郭小肅趙躍何俊瑛鄒月麗卜暉

·綜 述·

腦膜癌病的診斷治療進(jìn)展

郭小肅*趙躍*何俊瑛*鄒月麗*卜暉*

腦膜癌病 診斷 治療

腦膜癌病(meningeal carcinomatosis,MC）是指各種惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至硬腦膜、軟腦膜、腦脊液及蛛網(wǎng)膜下腔，一般腦和脊髓內(nèi)并無(wú)瘤塊，屬于癌癥患者晚期階段嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）并發(fā)癥[1]。大約10%～30%的實(shí)體腫瘤患者會(huì)發(fā)生CNS的轉(zhuǎn)移，其中4%～15%表現(xiàn)為MC[2]。該病具有較高的病死率及致殘率，預(yù)后極差，目前并無(wú)統(tǒng)一的治療方法，多采取姑息治療來(lái)緩解患者的病痛。近年來(lái)，由于實(shí)體腫瘤患者發(fā)病率的增高、全身癌癥的有效治療使患者的生存期延長(zhǎng)、一些化療藥物難以進(jìn)入CNS以及腦脊液細(xì)胞學(xué)和影像學(xué)診斷的不斷進(jìn)步使得MC發(fā)病率逐年升高。本文綜述MC的診療進(jìn)展以提高對(duì)此病的認(rèn)識(shí)。

1 腫瘤病史及臨床表現(xiàn)

MC常發(fā)生于原發(fā)癌癥確診后數(shù)月至數(shù)年不等，對(duì)于具有腫瘤病史且以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀就診患者應(yīng)警惕MC發(fā)生。MC早期CNS癥狀及體征不明顯，容易與腦膜炎相混淆，同時(shí)許多患者既往未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤病史，而以CNS疾病的表現(xiàn)為首發(fā)表現(xiàn)，極易造成漏診、誤診[3]。國(guó)內(nèi)外有文獻(xiàn)報(bào)道將MC誤診為結(jié)核性腦膜炎、鼻竇炎[4]、病毒性腦炎、結(jié)核性腦膜炎、脫髓鞘腦病[5]。

MC以中年發(fā)病居多，臨床表現(xiàn)為頭痛起病，持續(xù)性加重，并逐漸出現(xiàn)嘔吐及眼底視乳頭水腫、顱內(nèi)高壓、頸項(xiàng)強(qiáng)直和腦膜刺激征。卜暉等[6]對(duì)94例MC患者進(jìn)行臨床分析，發(fā)現(xiàn)以高顱壓最常見(jiàn)（84%），其次為顱神經(jīng)受損（44.7%），還可表現(xiàn)為意識(shí)不清（27.7%）、抽搐（26.6%）、認(rèn)知功能障礙、肢體無(wú)力及麻木(5.3%)。因此，可將MC的臨床表現(xiàn)分為腦癥狀、顱神經(jīng)癥狀及脊神經(jīng)癥狀，而腦癥狀及顱神經(jīng)癥狀較常見(jiàn)。

2 腦脊液檢查

卜暉等[6]對(duì)94例MC患者的腦脊液常規(guī)、生化進(jìn)行分析，結(jié)果示不同程度的壓力增高，其中大于300mmH2O患者57例（60.6%）。常規(guī)檢查示細(xì)胞數(shù)增多者26例（27.8%）。生化檢查示葡萄糖下降者40例（42.6%），蛋白升高者57例（60.6%）。LIU等[7]對(duì)34例經(jīng)腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查確診的MC患者腦脊液進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)21例顱壓增高，23例白細(xì)胞增高，25例蛋白升高，17例糖含量降低，8例氯化物降低，所以總體來(lái)說(shuō)，絕大多數(shù)患者出現(xiàn)白細(xì)胞及蛋白含量的升高。

目前認(rèn)為，腦脊液中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞是MC診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。LIU等[7]對(duì)經(jīng)腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查確診的MC 34例患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，32例在腦脊液初檢中就查到腫瘤細(xì)胞(94.1%)。劉志輝等[8]報(bào)道的39例腦膜癌患者中，均在首次CSF細(xì)胞學(xué)檢查中就發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。卜暉等[6]對(duì)94例MC患者的研究中首次細(xì)胞學(xué)診斷MC的陽(yáng)性率達(dá)到90.4%。國(guó)外研究顯示首次腰椎穿刺術(shù)檢查腦脊液陽(yáng)性率為50%，3次以上檢查陽(yáng)性率可提高至90%[9]。為了提高腦脊液細(xì)胞學(xué)診斷的陽(yáng)性率，應(yīng)盡可能做到：留取更多的腦脊液(＞10mL)；對(duì)標(biāo)本進(jìn)行快速處理；在神經(jīng)功能損害或影像學(xué)顯示異常部位留取標(biāo)本；重復(fù)送檢等[10]。

在國(guó)內(nèi)外的一些實(shí)驗(yàn)室中腦脊液免疫細(xì)胞化學(xué)檢測(cè)常聯(lián)合應(yīng)用癌胚抗原（CEA）和抗上皮膜抗原（EMA）兩項(xiàng)指標(biāo)，在很大程度提高了對(duì)可疑MC患者診斷的敏感性，提高了MC的早期診斷率。腦脊液細(xì)胞中與腫瘤相關(guān)的生物標(biāo)志物也可用于MC的診斷，如乳酸脫氫酶(LDH)、β 2-微球蛋白、β-葡萄醛酸苷酶、α-胎蛋白以及β-人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)等[11]，但因其敏感性及特異性均較差，臨床應(yīng)用價(jià)值有限。研究與疾病進(jìn)展相關(guān)的生物學(xué)機(jī)制及腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制有助于識(shí)別新的生物標(biāo)志物，以提高M(jìn)C診斷的敏感性和特異性，這些標(biāo)志物不僅是腫瘤負(fù)荷的標(biāo)志，也可判定治療反應(yīng)[12]。與腫瘤細(xì)胞趨化相關(guān)的分子也可作為MC診斷的指標(biāo)，這類分子包括CXCL-8、CXCL-10、CCL18及SDF-1等。在腫瘤轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，與血管生成相關(guān)的生物分子也起著重要的作用，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、尿激酶型纖溶酶原激活劑(uPA)、組織型纖溶酶原激活劑(tPA)及抗凝血酶III等，其中最重要的是VEGF。研究發(fā)現(xiàn)VEGF不僅具有診斷價(jià)值，還具有預(yù)后價(jià)值，HERRLINGER等[13]發(fā)現(xiàn)在一些患者中VEGF水平可反映疾病的病程，經(jīng)治療后患者腦脊液中VEGF水平下降，而疾病復(fù)發(fā)時(shí)VEGF水平則上升。

3 流式細(xì)胞術(shù)

流式細(xì)胞術(shù)對(duì)于檢測(cè)異常的單克隆B細(xì)胞是極其敏感的，相當(dāng)于在總的淋巴細(xì)胞中能夠檢出0.01%的異常細(xì)胞。在一項(xiàng)包括51例新診斷和9例先前診斷為彌漫性大B淋巴瘤并具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)高度轉(zhuǎn)移的患者的研究中，研究者利用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)異常細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其敏感性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了腦脊液細(xì)胞學(xué)。對(duì)于B細(xì)胞淋巴瘤患者，是一種敏感的檢測(cè)方法[14]。

4 分子生物學(xué)

當(dāng)傳統(tǒng)的腦脊液細(xì)胞學(xué)不能確診時(shí)，通過(guò)PCR技術(shù)對(duì)腫瘤特異性的基因序列進(jìn)行擴(kuò)增，可以被用來(lái)檢測(cè)腦脊液標(biāo)本中較少數(shù)量的腫瘤細(xì)胞。一代測(cè)序被用來(lái)檢測(cè)已知腫瘤的基因改變，目前已知癌變基因包括：KRAS（肺癌、結(jié)直腸癌）、EGFR（肺癌）、HER-2（乳腺癌）；VEGFR（結(jié)腸癌）、UGT1A1(白血病)、TUBB3(非小細(xì)胞肺癌)、BRCA1(卵巢癌)等。新一代測(cè)序技術(shù)（next generation sequencing，NGS）作為高通量測(cè)序，已被應(yīng)用于液體活檢技術(shù)。研究已經(jīng)證實(shí)，癌細(xì)胞脫落的游離DNA是公認(rèn)的腫瘤特異性生物標(biāo)志物的重要來(lái)源。WANG等[15]利用對(duì)腦脊液腫瘤DNA（tDNA）目標(biāo)區(qū)域測(cè)序和全基因組測(cè)序技術(shù)分析了35例中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤病例，發(fā)現(xiàn)了每種腫瘤的至少1種突變。利用這些特異性突變基因作為生物標(biāo)志物，在74%（95%CI=57%-88%）的病例中檢測(cè)到了腦脊液腫瘤DNA,這使得該檢測(cè)有望成為MC患者的重要檢測(cè)手段。另外，PENTSOVA等通過(guò)對(duì)53位懷疑或者確診為中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的患者進(jìn)行腰穿，提取腦脊液中的循環(huán)腫瘤DNA（cfDNA），對(duì)其進(jìn)行341個(gè)腫瘤相關(guān)基因二代測(cè)序后發(fā)現(xiàn)這些患者的腦脊液存在臨床相關(guān)基因突變，該研究結(jié)果證實(shí)液體活檢可作為早期診斷及監(jiān)測(cè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤進(jìn)展的手段[16]。

5 治療

目前MC的治療效果不佳，與治療相關(guān)的副作用較大，并且無(wú)統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。傳統(tǒng)的治療方法包括手術(shù)、放射治療及化療，其中化療又包括全身化療和鞘內(nèi)化療。治療的目的是使患者獲益，因此在制定治療方案時(shí)，應(yīng)綜合考慮患者的身體狀態(tài)、原發(fā)灶情況及先前抗腫瘤治療的敏感性[17]。

5.1 外科手術(shù)治療實(shí)施手術(shù)主要有兩個(gè)目的：①通過(guò)頭皮下埋藏Ommaya囊的方法，對(duì)患者進(jìn)行腦室內(nèi)化療；②對(duì)于出現(xiàn)高顱壓癥狀患者推薦進(jìn)行腦室-腹腔分流術(shù)[18]。與傳統(tǒng)的腰椎穿刺術(shù)相比，通過(guò)Ommaya囊行腦室內(nèi)化療，其操作簡(jiǎn)單、安全、痛苦小，而且能使化療藥物均衡地分布于蛛網(wǎng)膜下腔，此外，還可以增加給藥頻率，以建立腦脊液中化療藥的基礎(chǔ)濃度[19]。對(duì)于腦脊液流動(dòng)性受阻的高顱壓患者，由于藥物的清除延長(zhǎng)，發(fā)生神經(jīng)性毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)增加，對(duì)于這些患者不應(yīng)行腦室內(nèi)化療，而應(yīng)進(jìn)行局部放療或腦室腹腔分流術(shù)[20]。對(duì)原發(fā)腫瘤應(yīng)積極行手術(shù)治療。

5.2 放療放療的主要目的是緩解癥狀、縮小腫塊、解除腦脊液循環(huán)障礙等，因此，放療常適用于以下三種臨床情況：①對(duì)引起癥狀或疼痛的部位可行放療，尤其對(duì)于止痛療法或鞘內(nèi)化療失敗的患者；②腦膜或腦實(shí)質(zhì)存在腫塊；③腦脊液流動(dòng)性受阻[21]。然而，僅僅進(jìn)行放射治療未被證實(shí)可以延長(zhǎng)患者的生存期。近期在一項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌來(lái)源的125例MC患者的回顧性研究中，其中46例患者接受了全腦放療，生存期并未有所延長(zhǎng)[22]。此外，全腦放療的急性副作用包括嗜睡及短暫性認(rèn)知功能障礙。在長(zhǎng)期生存的患者中可以觀察到由腦白質(zhì)變性所致的認(rèn)知功能障礙或癡呆[23]。當(dāng)進(jìn)行大面積的放射治療時(shí)，也可發(fā)生骨髓抑制[24]。

5.3 全身與鞘內(nèi)化療腦膜癌患者血腦屏障及血腦脊液屏障已破壞，經(jīng)驗(yàn)性數(shù)據(jù)支持，單獨(dú)全身化療或聯(lián)合鞘內(nèi)注射能給患者帶來(lái)潛在的益處。全身化療對(duì)于腦脊液流動(dòng)性受阻或具有腫塊的患者以及全身疾病的治療是有益的。鞘內(nèi)化療可以避開(kāi)血-腦屏障以及血-腦脊液屏障的限制，被認(rèn)為是治療腦膜癌的可靠方法。但是由于鞘內(nèi)化療藥物滲透進(jìn)組織的能力較差(2～3mm)，因此對(duì)于具有腫塊的腦膜癌患者，其療效較差。一般鞘內(nèi)化療可分為3個(gè)時(shí)期：誘導(dǎo)期、鞏固期及維持期。鞘內(nèi)化療可以延長(zhǎng)患者的生存期，為治療MC的主要方法，但也會(huì)出現(xiàn)一定的毒副作用，多與藥物相關(guān)。最常見(jiàn)的毒副作用包括化學(xué)性蛛網(wǎng)膜炎，發(fā)生率為20%～40%。鞘內(nèi)化療可選擇的藥物很少，目前有四種藥物被美國(guó)FDA允許鞘內(nèi)注射：甲氨蝶呤、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂質(zhì)體和塞替派[25]。應(yīng)用最多的甲氨蝶呤屬于抗葉酸類的代謝藥物，可通過(guò)抑制二氫還原酶的活性以達(dá)到阻礙腫瘤細(xì)胞合成的效果。甲氨蝶呤腦室內(nèi)化療，藥物在蛛網(wǎng)膜下腔隙的治療濃度持續(xù)時(shí)間遠(yuǎn)大于全身化療。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，目前關(guān)于甲氨蝶呤與其他藥物或多種藥物聯(lián)合鞘內(nèi)化療對(duì)比的隨機(jī)試驗(yàn)，在有效率方面無(wú)明顯不同[26]。其他的新興藥物包括托泊替康、依托泊苷、氟尿苷、生物制劑白介素-22、激活淋巴細(xì)胞因子等。

5.4 免疫治療干擾素-α具有免疫調(diào)節(jié)、抗增殖和抑制血管生成的生物學(xué)活性，因此對(duì)各種腫瘤都有適度的療效[27]。同時(shí)，干擾素-α也是治療MC的有效分子。阿地白介素(重組白介素-2)通過(guò)提高自然殺傷細(xì)胞的活性以及刺激干擾素-γ的產(chǎn)生來(lái)激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞而具有抗腫瘤活性。阿地白介素已經(jīng)單獨(dú)或聯(lián)合淋巴細(xì)胞激活的殺傷細(xì)胞來(lái)治療來(lái)源于黑色素瘤或原發(fā)性腦腫瘤的腦膜癌患者。

5.6 靶向治療近年來(lái)，分子靶向藥物因其療效確切、副作用小及耐受性好等優(yōu)點(diǎn)在臨床中得到廣泛應(yīng)用。其中，利妥昔單抗屬于人類CD20單克隆抗體，對(duì)于治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，是一種有效治療藥物。對(duì)于90%以上的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，細(xì)胞表面表達(dá)CD20，然而正常的腦組織卻不表達(dá)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明鞘內(nèi)注射利妥昔單抗是安全、有效的。另外，對(duì)于HER2過(guò)度表達(dá)的乳腺癌來(lái)源的MC患者，曲妥珠單抗是一種不錯(cuò)的選擇[28]。除此以外，其他的單克隆抗體僅對(duì)動(dòng)物模型進(jìn)行過(guò)試驗(yàn)，還未應(yīng)用于人類。表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFRTKIs）類藥物在EGFR基因突變的肺癌患者中應(yīng)用最廣泛。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與吉非替尼相比，厄洛替尼滲透過(guò)腦脊液的能力較高，并且對(duì)于吉非替尼治療無(wú)效的患者，仍然可以選擇厄洛替尼進(jìn)行治療，因此推薦使用厄洛替尼治療肺癌來(lái)源的MC患者[29]。EGFR是目前肺癌研究最充分的分子靶點(diǎn)。肺腺癌患者EGFR基因突變率在白種人群約為17%[30]，在亞裔和我國(guó)人群分別為51.4%[31]和50.2%[32]。 IPASS、 First- SIGNAL、 WJTOG 3405、NEJGSG002、OPTIMAL、EURTAC、LUX-Lung 3、LUX-Lung 6研究[11-15,17,19-20]均顯示，對(duì)于EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者與標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案相比，EGFR-TKIs在無(wú)進(jìn)展生存期(Progression-free Survival,PFS)、生活質(zhì)量以及耐受性方面都具有顯著的優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)全部納入中國(guó)患者的IV期臨床研究[21]顯示，?？颂婺嵋痪€治療EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的客觀緩解率（Objective Response Rate，ORR）為56.3%。目前，通過(guò)二代測(cè)序發(fā)現(xiàn)腦脊液腫瘤DNA特異性靶藥敏感基因突變并應(yīng)用靶向藥物對(duì)MC患者進(jìn)行治療，開(kāi)辟了MC臨床治療的新思路。

6 總結(jié)

MC作為癌癥患者的晚期階段，早期診斷及積極的治療對(duì)延長(zhǎng)生存期、提高生存質(zhì)量有重要意義。隨著MC發(fā)病率的不斷增高，其診療手段亦在快速發(fā)展，腦脊液細(xì)胞化學(xué)當(dāng)前的研究已證實(shí)CNS腫瘤會(huì)釋放tDNA到腦脊液中，這為我們開(kāi)啟了以腦脊液tDNA作為生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用試驗(yàn)精準(zhǔn)研究的大門。另外，分子靶向治療的迅速發(fā)展為MC的個(gè)體化治療帶來(lái)了希望。

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R742(

2016-11-29）

A（責(zé)任編輯:甘章平）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.01.013

*河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（石家莊 050000）

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