甘 泉 周曉偉 陳曉棟 劉 毅

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·病例報(bào)告·

長鏈非編碼RNA在皮膚癌中的研究進(jìn)展

甘 泉1周曉偉2陳曉棟1劉 毅2

長鏈非編碼RNA(lncRNA)是一組長度超過200個(gè)核苷酸的非編碼RNA，近年研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA在細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及腫瘤的發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。本文就皮膚癌發(fā)生和發(fā)展相關(guān)的lncRNA及其發(fā)揮作用的機(jī)制進(jìn)行綜述。

長鏈非編碼RNA； 皮膚癌； 皮膚黑素瘤； 非黑素瘤皮膚癌

隨著高通量測(cè)序的迅速發(fā)展和應(yīng)用，人們發(fā)現(xiàn)超過90%的真核生物基因組能夠被轉(zhuǎn)錄，其中mRNA僅僅占所有被轉(zhuǎn)錄RNA的1%～2%，突出顯示絕大多數(shù)RNA都是非編碼RNA[1]。迄今為止，研究者發(fā)現(xiàn)了大量功能性的非編碼RNA，并根據(jù)長度把它們分成兩類：即短鏈非編碼RNA(small untranslated RNA， sncRNA)和長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA, lncRNA)[2]。研究者根據(jù)功能不同或根據(jù)與蛋白質(zhì)編碼基因位點(diǎn)的相對(duì)位置不同對(duì)lncRNA進(jìn)行分類[3]。此外，研究者把皮膚特異性的lncRNA分成三組，分別是：內(nèi)穩(wěn)態(tài)lncRNA、應(yīng)激lncRNA以及癌癥相關(guān)lncRNA[4]。皮膚癌主要包括黑素瘤和非黑素瘤皮膚癌，非黑素瘤皮膚癌(non-melanoma cutaneous cancer, NMCC)中常見的有皮膚基底細(xì)胞癌(cutaneous basal cell carcinoma，cBCC)和皮膚鱗狀細(xì)胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma，cSCC)。目前，有關(guān)lncRNA與皮膚癌的研究仍相對(duì)較少，更堅(jiān)定了研究者探索這一領(lǐng)域的信心。

1 lncRNA概述

近年來，研究者才開始探索lncRNA的特異性表達(dá)及潛在作用。研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA主要從表觀遺傳水平、轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后水平來調(diào)控真核生物的基因表達(dá)，其中表觀遺傳調(diào)控包括與染色質(zhì)直接結(jié)合使基因沉默或激活，參與組蛋白修飾來沉默基因以及募集染色質(zhì)修飾抑制因子來參與等位基因的特異性沉默；轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控是基因表達(dá)調(diào)控中最重要的環(huán)節(jié)，lncRNA主要通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合與裝配，競爭性結(jié)合蛋白質(zhì)編碼基因的轉(zhuǎn)錄因子，與DNA形成三鏈復(fù)合物，影響RNA聚合酶Ⅱ的活性以及RNA干擾等方式完成轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控；lncRNA還通過與靶基因序列互補(bǔ)配對(duì)來調(diào)控轉(zhuǎn)錄后水平的剪接、拼接和翻譯等過程[5,6]。

最近，研究者發(fā)現(xiàn)lncRNA在調(diào)控基因表達(dá)、細(xì)胞核的組成和劃分、核質(zhì)轉(zhuǎn)移、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)重組、轉(zhuǎn)錄和翻譯、RNA穩(wěn)定性和先天免疫等過程中發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用[7,8]。因此，lncRNA很可能成為對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后判斷和治療有幫助的生物指標(biāo)。

2 lncRNA與皮膚黑素瘤

黑素瘤(melanoma)又稱惡性黑素瘤(malignant melanoma，MM)，簡稱惡黑，是起源于黑素細(xì)胞的惡性腫瘤，它最具侵襲性且極易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；最常發(fā)生在皮膚，被稱為皮膚惡性黑素瘤(cutaneous malignant melanoma，cMM)[9,10]。絕大多數(shù)患者在確診時(shí)已進(jìn)展到晚期，因此cMM的死亡率極高、總生存率極低[11]。為了闡明cMM的發(fā)病機(jī)制，研究者重點(diǎn)研究其分子生物學(xué)改變。通過對(duì)哺乳動(dòng)物皮膚模型進(jìn)行細(xì)胞功能性研究，發(fā)現(xiàn)lncRNA參與維持正常皮膚的內(nèi)穩(wěn)態(tài)以及調(diào)控從正常組織轉(zhuǎn)變到黑素瘤的過渡階段[4]。近年來，越來越多的證據(jù)指出，lncRNA顯著影響cMM的發(fā)生、發(fā)展乃至轉(zhuǎn)歸，對(duì)cMM具有重大意義。

2.1 HOTAIR 有報(bào)道稱，HOTAIR(HOX transcript antisense RNA)在MM組織中超表達(dá)，并顯著提高腫瘤細(xì)胞的活性和侵襲性；敲除它則抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移，并伴隨細(xì)胞外基質(zhì)的降解[12]。因此，HOTAIR發(fā)揮促癌作用，很可能參與cMM的發(fā)生和發(fā)展。

2.2 BANCR 研究發(fā)現(xiàn)，BANCR(BRAF-activated non-protein coding RNA)過量表達(dá)于人類MM細(xì)胞系和組織中[4,13,14]，其表達(dá)量隨腫瘤的進(jìn)展而增加[15]。有報(bào)道稱，BANCR調(diào)控包括趨化因子CXCL11(C-X-C Motif Chemokine Ligand 11)在內(nèi)的一系列遷移相關(guān)基因，敲除它顯著影響MM細(xì)胞完整的遷移能力，而這種效應(yīng)又能被CXCL11部分逆轉(zhuǎn)[13,14]。因此，BANCR能夠充當(dāng)MM細(xì)胞遷移的調(diào)節(jié)器。此外，研究發(fā)現(xiàn)BANCR能通過激活MAPK信號(hào)通路促進(jìn)MM細(xì)胞增殖，相反，敲除BANCR基因則使細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶和C-Jun氨基末端激酶沉默并因此抑制了MAPK信號(hào)通路[15]。LncRNA和MAPK信號(hào)通路間的密切聯(lián)系構(gòu)成一種新的調(diào)控機(jī)制，高效調(diào)控著MM擴(kuò)散。綜上所述，BANCR可以顯著提高黑素瘤細(xì)胞的增殖和遷移能力，有益于cMM的形成和發(fā)展。

2.3 RMEL3 RMEL3是另一種與BRAFV600E密切相關(guān)的lncRNA，它的表達(dá)水平和BRAF突變的發(fā)生率成正相關(guān)[16]。最近，研究者發(fā)現(xiàn)RMEL3在MM中的表達(dá)極其豐富并且其表達(dá)量與腫瘤進(jìn)展相關(guān)；他們還發(fā)現(xiàn)RMEL3促進(jìn)BRAFV600E突變黑素瘤細(xì)胞的增殖，這種作用與MAPK和PI3K信號(hào)通路的激活有關(guān)[17]。因此，RMEL3有益于cMM的發(fā)展。

2.4 SPRY4-IT1 最近的研究發(fā)現(xiàn)，SPRY4-IT1(The SPRY4 intronic transcript 1)在人類MM中顯著超表達(dá)，其表達(dá)水平與MM的發(fā)生部位和發(fā)展階段密不可分[18-20]。SPRY4-IT1不但與多核糖體相關(guān)，而且能結(jié)合脂質(zhì)磷酸酶磷脂2并導(dǎo)致其數(shù)量的增加，因此抑制了由脂質(zhì)代謝和脂肪毒性引起的細(xì)胞凋亡，可能促進(jìn)MM的形成[21]。此外，SPRY4-IT1還通過抑制MAPK信號(hào)通路促進(jìn)MM的形成；敲除它則使MM細(xì)胞發(fā)生生長缺陷、侵襲和遷移減少以及凋亡率增加等改變[18,19]。這些突出顯示了SPRY4-IT1作為致癌基因促進(jìn)cMM的發(fā)生和發(fā)展。

2.5 MALAT-1 有報(bào)道指出在伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的黑素瘤中，lncRNA MALAT-1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1)在轉(zhuǎn)移性病灶中高表達(dá)，而敲除它則削弱了MM細(xì)胞的遷移能力[22]。因此，MALAT-1作為促遷移的基因，潛在影響cMM細(xì)胞的生物學(xué)行為。

2.6 ANCR和TINCR 研究發(fā)現(xiàn)TINCR(tissue differentiation-inducing non-coding RNA)在分化期間被高度誘導(dǎo)，能夠介導(dǎo)表皮分化的抑制過程，并與ANCR(anti-differentiation ncRNA，ANCR)一起參與調(diào)控表皮分化[23,24]。TINCR需要維持高豐度的mRNA來發(fā)揮作用，而大量負(fù)責(zé)表皮屏障功能的基因(例如聚角蛋白微絲和兜甲蛋白)對(duì)高豐度的mRNA是必要的。黑素瘤細(xì)胞初始逃離由角質(zhì)形成細(xì)胞的生長控制產(chǎn)生的良性黑素瘤細(xì)胞的惡變，這就是黑素瘤的啟動(dòng)[25]。有證據(jù)指出，ANCR表達(dá)的升高和TINCR表達(dá)的降低有益于維持處于未分化狀態(tài)的角質(zhì)形成細(xì)胞，這很可能促使cMM形成；維持表皮內(nèi)穩(wěn)態(tài)最重要的是角質(zhì)形成細(xì)胞和黑素細(xì)胞之間的相互作用，而黑素細(xì)胞的生長還受到角質(zhì)形成細(xì)胞的嚴(yán)格監(jiān)管[24]。綜上所述，需要在ANCR和TINCR的表達(dá)水平之間維持一種微妙的平衡狀態(tài)，這對(duì)獲得角質(zhì)形成細(xì)胞對(duì)黑素母細(xì)胞的最佳作用效果至關(guān)重要。這意味著，ANCR和TINCR一起共同調(diào)節(jié)人類的表皮分化，參與cMM的形成。

2.7 ANRIL和GAS5 近年來，同時(shí)修正多種腫瘤特異性基因異常的方法已成為一個(gè)新興的治療手段。因此，闡明ANRIL的功能以及它調(diào)控目前臨床上與黑素瘤最相關(guān)的易感基因INK4a-ARF-INK4b基因位點(diǎn)的機(jī)制將極大地幫助我們理解它在黑素瘤中扮演的重要角色。最近，有報(bào)道稱重排異常的INK4-hub基因能顯著增強(qiáng)ANRIL抗黑素瘤的效率，從而獲得有益的療效，使ANRIL作為基因治療的靶點(diǎn)更具現(xiàn)實(shí)意義[26]。此外，研究發(fā)現(xiàn)慢病毒介導(dǎo)的GAS5(growth arrest-specific transcript 5)超表達(dá)能夠調(diào)停MMP2的表達(dá)和活動(dòng)從而降低黑素瘤細(xì)胞的侵襲能力[27]；而GAS5低表達(dá)于黑素瘤細(xì)胞中，能通過調(diào)控明膠酶A和B介導(dǎo)黑素瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[28]。因此，ANRIL和GAS5能作為抑癌基因顯著抑制cMM的發(fā)展。

2.8 Llme23 最近，研究者在人黑素瘤細(xì)胞系YUSAC細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一種特異性表達(dá)的lncRNA，并命名為Llme23；分析數(shù)據(jù)顯示，Llme23超表達(dá)顯著抑制原癌基因Rab的表達(dá)，潛在地影響YUSAC細(xì)胞的惡性屬性，而敲除它則造成YUSAC細(xì)胞的生長缺陷；此外，Llme23能夠直接結(jié)合PTB蛋白相關(guān)的剪接因子(即PSF)并啟動(dòng)黑素瘤，此外還能部分逆轉(zhuǎn)PSF對(duì)原癌基因的抑制作用[29]。以上結(jié)果顯示Llme23能作為致癌基因在cMM中發(fā)揮作用，這意味著Llme23參與cMM的病因?qū)W。

2.9 UCA1 有報(bào)道稱尿路上皮癌胚抗原(urothelial carcinoma-associated 1，UCA1)在黑素瘤中超表達(dá)，而在體外，敲除UCA1能夠抑制黑素瘤細(xì)胞的遷移[22]。研究發(fā)現(xiàn)UCA1參與的一個(gè)交互調(diào)控網(wǎng)絡(luò)(即UCA1-miR-507-FOXM1軸)能夠潛在參與黑素瘤細(xì)胞的增殖、侵襲以及G0/G1細(xì)胞周期停滯[30]。因此， lncRNA UCA1能促進(jìn)cMM的發(fā)展。

2.10 SAMMSON 最近，研究發(fā)現(xiàn)一種在大多數(shù)人類黑素瘤細(xì)胞中差異性表達(dá)的lncRNA，這就是SAMMSON，它能促進(jìn)黑素瘤細(xì)胞的生長和存活；此外，SAMMSON還能驅(qū)動(dòng)黑素瘤線粒體的功能，這突出了在黑素瘤治療過程中忽略BRAF、NRAS和p53狀態(tài)時(shí)的一種新的細(xì)胞特異的脆弱性[31]。深入研究發(fā)現(xiàn)，沉默這個(gè)世系成癮性的致癌基因能以一種腫瘤細(xì)胞特異性的方式來擾亂關(guān)鍵的線粒體功能，說明沉默這個(gè)lncRNA很可能產(chǎn)生高效且組織特異性的抗黑素瘤作用，這極有希望為臨床治療帶來益處[32]。

2.11 SLNCR1和CASC15 最近，研究人員在黑素瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了SLNCR(SRA-like non-coding RNA)，中的SLNCR1能通過轉(zhuǎn)錄上調(diào)MMP9來促進(jìn)黑素瘤的侵襲作用[33]。此外，研究者還在MM細(xì)胞的第6號(hào)染色體的22.3位點(diǎn)上發(fā)現(xiàn)了一種lincRNA(long intergenic non-coding RNA)，即CASC15(cancer susceptibility candidate 15)，它的轉(zhuǎn)錄水平與惡性黑素瘤的進(jìn)展呈正相關(guān)，還能充當(dāng)一個(gè)關(guān)鍵的調(diào)節(jié)器來調(diào)控黑素瘤細(xì)胞從增殖狀態(tài)過渡到侵襲狀態(tài)[34]。因此，SLNCR1和CASC15在cMM中是重要的致癌基因，有利于cMM的發(fā)生、發(fā)展。

3 lncRNA與非黑素瘤皮膚癌

cBCC是最常發(fā)生的人類半惡性腫瘤，它起源于角質(zhì)形成細(xì)胞，生長緩慢但能局部浸潤[35]。cSCC是第二常見的NMCC，還是最常見的轉(zhuǎn)移性皮膚腫瘤[36]。研究發(fā)現(xiàn)，角質(zhì)形成細(xì)胞的分裂失控和分化抑制是腫瘤的特征性行為，二者共同強(qiáng)調(diào)了表皮內(nèi)穩(wěn)態(tài)和腫瘤進(jìn)展之間的密切聯(lián)系[4]。此外，角質(zhì)形成細(xì)胞祖細(xì)胞(干細(xì)胞)的維持及其向表皮中角質(zhì)形成細(xì)胞的分化均依賴于一組lncRNA基因[37,38]。因此，干擾角質(zhì)形成細(xì)胞增殖可導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化，在臨床上表現(xiàn)為一些皮膚惡性腫瘤。有報(bào)道稱，lncRNA在NMCC的發(fā)生和發(fā)展過程中潛在地維持表皮內(nèi)穩(wěn)態(tài)[4]。當(dāng)前的研究顯示，存在一些在NMCC中差異性表達(dá)的lncRNA，這些lncRNA與微小RNA microRNA(miRNA)類似，很可能影響正常表皮分化發(fā)展到NMCC。

3.1 lncRNA與cBCC 迄今為止，研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些與cBCC密切相關(guān)的lncRNA，它們是：CASC15、SPRY4-IT1、ANCR和TINCR[4,37-39]。最初，研究發(fā)現(xiàn)ANCR能在祖細(xì)胞中抑制上皮細(xì)胞的分化，而它的表達(dá)在BCC中微微下調(diào)[38]。此外，研究發(fā)現(xiàn)ANCR和TINCR能夠調(diào)控MAF(the v-maf avian musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog)和MAFB(the v-maf avian musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog B)，而MAF和MAFB能綁定并調(diào)控一些已知的上皮細(xì)胞分化轉(zhuǎn)錄因子基因，例如：GRHL3、ZNF750、KLF4和PRDM1[38]。最新的證據(jù)支持一個(gè)觀點(diǎn)，即TINCR和ANCR能夠調(diào)控MAF/MAFB誘導(dǎo)的上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)，因此很可能參與形成BCC[39]。

3.2 lncRNA與cSCC 目前，僅僅有3個(gè)lncRNA被證實(shí)與cSCC有關(guān)，即：HOTAIR、TINCR和PICSAR[23,40-43]。HOTAIR作為一種新發(fā)現(xiàn)的癌基因，在cSCC與鄰近周圍正常組織中顯著差異性表達(dá)[40]。此外，TINCR和STAU1蛋白質(zhì)很可能與皮膚內(nèi)穩(wěn)態(tài)相關(guān)，但這個(gè)lncRNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物的作用機(jī)制還不清楚[41]。有趣的是，在cSCC中TINCR的表達(dá)反而被抑制[23,42]。TINCR很可能參與調(diào)控正常的表皮分化，并在其他易感的角質(zhì)形成細(xì)胞中抑制腫瘤的進(jìn)展，因此TINCR具有雙重調(diào)控作用，這有助于理解如何從一個(gè)正常的上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為一個(gè)腫瘤細(xì)胞。最近，在cSCC中新發(fā)現(xiàn)一種特異性超表達(dá)的lncRNA，即PICSAR(p38 inhibited cutaneous squamous cell carcinoma associated lincRNA)；抑制p38α和p38δ絲裂原激活的蛋白激酶，PICSAR的表達(dá)是上調(diào)的；敲除PICSAR基因不但抑制cSCC的增殖和遷移，而且抑制人類cSCC異種移植的生長[43]。

4 展望

隨著lncRNA研究的深入，人們?cè)谠絹碓蕉嗟募膊≈邪l(fā)現(xiàn)了lncRNA的蹤跡。臨床上，lncRNA及其涉及的蛋白質(zhì)很有希望作為新型的藥物靶點(diǎn)來治療轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性腫瘤、難治性創(chuàng)面等疾病。另一方面，由于lncRNA可以根據(jù)細(xì)胞狀態(tài)、組織類型或疾病進(jìn)行極其精準(zhǔn)的調(diào)節(jié)，也可作為一種新型的生物標(biāo)記，有助于早期診斷以及預(yù)測(cè)最終轉(zhuǎn)移和死亡的可能性。

雖然lncRNA的數(shù)量很龐大，但目前僅有極少數(shù)在皮膚癌中被表征。當(dāng)前的研究成果顯示，lncRNA潛在調(diào)控皮膚的發(fā)育、內(nèi)穩(wěn)態(tài)乃至過渡到疾病狀態(tài)等生物學(xué)進(jìn)程。遺憾的是，lncRNA的基本特性(如種類繁多、原始序列所包含的信息少等)和有限的研究手段共同制約了我們對(duì)其分子調(diào)控機(jī)制以及在皮膚生理和病理過程作用的認(rèn)識(shí)。但皮膚易于吸收藥物的特性以及l(fā)ncRNA自身的表達(dá)、功能和反饋調(diào)控機(jī)制等等，能夠指導(dǎo)疾病的基因診斷、治療以及確定疾病的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和預(yù)后。

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(收稿：2016-12-13 修回：2017-02-06)

Research progress on long noncoding RNA in cutaneous cancer

GANQuan1,ZHOUXiaowei2,CHENXiaodong1,LIUYi2.

1.DepartmentofDermatology,AffiliatedHospitalofNantongUniversity,Nantong226001,China; 2.InstituteofDermatology,ChineseAcademyofMedicalSciences,JiangsuKeyLaboratoryofMolecularBiologyforSkinDiseasesandSTIs,Nanjing210042,ChinaCorrespondingauthor:CHENXiaodong,E-mail:dermatochen@163.comLIUYi,E-mail:dr.liuyi@gmail.com

Long non-coding RNA (lncRNA) is a non-coding RNAs (ncRNA), which plays an important role in cells differentiation, proliferation, apoptosis and cancer development. The lncRNAs associated with cutaneum carcinoma were reviewed in this article.

long non-coding RNA; cutaneum carcinoma; cutaneous malignant melanoma; non-melanoma cutaneous cancer

1南通大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚性病科，江蘇南通，226001 2中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所，江蘇省皮膚病性病分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京，210042

陳曉棟，E-mail: dermatochen@163.com 劉 毅，E-mail: dr.liuyi@gmail.com