彭金富，陽國平

基于臨床療效和全程質(zhì)控的中藥制劑研究進展

彭金富1、3，陽國平2、3、*

中藥制劑是建立在中醫(yī)理論體系上的傳統(tǒng)處方制劑。目前，中藥制劑的臨床療效和質(zhì)量通常采用化學單體來標化和控制，缺乏與藥效的關(guān)聯(lián)性，無法反應中藥的整體藥效。本文總結(jié)了目前基于化學特性的中藥制劑優(yōu)化和質(zhì)量控制的現(xiàn)狀，歸納基于臨床療效和全程質(zhì)控的中藥制劑優(yōu)化方法和理論。認為中藥制劑優(yōu)化研究應當以臨床療效為導向，以早期臨床研究結(jié)果為藥物制劑優(yōu)化和質(zhì)量控制的指標；引入從藥材種植至制劑成型的全程質(zhì)控思想，借鑒譜效學、代謝組學、血清藥理學和網(wǎng)絡(luò)藥理學等新技術(shù)和方法，建立基于臨床療效和全程質(zhì)控的中藥制劑研究流程和質(zhì)量體系，期望為中醫(yī)藥制劑的現(xiàn)代化和國際化提供思路和理論依據(jù)。

中藥制劑；臨床療效；全程質(zhì)控；制劑優(yōu)化

中藥制劑是根據(jù)藥典、制劑規(guī)范和其他規(guī)定的處方，將中藥的原料藥物加工制成具有一定規(guī)格，可以直接用于防病、治病的藥品。中外研究者對其進行了化學、藥理、劑型和臨床等方面的研究，取得了斐然成績, 但仍然存在著諸多問題；尤其是在中藥制劑的優(yōu)化過程中，我們過分追求有效成分的提取率和純度，忽視中藥的整體觀念和臨床療效；強調(diào)有效成分或指紋圖等化學特性在質(zhì)量控制中的作用，卻未建立可行的質(zhì)量控制體系，質(zhì)量標準滯后于科學進步和質(zhì)量要求，脫離藥效關(guān)系。遺憾的是，雖然中藥制劑藥效關(guān)系和質(zhì)控問題早已成為共識，但中藥制劑發(fā)展仍然停滯不前，這迫使我們重新審視中藥制劑研究方向?；诖?，本文將對傳統(tǒng)的基于化學特性的中藥制劑優(yōu)化研究現(xiàn)狀進行分析探討，然后歸納總結(jié)基于臨床療效和全程質(zhì)控的中藥制劑研究現(xiàn)狀，期望為中藥制劑研究提供新思路。

1 中藥制劑優(yōu)化和質(zhì)量控制的現(xiàn)狀

中藥制劑優(yōu)化包括中藥處方組成和制劑生產(chǎn)工藝等優(yōu)化，而質(zhì)量控制則是保證中藥制劑穩(wěn)定安全有效的關(guān)鍵?，F(xiàn)行的中藥制劑研究方式采用西藥研究模式，在明確的分子結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)之上，進行藥理作用和臨床研究，企圖最終推向臨床應用；質(zhì)量控制多采用有效成分或單純的指紋圖譜對產(chǎn)品進行標化。如傅劍等[1]對銀翹口服液進行制備工藝研究，在生產(chǎn)工藝研究中，以揮發(fā)油的提取量和水提液中綠原酸含量作為指標，分別對揮發(fā)油提取和水提工藝進行優(yōu)化，最終得到了銀翹口服液的最佳制備工藝；質(zhì)量控制研究中，采用薄層色譜的方法進行定性鑒別，以金銀花綠原酸作為指標成分控制有效成分。另外，中藥指紋圖譜在中藥質(zhì)量評價系統(tǒng)中應用非常廣泛，如李萍等對貝母、冬蟲夏草、黃芪、四季青、金銀花等中藥及其相關(guān)復方的化學成分進行了研究，采用有效成分群的化學指紋圖譜和多個指標成分定量進行質(zhì)量控制[2]。這些研究盡管在一定程度上能夠闡釋中藥的部分藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機制, 然而由于中藥具有多成分、多靶點協(xié)同整體作用的特點，上述研究中使用的有效成分或指紋圖譜與生物效應(安全性、有效性)間的解釋不夠，很難真正闡釋中藥的科學內(nèi)涵，難以體現(xiàn)中醫(yī)藥的整體觀念；質(zhì)量標準的檢測成分不一定為發(fā)揮作用的有效成分，無法實現(xiàn)質(zhì)量控制，難以有效地指導和服務于制劑生產(chǎn)和臨床合理用藥，我們迫切需要發(fā)展一種適合中藥作用特點的研究和質(zhì)控方法體系。

2 基于臨床療效的中藥制劑優(yōu)化研究

實踐證明，以成分為導向的中藥制劑研究存在諸多弊端，至少是違反中醫(yī)藥的整體觀念和辯證論治原則的。隨著譜效學、代謝組學、血清藥理學和網(wǎng)絡(luò)藥理學等基于藥效的中藥研究方法的提出，中藥制劑基礎(chǔ)研究取得了較大的發(fā)展和成果，也為臨床療效導向的中藥制劑優(yōu)化提供了先進的方法。

譜效關(guān)系研究通過建立譜效關(guān)系，闡明中藥的藥效物質(zhì)，可以發(fā)現(xiàn)和跟蹤藥效物質(zhì)，指導制備工藝的優(yōu)化，保證中藥的臨床療效[3]。王鳳云等[4]分別以HPLC 指紋圖譜主成分保留率和急性肝損傷藥效模型為指標，評價綿茵陳提取液的大孔吸附樹脂精制工藝的合理性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)以指紋圖譜和藥效學實驗相結(jié)合的方法，可以用于評價綿茵陳提取液大孔吸附樹脂的精制工藝。另外，組效學研究借鑒中藥方劑配伍和組分配伍的理論方法，能夠優(yōu)化篩選多種中藥組分配伍，是一種具有發(fā)展?jié)摿Φ闹兴幹苿﹥?yōu)化方法[5～6]。劉丹等將銀杏內(nèi)酯組分中4個成分進行配伍，結(jié)合體內(nèi)外藥效實驗，初步確定了銀杏內(nèi)酯優(yōu)化組分結(jié)構(gòu)[7]，用于指導銀杏提取制劑的優(yōu)化。中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學的研究可以確定有效成分和藥效的相互關(guān)聯(lián)，有利于藥效導向下的處方工藝研究[8]。劉慶山[9]開展了基于網(wǎng)絡(luò)藥理學篩選中藥活性成分的研究，闡釋了高通量技術(shù)與網(wǎng)絡(luò)藥理學在中藥活性成分篩選中的應用，以期解決中藥活性成分篩選的技術(shù)瓶頸。而運用代謝組學技術(shù)分析、揭示中藥及中藥藥對配伍的有效性，已經(jīng)成為研究中藥組方規(guī)律的一個新手段，為處方拆分和結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供依據(jù)[10～11]。Wang等[12]運用HPLC/DAD/ ESI-MS考察了丹參沉香藥對血瘀氣滯模型大鼠血漿代謝組學的影響，通過PCA分析，作者發(fā)現(xiàn)血瘀氣滯與人體內(nèi)源性物質(zhì)4-甲基苯甲酰胺有關(guān)。學者認為血清藥理學方法能很好地反映中藥的藥效，可以用于體外藥理學實驗中有效藥物、制劑工藝的初步篩選，為新藥研制提供有意義的信息[13～14]。

譜效學、代謝組學、血清藥理學和網(wǎng)絡(luò)藥理學等研究方法符合中藥研究的整體性，可以直接或間接研究中藥制劑的藥效基礎(chǔ)物質(zhì)，同時能反應中藥制劑的臨床療效；以研究所得的評價指標，對中藥制劑進行優(yōu)化和質(zhì)量控制，糾正傳統(tǒng)方法偏離藥效的弊端，是一種可行的研究思路。但必須強調(diào)的是，所采用的藥效指標應當是可以反應臨床療效的，與臨床療效具有密切相關(guān)性的，中藥制劑優(yōu)化的最終結(jié)果還是應當以早期臨床的結(jié)果作為評價標準,并最終通過大樣本量的Ⅲ期臨床試驗確證，以早期臨床研究指導中藥制劑過程中的處方和工藝的優(yōu)化，如此才能保證中藥制劑的藥效和質(zhì)量，使中藥制劑優(yōu)化回歸臨床療效的本源。

3 基于全程質(zhì)控的中藥制劑優(yōu)化研究

中藥制劑質(zhì)量與中藥材產(chǎn)地、炮制和制備等生產(chǎn)過程密切相關(guān)；如果只對復方中幾味中藥的個別成分或指紋圖進行定性、定量分析，或僅對生產(chǎn)中某一個單元進行質(zhì)量控制，難以保證整個復方的療效和質(zhì)量；只有在中醫(yī)藥理論和系統(tǒng)科學理論的指導下，借助中藥研究中的新技術(shù)新理論，對中藥制劑的原材料、炮制和生產(chǎn)等全程進行質(zhì)量控制，逐步完善中藥的質(zhì)量評價體系，方能達到質(zhì)量可控的目的[15]。

3.1 對原藥材進行質(zhì)控，建立中藥材的質(zhì)量標準

由于中藥制劑具有種類繁多的原藥材，原藥材的生長環(huán)境、種植和加工對其影響至關(guān)重要。Tlannlam等[16]利用GC-TOF MS技術(shù)結(jié)合PCA分析不同生長環(huán)境對日本當歸質(zhì)量的影響，發(fā)現(xiàn)質(zhì)量差的當歸(采自寒冷地區(qū))果糖和葡萄糖的含量遠高于中、高質(zhì)量的當歸，表明溫暖的氣候有利于當歸品質(zhì)的提高。因此，應當在制劑研發(fā)和生產(chǎn)之初，即對藥材生產(chǎn)從種質(zhì)、環(huán)境、栽培方式、施肥、田間管理、采收加工、儲存運輸?shù)确矫孢M行規(guī)范和控制，對能引起中藥材品質(zhì)變化的各種因素進行考察，以確定影響程度，從中優(yōu)化出最佳的藥材種質(zhì)、地區(qū)、土壤條件、栽培工藝、肥水管理、采收時間、加工方法、繁殖方式等，并將其納入原藥材的質(zhì)量標準中，從而生產(chǎn)出質(zhì)量均一、高效、可控的優(yōu)質(zhì)藥材。

3.2 制定炮制規(guī)范

毋庸置疑，炮制是中藥制劑增效減毒的重要方法?！吨袊幍洹酚涗浀呐谥茦藴屎苌伲蟛糠炙幉牡呐谥七^程并沒有特定的標準，而僅僅是依據(jù)炮制人員的工作經(jīng)驗，有些炮制方法在理論或?qū)嵺`中不甚合理。如延胡索在醋炙時，標準中單純記載照醋制法炒干，炒干則與火力大小有密切關(guān)系，如果用文火，炒的時間較長，表面色澤的改變較小，武火炒，表面易出現(xiàn)焦斑，內(nèi)面又難以炒干，因此不具可操作性。由此可見，中藥炮制的質(zhì)量標準亟待制定，使得中藥制劑的炮制工藝更具操作性和規(guī)范性[17]。

3.3 嚴格控制制備環(huán)節(jié)

中藥制劑工藝過程包含熱、水、醇及酸堿等理化因素和時間因素等，在制劑工藝過程中，常發(fā)生一系列的物理化學變化，導致中藥的藥性發(fā)生改變。在制備過程中，投料應該嚴格按照制劑處方工藝進行，認真監(jiān)督和復檢，以便控制好投料質(zhì)量[18]。

3.4 完善現(xiàn)行中藥制劑質(zhì)量標準的藥效關(guān)聯(lián)性和全程質(zhì)控

如前所述，現(xiàn)行的中藥制劑質(zhì)量標準以成分為導向，忽略了中藥制劑的整體性和臨床療效。筆者認為現(xiàn)行質(zhì)量標準中，不僅應當適當完善中藥材標準和炮制標準等關(guān)鍵部分，還應當增加中藥制劑療效和安全性的生物評價指標[19]。2015版《中國藥典》也特別注重中藥質(zhì)控模式的生物評價手段的應用，并在編寫大綱中明確指出：中藥的質(zhì)量標準要逐步由單一指標成分定性、定量測定，向活性有效成分及生物測定的綜合檢測過渡。并且還專門制定了《中藥質(zhì)量生物測定指導原則》(試行)，代表了今后我國中藥質(zhì)量標準研究與制定的新的發(fā)展方向。不僅如此，中藥質(zhì)量標準應當引入全程質(zhì)控的理念，建立從種植到制劑成型的全程質(zhì)量標準，保證中藥制劑全過程的質(zhì)量安全。

3.5 全程質(zhì)控借助新技術(shù)新理論

中藥制劑的全程質(zhì)量控制，既不能脫離中醫(yī)藥理論對中藥的指導作用，也要考慮以現(xiàn)代科學的技術(shù)和方法加強質(zhì)量標準的可控性。目前開展的譜效學和代謝組學研究不僅使中藥成分或指紋圖與藥效關(guān)聯(lián)起來，也為全程質(zhì)控控制提供了可行的方法和途徑。

近年來，基于代謝組學技術(shù)的“代謝物指紋圖譜(Metabolite fingerprinting)”符合全程質(zhì)控的要求，其整體性特點正好與中醫(yī)藥治療疾病的觀點相吻合；并且能夠?qū)Νh(huán)境、炮制和生物刺激進行系統(tǒng)監(jiān)測，找出活性成分的代謝變化規(guī)律和其影響因素(環(huán)境、采收加工、炮制等)對成分代謝的調(diào)控機制[20]。Keiko等[21]通過對當歸芍藥散進行代謝組學分析，可以為它的復方制劑的質(zhì)量控制提供補充。另外，譜效學研究的整體性和模糊性與中藥質(zhì)控整體性的要求相符，而且糾正了單純色譜圖與藥效的脫節(jié)的問題，因此更具有科學性和全面性，更加符合全程質(zhì)控的理念[22]。盧氏等[23]對魚腥草注射液進行譜效分析,以藥效相關(guān)色譜峰對魚腥草注射液進行質(zhì)量控制，能夠反映其藥效，證明是其質(zhì)量控制的一種可行方法。

綜上所述，安全有效和質(zhì)量可控是藥品研發(fā)和生產(chǎn)的基本要求，現(xiàn)階段的中藥有效成分、指紋圖譜與藥效之間的相關(guān)性仍然是模糊的，甚至是不確切，人們無法從單一物質(zhì)或單純指紋圖譜中解析整個復方制劑的藥效作用。中藥有效成分或指紋圖譜雖然在實現(xiàn)中藥制劑優(yōu)化的均一性或質(zhì)量控制的化學物質(zhì)整體性控制方面具有一定優(yōu)點，但存在很大的局限性。本文總結(jié)了目前基于化學特性的中藥制劑優(yōu)化體系，并歸納收集了基于臨床療效和全程質(zhì)控的中藥制劑研究方法和理論，闡釋了譜效學、代謝組學、血清藥理學和網(wǎng)絡(luò)藥理學等新技術(shù)在制劑優(yōu)化和全程質(zhì)控中的發(fā)展。筆者認為中藥制劑優(yōu)化研究應當以臨床為導向，中藥制劑優(yōu)化的最終評價應當以早期臨床的臨床療效為指標，保證其有效性和安全性。同時，中藥制劑優(yōu)化應當引入全程質(zhì)控的思路。建立基于藥效和全程質(zhì)控的中藥制劑研究體系，是推進中藥制劑發(fā)展的有效和可行的方法，期望為中醫(yī)藥復方制劑的現(xiàn)代化和國際化提供思路和依據(jù)。

[1] 傅劍. 中藥制劑復方銀翹口服液制備工藝研究[D]. 山東農(nóng)業(yè)大學, 2015.

[2] 李萍, 齊煉文, 聞曉東等. 中藥效應物質(zhì)基礎(chǔ)和質(zhì)量控制研究的思路與方法[J]. 中國天然藥物, 2007, 5(1): 1.

[3] 秦昆明, 鄭禮娟, 沈保家, 等. 譜效關(guān)系在中藥研究中的應用及相關(guān)思考[J]. 中國中藥雜志, 2013, 38(1): 26.

[4] 王鳳云, 陳玉興, 周瑞玲, 等. 譜效結(jié)合方法對綿茵陳大孔吸附樹脂精制工藝的評價[J]. 中藥新藥與臨床藥理, 2009,20(2): 166.

[5] 吳賽偉. 柴胡白芍藥對的物質(zhì)基礎(chǔ)和組效學初步研究[D].浙江大學藥學院, 2010.

[6] 嚴紅梅, 陳小云, 張振海, 等. 基于中藥組分和quot;組分結(jié)構(gòu)quot;理論的中藥研究模式的探討[J]. 中草藥, 2015, 46(8): 1103.

[7] 劉 丹, 賈曉斌, 蕭 偉, 等. 銀杏內(nèi)酯組分結(jié)構(gòu)優(yōu)化實驗研究[J]. 中國中藥雜志, 2013, 38(12): 1856.

[8] 王君明, 苗明三, 屈凌波等. 網(wǎng)絡(luò)藥理學在中藥研究中應用現(xiàn)狀及建議[J]. 時珍國醫(yī)國藥, 2013, 24(9): 2245.

[9] 劉慶山, 張梓倩, 方 亮, 等. 高通量技術(shù)與網(wǎng)絡(luò)藥理學在中藥活性成分篩選中的應用[J]. 中國中藥雜志, 2012, 37(2): 134.

[10] 吳昱錚, 王廣基, 郝海平, 等. 中藥代謝組學研究進展[J]. 中國藥科大學學報, 2014, 45(2):129.

[11] 毛厭草, 單進軍, 吳 皓, 等. 代謝組學在中藥及其復方領(lǐng)域中的研究進展[J]. 南京中醫(yī)藥大學學報, 2014, 30(2): 197.

[12] Wang sx, Luo K, Liang J. Metabolomics study on the synergistic interaction between Salviamiltiorrhiza and Lignum dalbergiae odoriferae used as Jun-shi herbs in a smiltiorrhiza recipe[J]. Med chem Res, 2011(20):16．

[13] 邢作英, 王永霞, 曹英杰, 等. 血清藥理學研究概要[J]. 世界科學技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化, 2015, 17(1): 219.

[14] 閆懷忠. 血清藥理學在中醫(yī)藥研究中的應用[J]. 實用醫(yī)技雜志, 2003, 10(8): 882.

[15] 張長林. 中藥質(zhì)量控制方法的現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢[C]. 中華中醫(yī)藥學會中藥分析分會第六屆學術(shù)交流會論文集. 2013:454.

[16] Tlannlam S, Tarachiwin L, Bamba T, et al. Metabolic profiling of Angelica acutiloba roots utilizing gas chromatographytime-of-night-mass spectrometry for quality assessment based on cultivation area and cultivar via multivariate pattern recognition[J]. J Biosci Bioeng, 2008, 105(6): 655.

[17] 林世俊. 關(guān)于中藥炮制質(zhì)量標準之管見[J]. 中國藥事, 2003,17(11): 706.

[18] 李啰, 楊香杰, 王勇, 等. 關(guān)于中藥制劑質(zhì)量控制的因素與方法的研究[J]. 中國保健營養(yǎng), 2013, 23(1): 418.

[19] 肖小河, 金 城, 鄢 丹, 等. 中藥大質(zhì)量觀及實踐[C]. 2009年中國藥學大會暨第九屆中國藥師周論文集. 2009: 1.

[20] 范剛, 周林, 賴先榮, 等. 基于代謝組學技術(shù)的中藥質(zhì)量控制研究思路探討[J]. 世界科學技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化, 2010,12(6): 870.

[21] Iino K, Sugimoto M, Soga T, et al. Profiling of the charged metabolites of traditional herbal medicines using capillary electrophoresis time-of-flight mass spectrometry[J].Metabolomics, 2012, 8(1): 99.

[22] 蘇薇薇. 中藥復雜體系的質(zhì)控方法-指紋譜效學研究[C].2009年傳統(tǒng)醫(yī)藥國際科技大會論文集. 2009: 21.

[23] 盧紅梅, 梁逸曾, 錢 頻, 等. 魚腥草注射液質(zhì)量控制中的譜效學初步探討[J]. 藥學學報, 2005, 40(12): 1147.

Research progress of Chinese herbal preparation based on clinical efficacy and whole quality control

/
PENG Jin-fu1,3,YANG Guo-ping2,3*//(1. Pharmacy Department, the Third Xiangya Hospital of Central South University, Changsha 410013,Hunan;2. Center of Clinical Pharmacology, the Third Xiangya Hospital of Central South University, Changsha 410013,Hunan; 3.Hunan Engineering Research Center for Optimization of Drug Formulation and Early Clinical Evaluation , Changsha 410013, Hunan)

Chinese herbal preparation is a kind of traditional prescription preparation based on theory of traditional Chinese medicine (TCM) system. At present, the clinical efficacy and quality of TCM are commonly standardized and controlled by chemical substances, which lack the relation with clinical effects, and can’t reflect the overall efficacy of TCM.This paper summarizes current situation of standardization and quality control of Chinese herbal preparation based on chemical characteristics, and concludes optimization method and theories based on clinical efficacy and quality control of the entire process.The optimization of Chinese herbal preparation should be oriented by clinical efficacy, and early clinical studies results should be used as the indicators of drug preparation optimization and quality control. The concept of full quality control from the cultivation of medicinal herbs to preparations is introduced. Spectrum pharmacodynamics, metabolomics, serum pharmacology, network pharmacology and other new technologies and method should be applied to establish Chinese medicine research and full quality control system based on clinical efficacy and whole quality control. The paper desires to provide ideas and theoretical foundation for TCM modernization and internationalization.

Traditional Chinese medicines; clinical efficacy; whole quality control; formulation preparation optimization

R 283.6

A

1674-926X(2017)05-017-04

湖 南省科技計劃項目（立項編號:2015TP2005）；國家自然科學基金青年基金(項目批準號：81603192)

1. 中南大學湘雅三醫(yī)院藥劑科, 湖南 長沙，410013 ；2.中南大學湘雅三醫(yī)院臨床藥理中心，湖南 長沙，410013； 3.湖南省藥制劑優(yōu)化與早期臨床評價工程技術(shù)研究中心, 湖南 長沙，410013

彭 金富（1988-），男，碩士研究生，臨床藥理學和藥代動力學Tel:18874102334 Email:pengjinmylopo@163.com

陽 國平，男，教授，博士研究生導師，從事臨床藥理學研究10多年，研究方向為新藥臨床評價和臨床藥物基因組學。Tel:0731-88618339 Email:ygp9880@163.com

2016-09-20

(責任編輯：何瑤)