遲曉君 劉華緒

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·綜述·

Q開關1064 nm Nd:YAG激光治療黃褐斑所致點狀色素減退研究進展

遲曉君1,2劉華緒2

大光斑低能量Q開關1064 nm Nd:YAG(QSNY)激光治療黃褐斑療效確切，其副作用除色素沉著外，最受關注的是點狀或斑駁狀色素減退，本文將對大光斑低能量Q開并1064 nm Nd:YAG激光所致的點狀色素減退的成因、病理及治療進行綜述。

黃褐斑； 激光； 色素減退

黃褐斑的皮膚由光亮的變?yōu)榘岛稚蜃睾稚咂?，形狀不?guī)則，邊界清楚。皮損主要發(fā)生在面部，尤其是額頭、鼻子、上唇、下巴等日光照射部位。黃褐斑的皮損特點主要是由于表皮的黑素細胞合成黑素增多造成的色素沉著,部分黃褐斑患者真皮淺層色素增多,既往根據(jù)色素深度，黃褐斑亦可分類為表皮型、真皮型和表皮真皮混合型。但近年組織病理學檢查發(fā)現(xiàn)和周圍正常皮膚相比較，黃褐斑皮損處基底層和棘層黑色素明顯增加[1]，也就是說沒有純粹真皮型的黃褐斑，這對既往黃褐斑的組織分型方法提出了質(zhì)疑。通過反射式共聚焦顯微鏡結(jié)果證實了確實沒有真皮型黃褐斑的存在[2]。然而黃褐斑的發(fā)病機制尚不明確，目前認為可能的原因有遺傳因素、口服藥物、懷孕、日光照射、甲狀腺自身免疫以及皮損區(qū)域的血管因素等。

黃褐斑由于主要發(fā)生于面部，給病人的生活質(zhì)量帶來很大影響。Ikino等[3]在黃褐斑對巴西婦女生活質(zhì)量的影響的問卷調(diào)查中發(fā)現(xiàn)：黃褐斑對患者有明顯的心理影響，其中94.11%感覺困擾，64.71%感覺沮喪和尷尬，52.94%提到自己的外貌會情緒低落，78.43%因為自己的外貌覺得缺乏吸引力。但黃褐斑的治療仍然是很大的挑戰(zhàn)，特別是對于深膚色種群更是如此。防曬在該病的防治中是第一位的，寬譜防曬霜、防護帽、防護鏡、面紗等都是可以采取的防曬手段。傳統(tǒng)的治療方法：外用祛色素成分如氫醌、壬二酸和曲酸經(jīng)常與其它外用治療相結(jié)合，例如維A酸、外用糖皮質(zhì)激素和化學剝脫等。近年來，越來越多的報道顯示激光可以選擇性的祛除黃褐斑區(qū)域的色素。韓國學者[4]最早嘗試Q開關大光斑低能量1064 nm Nd:YAG激光治療黃褐斑，其機制并未完全明了，推測可能是大光斑的亞光熱能量密度 (<5 J/cm2)作用下, 黑素顆粒被擊碎并分布在胞漿中，而不伴有細胞的破壞，也就是亞細胞選擇性熱分解(sub cellular selective thermolysis(SSP))理論。臨床上發(fā)現(xiàn)大光斑低能量1064 nm激光雖然有效，副作用為點狀色素減退。目前國內(nèi)尚未有關于激光所致的點狀色素減退的相關研究，本文將回顧既往10年關于激光所致的點狀色素減退的相關研究以期減少點狀色素減退的發(fā)生。

1 點狀色素減退的研究現(xiàn)狀

過去的幾年里，Q開關1064 nm激光在亞洲人激光面部調(diào)色(laser toning)領域應用趨于廣泛，大光斑(6～8 mm)、低能量(1.6～3.5 J/cm2) 模式以最優(yōu)化能量輸出模式達到輕微紅斑作為臨床治療終點，目的是用閾下能量密度獲得臨床療效的同時降低停工時間。由于沒有停工期或停工期極短，因而治療可以1～2周進行1次。在皮膚嫩膚方面，這種方法已經(jīng)證實了其較好的療效和幾乎沒有不良反應。例如在一項24例亞洲女性的研究中[5]，患者面部接受Q開關1064 nm Nd:YAG激光治療，每月1次，共治療4次，每次3～5遍掃描。治療參數(shù)：6 mm光斑，3.5 J/cm2能量密度。結(jié)束后評估顯示顯著的臨床嫩膚效果，而副作用只有短暫的紅斑，數(shù)小時即可消退。2008年前后亞洲學者嘗試用這種大光斑低能量模式QSNY方法治療黃褐斑，Polnikorn首先報道了2例頑固性黃褐斑通過這種方法獲得80%的改善，并且隨訪1年無復發(fā)[4]。Wattanakrai等[6]在22例亞洲女性黃褐斑中設計了半邊臉研究，通過與2%氫醌對照，大光斑低能量1064 nm QSNY激光顯示了更加顯著的療效，盡管其機制目前尚未完全明了，推測接受大光斑的重復的亞光熱分解的能量密度(<5 J/cm2)黑素顆粒被分解分散到胞漿中，而不破壞細胞結(jié)構(gòu)。

然而，激光調(diào)色模式治療黃褐斑還是有其潛在的不良反應，多數(shù)文獻強調(diào)療效沒有重視不良反應。黃褐斑治療中存在不一致的療效，不可預測的結(jié)果，其不良反應包括色素沉著反彈、色斑復發(fā)、炎癥后色素沉著等，也可以激發(fā)潛在的黃褐斑皮損，使得面積擴大，這可能與低能量的激光刺激增生活躍的黑素細胞產(chǎn)生更多黑色素導致色素沉著發(fā)生。其他不良反應包括：物理性蕁麻疹、痤瘡樣疹、短暫瘀點、面部毛發(fā)變白、單純皰疹復發(fā)、乃至點狀色素減退發(fā)生。

點狀色素減退(mottled hypopigmentation，guttate hypopigmentation, macular hypopigmentation,leukoderma, punctate leucoderma)表現(xiàn)為牛奶樣白色斑點，其本質(zhì)為色素脫失而不是色素減退。Kim等[7]首先報道了大光斑低能量模式1064 nm 激光治療黃褐斑時出現(xiàn)的點狀白斑。Wattankarai等[6]的研究中發(fā)現(xiàn)泰國黃褐斑治療中點狀白斑發(fā)生率為13.6%，而韓國人報道的數(shù)據(jù)為8%[8]。這種色素減退或色素脫失斑點臨床外觀類似，表現(xiàn)為白色的、圓形、斑駁的斑，波及范圍大小不一。在黃褐斑褐色斑背景下，斑駁的色素脫失斑顯得更加毀容，增加患者的精神壓力。Polnikorn[4]研究發(fā)現(xiàn)點狀色素減退或色素脫失可以在僅僅幾次治療后即可發(fā)生，也可以在多次治療后逐漸出現(xiàn)，因而很難說多次的長期治療一定是出現(xiàn)這種問題的必要因素。

形成這種色素減退的機制并不十分清楚，點狀白斑最早報道見于在白癜風PUVA治療或單純紫外線治療，以及銀屑病UVB紫外光療，Park等[9]將其描述為邊緣清楚的、圓形或卵圓形無色紙樣、多發(fā)性點狀色素脫失斑或減退斑、單個直徑0.5～1.5 mm。組織學研究發(fā)現(xiàn)基底層角質(zhì)形成細胞黑色素局灶缺失，功能性黑素細胞數(shù)量減少[10]。這種點狀色素減退斑的精確光生理學尚未完全清楚，廣為接受的理念是光療所致的對角質(zhì)形成細胞的光毒性損傷所致[10]。

大光斑低能量模式激光治療黃褐斑所致的點狀色素減退和紫外光療所致的白點可能代表一個譜性的由激光和紫外線所致的色素缺失和色素脫失的臨床表現(xiàn)。能量密度過大可以直接引起光毒性和黑素細胞破壞，既往豚鼠模型上Q開關1064 nm激光在閾能量密度和閾上能量密度可以引起毛囊脫色進而產(chǎn)生永久性白發(fā)。盡管較低的光熱分解閾下能量密度單次治療不會引起色素脫失，但多次治療后總的累積劑量可以超過總的毒性累積能量密度導致黑素細胞的破壞，亞閾值加性效應也在視網(wǎng)膜色素上皮細胞中得到證實。其它可能的病理機制是皮損內(nèi)在色素分布的不均勻接受激光治療后引起的不一致的反應會產(chǎn)生色素減退。Q開關激光頭高斯模式的能量輸出不一致致使局部能量密度過高也可能是誘發(fā)點狀色素減退的因素。Sugawara等[11]對147例黃褐斑患者的研究發(fā)現(xiàn)點狀色素減退的發(fā)生率與激光調(diào)色的治療頻率沒有顯著的統(tǒng)計學意義。但一般認為過于頻繁的激光調(diào)色治療會導致色素減退的發(fā)生。激光調(diào)色治療頻率最多每2周一次，總的治療次數(shù)應被控制以防止色素減退斑的發(fā)生。如果色素減退斑出現(xiàn)應提醒醫(yī)生停止激光治療。

近年來，國外學者對這種點狀色素減退進行了組織學分析。Kim等[12]在對8例低能量大光斑QSNY治療后產(chǎn)生點狀色素減退的黃褐斑患者白斑區(qū)進行組織病理學檢查發(fā)現(xiàn)：與非皮損區(qū)皮膚相比，未治療的黃褐斑皮損標本中黑色素活躍性增加(Fontana-Masson染色),黑素合成相關的蛋白包括促黑素細胞刺激激素，酪氨酸酶，酪氨酸酶相關蛋白(TRP-1，TRP-2)，神經(jīng)生長因子和干細胞因子增多。激光治療后的黃褐斑皮損區(qū)，黑素體的數(shù)量減少、黑素合成相關蛋白表達減少。在白斑區(qū)黑素蛋白的表達水平下調(diào)，但黑素細胞的數(shù)量不變?；谶@種結(jié)果，我們可以認為激光調(diào)色可能會導致黑素細胞功能下降通過下調(diào)黑素生成和酪氨酸酶、TRP-1、TRP-2、黑素刺激因子包括α-MSH和NGF等的減少。這再次證明點狀色素減退的發(fā)病機制可能是通過破壞黑素細胞的功能而使黑素的生成減少。韓國學者Jang等[13]對大光斑低能量Q開關1064 nm激光治療后所致的點陣色素減退斑進行病理分析，發(fā)現(xiàn)白斑區(qū)域沒有膠原變化；Fontana-Masson染色顯示白斑區(qū)域的黑素完全缺失，而白斑區(qū)域黑素細胞數(shù)目較之黃褐斑和周圍正常皮膚并無明顯異常；白斑區(qū)酪氨酸酶水平低于黃褐斑區(qū)域，但并不低于周圍正常皮膚，但白斑區(qū)域gp100表達水平顯著高于黃褐斑及周圍正常皮膚。但Wong等[14]的研究卻發(fā)現(xiàn),點狀色素減退區(qū)域基底層黑素缺失同時伴有黑素細胞顯著減少。考慮到大光斑低能量1064 nm Nd:YAG激光調(diào)色的可能機制是黑素小體而不是黑素細胞的亞細胞選擇性光熱作用理論，推測大光斑低能量激光治療后黑素細胞雖未被破壞，但功能下調(diào)，不生成完全成熟的黑素小體，重復治療的累計劑量會影響黑素細胞功能，導致脫色白斑的發(fā)生。

2 點狀色素減退的預后及治療進展

每次激光治療前UV成像可能有助于監(jiān)測并提前預測點狀色素減退的發(fā)生。這種點狀色素減退并發(fā)癥預后的研究比較少，一般認為點狀色素減退會持續(xù)存在[15]，但也有停止治療后緩解乃至恢復的報道[4]。一旦點狀色素減退持續(xù)存在，治療通常比較困難，有兩個治療思路，一個是嘗試脫色區(qū)域的復色，一個是針對白斑周圍的正常皮膚或色斑區(qū)域進行治療，治療的目的降低色素減退和色素沉著區(qū)域的對比度。QSNY激光調(diào)色后的色素減退斑可以局部藥物治療，也可以用靶向UVB或308 nm準分子激光治療。Wong等報道了1例患者在激光調(diào)色后，色素減退斑區(qū)域應用0.1%他克莫司軟膏治療，而色沉區(qū)域應用氫醌霜，并且每天涂抹防曬霜。2年后隨訪，觀察到色素減退斑明顯改善[14]。 NBUVB是一種安全、有效、耐受性良好的治療方法，已經(jīng)有NBUVB成功的逆轉(zhuǎn)了皮膚類型為Fitzpatrick VI 的激光調(diào)色后的色素減退斑的報道[11]。308 nm準分子激光波長接近于NBUVB 311 nm，具有相似的生物學和臨床效果。這種激光的優(yōu)勢在于可以選擇性的靶向治療皮損區(qū)域。由于色素減退斑面積太小，使周圍的黃褐斑皮損容易受累積，Kim等[16]使用激光調(diào)色和308 nm準分子激光相結(jié)合，經(jīng)過15次治療成功地改善了1例患者的整體膚色，減少了其色素減退斑和黃褐斑色沉之間的高對比度。但事實上，窄譜UVB和308 nm準分子激光治療要求必須精確靶向于白斑，否則會導致白斑周圍的黃褐斑皮損黑素生成增加，臨床表現(xiàn)為斑駁癥狀加重。近年來也有學者在探索非剝脫點陣激光治療這種點狀色素減退，已經(jīng)在國際學術會議上有報道，這可能也是一種非常好的處理方式。

Choi等[17]嘗試了一種新的治療黃褐斑的方法，比較了低劑量QSNY和長脈寬1064 nm Nd；YAG(LPNY)激光聯(lián)合應用與單獨應用低劑量QSNY治療黃褐斑的療效。結(jié)果顯示聯(lián)合應用的作用結(jié)果是色素減退和色沉加重明顯降低，治療效果明顯提高，特別是對眶周黃褐斑。低劑量QSNY和LPNY雙模式可能代表了一種新的、安全的，并為亞洲黃褐斑患者有效的治療方法，似乎比傳統(tǒng)的低能量QSNY單獨治療黃褐斑不良反應更小，效果更好。但仍需要進一步深入研究。

大光斑低能量模式1064 nm Nd:YAG 激光治療黃褐斑存在較高概率的點狀色素減退并發(fā)癥，使用該項技術應該謹慎，治療不要太頻繁，累計治療次數(shù)不要太高，并建議臨床監(jiān)測患者皮損，一旦出現(xiàn)點狀色素減退立即停止Q開關激光治療。308 nm準分子激光、非剝脫點陣激光治療可能對這種點狀色素減退有效。QSNY和LPNY的聯(lián)合應用也顯示了良好的應用前景。

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(收稿：2017-02-16)

Update of mottled hypopigmentation after the treatment with low-fluence 1064 nm Q-Switched Nd:YAG laser for melasma

CHIXiaojun1,2,LIUHuaxu2.

1.SchoolofMedicineandLifeSciences,UniversityofJinan-ShandongAcademyofmedicineSciences,Jinan250000,China; 2.ShandongProvincialInstituteofDermatologyandVenereology,Jinan250022,ChinaCorrespondingauthor:LIUHuaxu,E-mail:liueternal@163.com

Large spot size low-fluence 1064 nm Q-switched neodymium: yttrium-aluminium-garnet (QSNY) has been reported to be effective for melasma. Apart from post-inflammatory hyperpigmentation, the most common adverse reactions were punctate and mottled hypopigmentation. This article summarized the reasons, pathologic changes and treatment of mottled hypopigmentation after low-fluence 1064 nm Q-Switched Nd:YAG Laser treatment for melasma.

melasma; laser; punctate hypopigmentation

1濟南大學山東省醫(yī)學科學院醫(yī)學與生命科學學院,濟南,250000

2山東省皮膚病性病防治研究所,濟南,250022

劉華緒，E-mail：liueternal@163.com