[41]采用右歸丸加減藥味后對共濟失調(diào)患者進(jìn)行治療，也獲得相同的效果。由此可見，右歸丸對遺傳性共濟失調(diào)具有較好的治療作用。

6 對肝臟的保護(hù)作用

肝臟疾病的表現(xiàn)主要為肝纖維化的發(fā)生，常伴有肝性腹水等并發(fā)癥的出現(xiàn)，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝性腹水與腎陽及腎氣蒸化水液功能有關(guān)，常用附子、桂枝等扶陽利水藥進(jìn)行治療；右歸丸組方中不僅含有附子，更包括了溫補腎陽的鹿角霜、菟絲子，助陽利水、以消陰翳，用于拮抗肝性腹水，控制肝纖維化，從而起到保護(hù)肝臟的作用。葉聤杰等[42]通過對實驗大鼠生存情況、腹水情況、病理組織、羥脯氨酸(Hyp)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)等指標(biāo)，對右歸丸作用于二甲基亞硝胺(DMN)誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠的防護(hù)作用進(jìn)行了觀察，結(jié)果右歸丸干預(yù)組肝組織膠原面積減小，Hyp、ALT含量顯著下降,表明右歸丸對肝纖維化有顯著的保護(hù)作用；作者又復(fù)制了四氯化碳(CCl4)誘導(dǎo)小鼠肝纖維化模型[43]，驗證右歸丸的肝保護(hù)作用，表現(xiàn)出一致的結(jié)果。李書娟[44]考察拆方前后右歸丸對去卵巢大鼠肝臟LPL、PPAR-γ基因與蛋白表達(dá)的影響，結(jié)果右歸丸及其拆方均能上調(diào)LPL、PPAR-γ蛋白及mRNA的表達(dá)水平，起到保護(hù)肝臟和調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用。

7 對哮喘的治療作用

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為哮喘的病因病機的關(guān)鍵是肺腎兩虛邪氣外侵，具有病程頑固、反復(fù)發(fā)作等特點，久病可致肝腎虛弱、肺不主氣、腎不納氣、氣機升降失調(diào)，右歸丸溫補腎陽，可起到降氣平喘、宣肺例氣、改善肺腎功能、提高抗病能力等作用，進(jìn)而對哮喘有較好的療效；且大量臨床實踐發(fā)現(xiàn)，右歸丸既可在哮喘慢性持續(xù)期，又可在哮喘緩解期發(fā)揮重要的治療作用。

楊倩娥[45]觀察右歸丸加減治療老年寒性哮喘，臨床有效率為96.7%，癥狀及復(fù)發(fā)癥狀明顯減輕，用藥期間未見明顯不良反應(yīng)。劉德頻[46]觀察右歸丸合并布地奈德(BUD)吸入治療激素依賴型(SD)哮喘30例，初步揭示了本療法能有效逆轉(zhuǎn)SD哮喘患者的長期依賴口服激素的現(xiàn)狀,并有效改善臨床癥狀。張浩玲等[47]對右歸丸抵抗哮喘復(fù)發(fā)的機理進(jìn)行探討，研究表明右歸丸可顯著減輕脂多糖(LPS)小鼠肺指數(shù)及肺臟組織灌洗液中的MO數(shù)量，降低LPS小鼠血液中TNF-α，提示右歸丸可能通過減少單核細(xì)胞浸潤、減少TNFα釋放來防治哮喘。

8 其他

此外，還發(fā)現(xiàn)右歸丸在糖尿病治療及調(diào)節(jié)免疫等方面有較強的醫(yī)學(xué)貢獻(xiàn)。李歡等[48]發(fā)現(xiàn)右歸丸可以通過影響PI3K和Akt蛋白的表達(dá)水平,抑制PI3K/Akt信號通路活化,延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的病變進(jìn)程；郭鈺琪[49]等研究表明右歸丸可明顯抑制激素誘導(dǎo)的胸腺細(xì)胞凋亡,其機制與Bcl-2/Bax表達(dá)失衡密切相關(guān)。

9 討論與展望

中醫(yī)經(jīng)典方藥在疾病的治療中具有不可替代的作用和深遠(yuǎn)的意義，而對于中藥經(jīng)典方藥的作用機理研究既要以傳統(tǒng)的中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)，更需要大量的現(xiàn)代藥理實驗為科學(xué)依據(jù)；復(fù)方化學(xué)成分組成的復(fù)雜性和藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的不確定性，是藥理學(xué)研究的共同難題，也是今后要深入探討的主要方向。隨著現(xiàn)代技術(shù)發(fā)展及國內(nèi)外研究的不斷深入，右歸丸以補腎精和腎陽為基礎(chǔ)，藥理活性也擴展到調(diào)節(jié)神經(jīng)、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤、抗炎等多方面，還有望在生殖、抗衰老、調(diào)節(jié)血糖等方面有所突破；然而，雖然右歸丸表現(xiàn)出很好的藥用價值，但其對機體多途徑、多靶點和多系統(tǒng)的整體調(diào)節(jié)機制等尚未完全明確，需要進(jìn)一步探討。

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2016-08-17

2016-09-30

黑龍江省中醫(yī)藥管理局項目(ZHY16-096)

李鳳霞(1978-)，女，碩士，主管藥師，主要研究方向：藥劑學(xué)。

*通訊作者：李巖(1973-)，女，博士，副主任醫(yī)師，主要從事耳鼻喉科的臨床工作。

R289

A

1002-2392(2017)03-0108-04