鄺晶王靈聰

肺栓塞病因及栓塞后病理機(jī)制研究進(jìn)展

鄺晶1王靈聰2

肺栓塞；病因；病理機(jī)制

肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是由于內(nèi)源性或外源性的栓子堵塞肺動(dòng)脈主干或其分支，引起肺循環(huán)功能障礙的臨床和病理生理綜合征。肺栓塞按病因分可分為肺血栓栓塞癥（pulmonary thrombosis embolism，PTE）、脂肪栓塞綜合征、羊水栓塞、空氣栓塞癥等。肺血栓栓塞癥是PE最常見的類型，占PE的絕大多數(shù)（90%以上），通常所稱的PE即指PTE。肺栓塞好發(fā)于肺下葉，右肺常常多于左肺[1-2]。引起肺栓塞的血栓主要來源于深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）[3-5]。而肺栓塞（PE）和深靜脈血栓形成均屬于靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE），VTE是發(fā)病率排名第三的心血管疾病，年發(fā)病率為100～200/10萬[6]。肺栓塞（PE）則是靜脈血栓栓塞（VTE）的最主要和最嚴(yán)重并發(fā)癥[3-6]。肺栓塞是導(dǎo)致死亡的常見疾病[7-8]，病死率大約為7%～11%[8]。大規(guī)模肺栓塞所引發(fā)的勞力性呼吸困難，是導(dǎo)致死亡的重要原因[9]。研究[10]表明，在1246例因心臟驟停而死亡的患者中，有60例（4.8%）患者死于肺栓塞。盡管目前已確定多種導(dǎo)致肺栓塞的危險(xiǎn)因素，但仍有20%的患者病因不明[8]。研究肺栓塞病因及栓塞后病理機(jī)制可以更好地認(rèn)識(shí)該病，進(jìn)一步明確診斷和治療，給予及時(shí)且適當(dāng)?shù)母深A(yù)從而減少肺栓塞的發(fā)病率和死亡率。

1 肺栓塞病因

1.1 靜脈血栓形成引起肺栓塞的血栓常來源于深靜脈血栓形成[3-5]。靜脈血栓栓塞的發(fā)病機(jī)理是復(fù)雜的，多因素的，涉及遺傳和后天因素之間的相互作用[11]。Virchow定律說明了促進(jìn)靜脈血栓形成的三個(gè)因素，血流淤滯、血液凝固性增高和靜脈內(nèi)皮損傷[12]。凝血因子V也可以增加靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，是最常見的遺傳性血栓形成的原因[11]。引起深靜脈血栓的栓子通常來源于下肢和骨盆的深靜脈，尤其是髂、股動(dòng)脈和腘靜脈的深靜脈。中心靜脈置管[4]可增加腔靜脈和上肢靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[2]。

1．2心臟病肺栓塞在三尖瓣和肺動(dòng)脈瓣瓣膜病、亞急性心內(nèi)膜炎、心臟衰竭或心房顫動(dòng)/撲動(dòng)（前3個(gè)月內(nèi)）[4]和心肌梗死（前3個(gè)月內(nèi)）[4]等各類心臟疾病中常見[2]。細(xì)菌性栓子除見于亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎外，亦可由于起搏器感染引起。前者感染性栓子主要來自三尖瓣，偶爾先心病患者二尖瓣贅生物可自左心經(jīng)缺損分流進(jìn)入右心而到達(dá)肺動(dòng)脈。

1.3 腫瘤以肺癌、消化系統(tǒng)腫瘤、絨癌、白血病等較常見，也可于婦科腫瘤如子宮肌瘤導(dǎo)致盆腔靜脈受壓引發(fā)肺栓塞[13]。惡性腫瘤并發(fā)肺栓塞僅約1/3為瘤栓，其余均為血栓。據(jù)推測(cè)腫瘤患者血液中可能存在凝血激酶以及其他能激活凝血系統(tǒng)的物質(zhì)如組蛋白、組織蛋白酶和蛋白水解酶等，故腫瘤患者肺栓塞發(fā)生率高，甚至可以是其首現(xiàn)癥狀。

1.4 妊娠和分娩妊娠[4]和分娩期間[4]發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)高，孕婦與年齡配對(duì)的非孕婦相比其肺栓塞發(fā)病幾率高于后者4～5倍，其中產(chǎn)后和剖腹產(chǎn)術(shù)后發(fā)生率最高。妊娠和分娩形成的大面積肺栓塞仍無最佳治療方法[14]，所以妊娠期及產(chǎn)褥期肺血栓栓塞癥仍是引起孕產(chǎn)婦死亡的最嚴(yán)重的并發(fā)癥[15]。妊娠時(shí)腹腔內(nèi)壓增加、激素所致血管平滑肌松弛及盆靜脈受壓可導(dǎo)致靜脈血流變緩，改變其血液流變學(xué)特性，加重靜脈血栓形成。

1.5 其他其它病因有長骨骨折[4]致脂肪栓塞，意外事故和減壓病造成空氣栓塞[4]，寄生蟲[4]和異物栓塞。在沒有明顯的促發(fā)因素時(shí)，還應(yīng)考慮到遺傳性抗凝因素減少或纖維蛋白溶酶原激活抑制劑的增加。

2 肺栓塞病理改變及機(jī)制

2.1 呼吸系統(tǒng)的直接效應(yīng)

2.1.1 肺梗死（pulmonary infarction，PI）肺動(dòng)脈發(fā)生栓塞后，其支配的肺組織因血流受阻或中斷而發(fā)生壞死，導(dǎo)致肺梗死。肺梗死一般與中型肺動(dòng)脈血栓阻塞有關(guān)，支氣管循環(huán)不足和阻礙肺靜脈流出道的栓塞，容易發(fā)生肺梗死[2]。梗塞形成的血栓近肺門端均為大的新鮮血栓，遠(yuǎn)端或分支可見機(jī)化血栓[5]。梗死灶形態(tài)呈經(jīng)典三角形、圓球形、灶性壞死。由柵欄狀組織細(xì)胞、泡沫細(xì)胞或成纖維細(xì)胞和肌纖維母細(xì)胞組成，偶見膽固醇和含鐵血黃素巨細(xì)胞[16]。梗塞組織的邊緣有一個(gè)偽肉芽腫外觀，常伴嗜堿性粒狀血管炎癥[16]。肺組織的輕度短暫缺血可導(dǎo)致毛細(xì)血管、小動(dòng)脈和小靜脈顯著擴(kuò)張，血管通透性增加，液體和紅細(xì)胞滲漏[2]。隨著時(shí)間的延長，栓子組織成分發(fā)生變化，細(xì)胞成分逐漸減少，纖維組織不斷增多。梗死區(qū)發(fā)生凝固性、出血性壞死，周圍實(shí)質(zhì)水腫、出血，部分肺動(dòng)脈小血管機(jī)化血栓形成[5]。肺梗死的壞死組織出血明顯，該壞死組織比肺出血組織質(zhì)地軟，肉眼觀無肺組織原始結(jié)構(gòu)。在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，出血性區(qū)域中的紅細(xì)胞崩解，巨噬細(xì)胞攝取含鐵血黃素，梗塞部分顏色從暗紅色至暗棕色改變。繼而梗塞部位因纖維化變淺灰。最后，梗塞部分漸漸被轉(zhuǎn)換成疤痕，因纖維化回縮引起胸膜表面酒窩征[2]。

2.1.2 肺出血血栓和肺梗死導(dǎo)致的肺出血是多樣的，容易發(fā)于下葉，通常位于周圍肺組織，往往呈錐形，多由血栓開始方向指向胸膜方向。出血區(qū)是暗紅色或紅褐色，界限分明[2]。肺出血鏡下顯示充血，類似于肺梗塞，盡管廣泛出血，但肺泡壁、支氣管和血管等肺組織結(jié)構(gòu)都可完好無損[2]。

2.1.3 肺水腫栓塞后肺泡上皮通透性增加，大量炎癥介質(zhì)釋放，引起局部甚至彌漫性水腫，彌漫性肺水腫可見白細(xì)胞浸潤，肺泡出血，肺小動(dòng)脈血栓及肺泡透明膜形成[17]。由于缺血，有的肺泡結(jié)構(gòu)倒塌，肺泡隔增厚，肺泡腔可見膠原纖維和少量滲出細(xì)胞[18]。

2.1.4 肺不張肺栓塞患者5-羥色胺、血栓素A2、組織胺等化學(xué)介質(zhì)還可使血管通透性改變，當(dāng)肺毛細(xì)血管血流嚴(yán)重減少或終止24h后，肺泡表面活性物質(zhì)減少，肺泡萎縮，出現(xiàn)肺不張。肺不張局部病變?yōu)榧t色、紅灰相間、灰白色、紅白相間，可見嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。伴炎癥感染可見中性粒細(xì)胞和少許其他與氣道炎癥明顯的淋巴細(xì)胞[19]。

2.1.5 肺泡通氣/血流比例失調(diào)正常潮氣量包括呼吸進(jìn)入氣體交換單元（呼吸性細(xì)支氣管、肺泡管、肺泡囊）中的氣體和解剖死腔中的氣體。肺栓塞部位有通氣但無血流灌注，使肺泡不能有效地進(jìn)行氣體交換，肺泡死腔增大，動(dòng)脈氧分壓降低（缺氧）和肺泡-動(dòng)脈氧分壓梯度增加[20]。在正常肺中，通氣/血流比值大約為1.0，肺栓塞氧氣傳輸受損時(shí)，通氣/血流比值＜1.0。通氣-灌注錯(cuò)配，影響氧氣和二氧化碳之間的有效轉(zhuǎn)換，未進(jìn)行氣體交換的肺動(dòng)脈血液重新流入其它氣體交換單位，或發(fā)生靜脈血分流進(jìn)入體循環(huán)，造成功能性右至左分流[9，20]。

2.2 循環(huán)系統(tǒng)的效應(yīng)

2.2.1 肺血管病變肺栓塞可導(dǎo)致肺血管病變[21]。通常栓塞1周內(nèi)，肺組織解剖可見紅褐色血栓，表面不平滑。因血液不斷流動(dòng)，內(nèi)皮與血栓間無明顯反應(yīng)，血栓保持原來的血小板及纖維網(wǎng)分層包裹血細(xì)胞的成分，且易剝離；栓塞后2～8周內(nèi)，血栓體積縮小明顯。血栓的活性成分刺激內(nèi)皮細(xì)胞增生，栓子表面附著內(nèi)皮細(xì)胞等，栓子內(nèi)毛細(xì)血管、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等肉芽組織成分生長[5，22]；肺栓塞的血栓會(huì)發(fā)生大規(guī)?；乜s[2]。栓塞8周后，機(jī)化血栓附著于血管壁，肺動(dòng)脈壁增生。較多纖維組織形成，細(xì)胞成分逐漸減少，大量血栓表面透明變，可見機(jī)化再通等[5，22]，殘留的血凝塊和炎癥細(xì)胞構(gòu)成的微環(huán)境可導(dǎo)致異常細(xì)胞增殖，促進(jìn)內(nèi)皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷和/或誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞（EC）功能障礙。白細(xì)胞或單核細(xì)胞進(jìn)入血管壁，釋放促炎性細(xì)胞因子的巨噬細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）和白細(xì)胞介素1和6，均可潛在地充當(dāng)成纖維細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞化學(xué)引誘劑[18]。肺血管內(nèi)膜常常增厚，增厚的內(nèi)膜由膠原、彈性蛋白、含鐵血黃素、炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化和鈣化組成[1]，最終導(dǎo)致肺血管重塑[23]。

2.2.2 慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（CTEPH）慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓是栓塞后肺動(dòng)脈高壓的一個(gè)子表現(xiàn)[22]。慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓與近端肺動(dòng)脈阻塞和血管重塑有關(guān)[24]。血管栓塞或較大栓子堵塞肺主動(dòng)脈，造成機(jī)械性肺毛細(xì)血管前動(dòng)脈高壓，肺循環(huán)阻力增加，肺動(dòng)脈壓力上升，產(chǎn)生肺動(dòng)脈高壓[2]。肺血管平滑肌細(xì)胞和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的變性增殖和/或遷移性反應(yīng)，有助于近端血管重塑[24]。在肺動(dòng)脈高壓中透明質(zhì)酸明顯升高，透明質(zhì)酸參與慢性炎癥和肺部疾病的激活作用，并在血管生成、血管重塑、細(xì)胞增殖和遷移占有重要作用[21]。慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓中，血栓栓塞后纖維化是造成肺血管阻力增加的主要原因[25]。血栓組織的形成是一個(gè)修復(fù)反應(yīng)，其特征是纖維母細(xì)胞和毛細(xì)血管芽侵入黏附于血管壁的血栓塊，中層或新生內(nèi)膜增生，膠原蛋白侵入血栓纖維蛋白網(wǎng)[18]，當(dāng)整個(gè)栓子被轉(zhuǎn)換成與血管相連的結(jié)締組織，血栓大規(guī)模收縮，產(chǎn)生偏心性內(nèi)膜纖維化[2]。肺動(dòng)脈壓力升高程度與血管阻塞程度有關(guān)，對(duì)于原無心肺異常的患者，肺血管截?cái)嗝娣e堵塞30%～50%以上才出現(xiàn)肺動(dòng)脈壓升高。

2.2.3 右心室功能不全肺動(dòng)脈阻塞和神經(jīng)體液改變導(dǎo)致肺血管床減少，肺血管缺氧收縮，肺動(dòng)脈血管阻力增加，導(dǎo)致右心室后負(fù)荷增加[26-27]。此外，二氧化碳分壓的急劇增加，引起肺循環(huán)的血管收縮，是損害右心室功能的主要因素[27]。栓塞后，肺平均動(dòng)脈壓、肺血管后阻力的基線值、心輸出量均發(fā)生改變。1～2周后，肺局部血管狹窄[18]，肺動(dòng)脈壓力上升，右心室后負(fù)荷增加[23]，心輸出量下降。當(dāng)右心室負(fù)荷嚴(yán)重增加時(shí)，可引起右心衰竭、血壓下降。當(dāng)肺血管截?cái)嗝娣e堵塞達(dá)50%以上，肺動(dòng)脈壓力驟然升高，心臟指數(shù)下降，右心室后負(fù)荷明顯升高；右心室擴(kuò)張可普遍出現(xiàn)于2周后[17]，血栓纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)有多個(gè)再通通道，肺動(dòng)脈內(nèi)膜呈軸狀、層狀（洋蔥狀）樣增生，散在多層、不規(guī)則的內(nèi)皮細(xì)胞、炎性細(xì)胞浸潤[18]。浸潤的炎癥細(xì)胞主要由巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞組成，也可見少量中性粒細(xì)胞。心肌細(xì)胞壞死往往與炎癥浸潤有關(guān)，肺栓塞后，右心室發(fā)生巨噬細(xì)胞增殖、纖維化、脂肪樣變[28]和壞死，導(dǎo)致后負(fù)荷增加，右心室作功增加，舒張期右心室血流減少和心肌缺血[28]。

2.2.4 左心室壁增厚肺栓塞使肺動(dòng)脈壓力增高，右心室后負(fù)荷增加，右心室（RV）壁張力增高，RV擴(kuò)張[13，29-31]。室間隔向左心室方向偏移，導(dǎo)致左心室變小，左室收縮功能障礙及左心室前負(fù)荷降低，導(dǎo)致心輸出量、血壓、冠狀動(dòng)脈血流降低，誘發(fā)左心室缺血。心臟代償性肥大，心肌細(xì)胞變厚變長，左心室壁的厚度增加[29-31]。在變性壞死的左心室壁上可見巨噬細(xì)胞浸潤[29，32]。

2.2.5 心臟停搏肺栓塞引起的心臟驟停，死亡率高，心臟驟停死亡患者中因肺栓塞導(dǎo)致心臟驟停的占4.8%[10]。因大規(guī)模的急性肺栓塞（MAPE）導(dǎo)致的心臟驟停具有更高的死亡率，占41%[27]。急性肺動(dòng)脈栓塞引起猝死通常是肺動(dòng)脈主干及/或兩個(gè)肺大動(dòng)脈阻塞，栓子可由單個(gè)來源于靜脈的大血栓或由幾個(gè)較小的栓子疊合造成[2]。肺栓塞的血流動(dòng)力學(xué)變化取決于血栓大小，心肺功能儲(chǔ)備和神經(jīng)體液的影響。當(dāng)患者發(fā)生肺栓塞時(shí)，肺血管阻力升高、右心室后負(fù)荷增加、排血受阻，引起右室擴(kuò)大、心室充盈壓升高、室間隔左移，導(dǎo)致左室充盈受限、心輸出量減少、心源性休克、心跳驟停[27]。若較大栓子阻塞了肺動(dòng)脈主干或大分支時(shí)，阻塞近心端血管內(nèi)壓力驟增，可導(dǎo)致急性右心衰竭；若肺動(dòng)脈內(nèi)血流突然完全或不完全中斷，使肺泡腔內(nèi)進(jìn)行氣體交換的血流減少或中斷，繼之左心回流血液減少甚至突然中斷，迅速發(fā)生的左、右冠狀動(dòng)脈灌流不足，引發(fā)心源性休克，各重要器官組織缺血缺氧導(dǎo)致猝死[33]。

3 問題與展望

近年來對(duì)肺栓塞病理研究逐步減少，偏重于臨床研究，但求本溯源，只有更好的明確疾病病理變化才能從根本上理解肺栓塞對(duì)機(jī)體造成的影響，才能更好的診治疾病。

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（收稿：2016-06-19修回：2016-08-26）

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生計(jì)劃（No.2015ZDA022）；浙江省衛(wèi)生高層次創(chuàng)新人才培養(yǎng)工程項(xiàng)目（No.2014-108）；浙江省自然科學(xué)基金（No.LY12H29005）

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（杭州310053）；2浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（杭州310000）

王靈聰，Tel：0571-86008530；E-mail：wlc501@139.com