汪鐘

·臨床案例·

炎琥寧致變態(tài)反應(yīng)假性白細(xì)胞減少1例

汪鐘

炎琥寧致變態(tài)反應(yīng)假性白細(xì)胞減少臨床相對(duì)少見, 易誤診為血液白細(xì)胞疾病。提示臨床接診炎琥寧等藥物過敏表現(xiàn)為主的患者, 白細(xì)胞明顯減低時(shí)需考慮變態(tài)反應(yīng)假性白細(xì)胞減少可能, 避免誤診, 盡早明確診斷。

炎琥寧；變態(tài)反應(yīng)；假性白細(xì)胞減少

中藥是我國傳統(tǒng)醫(yī)藥, 中藥注射劑是從中藥中分析提純制出的特有的藥物劑型, 具有生物利用度高、作用迅速、療效確切等特點(diǎn), 但其成分復(fù)雜, 應(yīng)用中發(fā)生不良反應(yīng)事件也較多。本科收治炎琥寧過敏造成白細(xì)胞短期內(nèi)急劇變化患兒1例, 臨床相對(duì)少見, 現(xiàn)予以回顧性分析并報(bào)告如下。

1 病例資料

患兒, 女, 11歲, 因鼻塞、發(fā)熱1 d于2012年12月27日在當(dāng)?shù)卦\所行“頭孢哌酮舒巴坦、炎琥寧”輸液治療, 輸液后患兒出現(xiàn)畏寒、高熱, 體溫(T)升至41℃, 急診入院, 既往無藥物過敏史。入院查體：T：39.8℃, 脈搏(P)：160次/min,呼吸(R)：25次/min, 血壓(BP)：90/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),體重(W)：44 kg, 神清, 發(fā)育正常, 急性病容, 全身皮膚潮紅,可見紅色皮疹, 未見皮下出血點(diǎn)。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。鞏膜無黃染, 結(jié)膜充血；雙側(cè)瞳孔等大等圓, 對(duì)光反射靈敏；口唇紅潤, 咽部充血, 扁桃體Ⅱ～Ⅲ度腫大, 口腔黏膜光滑。頸軟, 未見頸靜脈怒張, 氣管居中, 甲狀腺正常。雙肺呼吸音粗糙, 未聞及明顯干濕性啰音。心率160次/min,律齊, 心音正常, 未聞及雜音及心包摩擦音。腹軟；壓痛+,無反跳痛, 全腹未觸及包塊, 肝脾肋下未觸及；移動(dòng)性濁音陰性, 腸鳴音正常, 未聞及振水音及血管雜音。四肢關(guān)節(jié)無紅腫、疼痛, 活動(dòng)自如。神經(jīng)系統(tǒng)未見異常。住院期間行阿莫西林克拉維酸鉀、頭孢唑肟鈉、阿拓莫蘭、磷酸肌酸鈉、葡萄糖酸鈣治療7 d病愈出院。

輔助檢查：2012年12月27日血常規(guī)：白細(xì)胞2.3×109/L,粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)1.6×1012/L, 淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)0.6×1012/L,紅細(xì)胞、血紅蛋白及血小板正常范圍。鏡下血細(xì)胞形態(tài)：部分紅細(xì)胞中央洗染區(qū)擴(kuò)大；白細(xì)胞數(shù)量減少, 部分白細(xì)胞腫脹退化；血小板散在易見, 以小血小板為主。C反應(yīng)蛋白(CRP)：16.8 mg/L。肝功能、腎功能、電解質(zhì)、心肌酶譜正常。入院后予以地塞米松注射液、白霉素及布洛芬治療, 患兒持續(xù)發(fā)熱, 精神食欲差, 且出現(xiàn)腹瀉, 排黃色稀水樣大便, 當(dāng)天家屬轉(zhuǎn)院至武漢協(xié)和醫(yī)院治療, 協(xié)和醫(yī)院2012年12月27日查血常規(guī)：白細(xì)胞30.25×109/L, 粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)28.6×1012/L,淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)0.85×1012/L, 紅細(xì)胞、血紅蛋白及血小板正常范圍；2012年12月28日查血常規(guī)：白細(xì)胞28×109/L,粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)25.8×1012/L, 淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)0.96×1012/L,紅細(xì)胞、血紅蛋白及血小板正常范圍。肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶95 U/L, 谷草轉(zhuǎn)氨酶123 U/L。電解質(zhì)：鉀3.7 mmol/L, 鈉 128.0 mmol/L, 氯101.0 mmol/L, 鈣1.7 mmol/L。尿液常規(guī)：尿蛋白(+)；余陰性。心肌酶譜、腎功能、凝血功能、血沉、抗O、乙肝三抗、血脂均正常。2012年12月29日心臟彩超及腹腔肝膽胰脾腹膜后B超未見異常。2013年1月1日血常規(guī)正常；2013年1月3日血培養(yǎng)結(jié)果無細(xì)菌生長。

患兒于2013年3月8日因咳嗽3 d伴發(fā)熱1 d再次在當(dāng)?shù)卦\所輸液治療(用藥阿莫西林克拉維酸鉀、炎琥寧), 回家后患兒出現(xiàn)寒戰(zhàn), 全身皮膚潮紅, 下肢皮膚出現(xiàn)斑丘疹、伴瘙癢,雙足水腫, 伴嘔吐胃內(nèi)容物數(shù)次, 急由家屬抱入本院, 查體：T：40.9℃, P：140次/min, R：24次/min, BP：100/90 mm Hg。神清, 全身皮膚潮紅, 鞏膜無黃染；雙側(cè)瞳孔等大等圓, 對(duì)光反射靈敏；唇紅, 咽充血, 扁桃體Ⅱ度腫大。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大, 頸軟, 雙肺呼吸音粗糙, 未聞及明顯干濕性啰音。心率140次/min, 律齊, 心音正常, 未聞及雜音及心包摩擦音。腹軟；無壓痛及反跳痛, 未觸及包塊, 肝脾肋下未觸及；移動(dòng)性濁音陰性, 腸鳴音正常, 下肢見紅色斑片狀皮疹、伴瘙癢, 雙足水腫, 四肢關(guān)節(jié)無紅腫、疼痛, 活動(dòng)自如。神經(jīng)系統(tǒng)未見異常。予抗感染(頭孢噻肟鈉), 抑制胃酸分泌護(hù)胃(西咪替丁), 化痰(氨溴索)、激素(地塞米松)、退熱(雙氯芬酸鈉栓)補(bǔ)充水電解質(zhì)等支持對(duì)癥治療, 患兒皮膚斑丘疹、瘙癢, 雙足水腫消退, 無寒戰(zhàn), 仍有中度發(fā)熱, 偶有咳嗽,無喘息, 嘔吐胃內(nèi)容物數(shù)次, 腹瀉黃綠色稀水便數(shù)次。繼行抗感染抑酸護(hù)胃, 激素抗過敏治療, 患兒體溫正常, 無咳嗽、咳痰, 無嘔吐腹瀉等不適, 病愈出院。

輔助檢查：2013年3月8日查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.20×109/L,淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)0.60×109/L, 粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)0.50×109/L,紅細(xì)胞、血紅蛋白及血小板正常。肝功能、電解質(zhì)、腎功能、免疫球蛋白及補(bǔ)體正常。CRP 6.50 mg/L, 肺炎衣原體免疫球蛋白M(IgM)陰性(-), 肺炎支原體IgM陰性(-)。2013年3月9日復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)26.40×109/L, 淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)0.60×109/L, 粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)25.40×109/L, 紅細(xì)胞、血紅蛋白及血小板正常。涂片紅細(xì)胞大小形態(tài)未見明顯異常, 白細(xì)胞數(shù)目明顯增多, 分類以中性粒細(xì)胞為主, 核左移, 血小板散在易見。2013年3月10日再次復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞15.88×109/L, 中性細(xì)胞數(shù)13.33×109/L, 淋巴細(xì)胞數(shù)1.92×109/L, 紅細(xì)胞、血紅蛋白及血小板正常。肝功能、腎功能、電解質(zhì)正常。2013年3月13日復(fù)查血常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)均正常?；純杭韧鶡o藥物過敏史, 兩次癥狀均出現(xiàn)在使用炎琥寧時(shí), 其后使用阿莫西林克拉維酸鉀、頭孢唑肟鈉、頭孢噻肟鈉均無過敏反應(yīng)發(fā)生, 可以確定為炎琥寧注射液引起。

2 討論

中藥是我國傳統(tǒng)醫(yī)藥, 有幾千年歷史, 為我國人民的生命健康做出了重大貢獻(xiàn), 從中藥中分析提純制出的中藥注射劑, 相比傳統(tǒng)中藥方劑, 具有生物利用度高、作用快、療效好等特點(diǎn), 近年較多應(yīng)用于臨床, 但由于中藥成分復(fù)雜, 分析提純難度高, 難以完全明確其中所有成分及其結(jié)構(gòu), 其有效成分或其中提純不能去除的雜質(zhì)可能含有帶抗原性的物質(zhì), 進(jìn)入血液后, 會(huì)誘發(fā)肥大細(xì)胞釋放出組胺等過敏介質(zhì),刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細(xì)胞, 引發(fā)過敏反應(yīng)［1-5］。

炎琥寧注射液主要含有由中藥穿心蓮中提取的穿心蓮內(nèi)酯進(jìn)一步加工并適當(dāng)添加穩(wěn)定劑制成, 臨床上常用于病毒感染性疾病如病毒性上呼吸道感染、病毒性肺炎等, 該藥能特異性地興奮人體垂體-腎上腺皮質(zhì)功能, 促進(jìn)促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的釋放及垂體前葉中ACTH的生物合成, 具有滅活腺病毒、流感病毒等多種呼吸道病毒的作用［2,6-11］。

炎琥寧應(yīng)用于臨床中發(fā)生不良反應(yīng)常見表現(xiàn)為皮疹、瘙癢, 嚴(yán)重者甚至呼吸困難、水腫、過敏性休克等過敏反應(yīng)；惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、肝功能損害等消化道反應(yīng)；寒戰(zhàn)、發(fā)熱等致熱原樣反應(yīng), 血液系統(tǒng)反應(yīng)較為少見［12-15］。

傳統(tǒng)認(rèn)為過敏反應(yīng)是Ⅰ型超敏反應(yīng), 當(dāng)抗原進(jìn)入機(jī)體后誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生大量的IgE, 并和組織中的Fc受體結(jié)合, 使機(jī)體呈致敏狀態(tài), 當(dāng)機(jī)體再次接觸抗原的藥物時(shí), 結(jié)合半抗原的載體蛋白能與IgE 結(jié)合, 使肥大細(xì)胞脫顆粒, 釋放血管活性物質(zhì), 組胺、白細(xì)胞介素、白三烯、緩激肽、5-羥色胺等,使之出現(xiàn)臨床癥狀［3,16］。本病例中患兒出現(xiàn)寒戰(zhàn), 高熱, 皮膚出現(xiàn)斑丘疹及血管神經(jīng)性水腫, 嘔吐腹瀉胃腸道反應(yīng)可視為此種超敏反應(yīng)。

藥物引起粒細(xì)胞減少根據(jù)發(fā)病機(jī)制的不同, 可分為預(yù)期性反應(yīng)和非預(yù)期性反應(yīng)兩大類。預(yù)期性反應(yīng)致粒細(xì)胞減少和缺乏的常見藥物如化療藥物、干擾素等；非預(yù)期性反應(yīng)致粒細(xì)胞減少和缺乏, 是指特定藥物在不同患者中, 通過不同的機(jī)制, 引起外周血中性粒細(xì)胞數(shù)選擇性減少或缺乏為特征的血液學(xué)超敏反應(yīng)?；颊邔?duì)所用藥物產(chǎn)生了特應(yīng)性反應(yīng), 往往無法預(yù)測(cè)。多數(shù)于用藥2～3周內(nèi)起病, 短者數(shù)小時(shí), 甚至偶有服藥后即刻起病者。其發(fā)病機(jī)制一般認(rèn)為與免疫機(jī)制和骨髓抑制有關(guān)［4］。患兒鏡下血細(xì)胞形態(tài)：白細(xì)胞數(shù)量減少, 部分白細(xì)胞腫脹退化。可見有粒細(xì)胞破壞?？煽紤]與上述免疫機(jī)制相關(guān)。但患兒白細(xì)胞數(shù)目在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)極大反差, 無法用單一機(jī)制解釋, 周圍循環(huán)粒細(xì)胞分布異常造成的假性粒細(xì)胞缺乏癥機(jī)制可較為合理解釋這一現(xiàn)象。正常情況下, 中性粒細(xì)胞在骨髓形成后再進(jìn)入血管內(nèi), 但僅有1/2 隨血液循環(huán)(循環(huán)池), 另外1/2緊貼于毛細(xì)血管和毛細(xì)管后小靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞(邊緣池), 不隨血流循環(huán), 故不能在白細(xì)胞計(jì)數(shù)時(shí)被檢測(cè)到。過敏反應(yīng)發(fā)生時(shí)中性粒細(xì)胞上一些白細(xì)胞粘附分子與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的粘附分子被炎性介質(zhì)所激活, 短時(shí)間內(nèi)使大量白細(xì)胞易于粘附于血管壁并穿越內(nèi)皮細(xì)胞移游至血管外而進(jìn)入組織, 最終導(dǎo)致邊緣池內(nèi)粒細(xì)胞量相對(duì)大量增加,血液循環(huán)(循環(huán)池)內(nèi)出現(xiàn)短暫的粒細(xì)胞相對(duì)減少, 造成假性粒細(xì)胞減少, 抗感染抗過敏治療下及注射腎上腺素或激素狀態(tài)下, 粒細(xì)胞可由邊緣池迅速轉(zhuǎn)入循環(huán)池, 使粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增高, 同時(shí)在感染、過敏反應(yīng)等情況下, 受粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)及粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、粘附分子、趨化因子白細(xì)胞介素(IL)-8和IL-1的調(diào)節(jié), 粒細(xì)胞的生成增加, 從骨髓釋放的和進(jìn)入血液及組織的粒細(xì)胞增多, 造成患兒血白細(xì)胞數(shù)目出現(xiàn)巨大反差。腎上腺素激發(fā)試驗(yàn)可以較好鑒別真假粒細(xì)胞減少。

由于炎琥寧注射劑的變態(tài)反應(yīng)造成的臨床癥狀較重, 為避免應(yīng)用中的不良反應(yīng)發(fā)生, 生產(chǎn)中應(yīng)提高制造工藝, 盡量提純, 運(yùn)輸儲(chǔ)藏中, 應(yīng)在低溫、避光的條件下運(yùn)輸、儲(chǔ)藏。臨床應(yīng)用中應(yīng)嚴(yán)格按照適應(yīng)證用藥, 不超劑量、高濃度應(yīng)用,注意兒童、老年人等特殊人群用藥。用藥前仔細(xì)詢問有無家族過敏史和既往藥物過敏史, 對(duì)曾發(fā)生過使用炎琥寧注射劑過敏反應(yīng)的患者應(yīng)禁止使用, 有其他藥物過敏的過敏體質(zhì)患者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。初次用藥患者, 靜脈滴注時(shí)要從緩慢滴速開始, 觀察無反應(yīng)待機(jī)體適應(yīng)后再逐漸加快滴速, 并適當(dāng)將速度控制在一定范圍。輸注過程中, 加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)(特別是用藥30 min內(nèi)), 密切觀察有無不良反應(yīng), 發(fā)現(xiàn)皮疹、惡心、嘔吐、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、胸悶、氣短等異常情況, 應(yīng)立即停藥并及時(shí)做對(duì)癥處理, 以避免嚴(yán)重過敏事件的發(fā)生。一旦出現(xiàn)過敏性休克, 應(yīng)立即采取相應(yīng)的搶救措施, 即刻給予吸氧, 靜脈注射地塞米松、腎上腺素等藥物治療。

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.09.073

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