史軍

·精神心理病例研討專欄·

帕利哌酮緩釋片治療伴肝損害及代謝異常精神分裂癥1例

史軍*

帕利哌酮緩釋片 精神分裂癥 肝功能損害代謝

精神分裂癥（schizophrenia）需要全程的長(zhǎng)期治療[1]。而抗精神病藥物與肝損害之間存在關(guān)聯(lián)[2]。國(guó)內(nèi)有研究顯示，抗精神病藥物引起肝功能異常率約為25.3%[3]；而國(guó)外研究顯示為5%～78%，中位數(shù)32%[2]。此外，代謝異常是使用抗精神病藥物后的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)之一。精神分裂癥患者代謝綜合征的發(fā)病率顯著高于非精神分裂癥患者，精神分裂癥患者代謝綜合征的總患病率為32.5%[4]。因此，為患者選擇肝功能影響輕、代謝風(fēng)險(xiǎn)小的藥物具有重要意義。由于帕利哌酮極少經(jīng)肝臟代謝（根據(jù)帕利哌酮緩釋片產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)），并且相比利培酮和奧氮平，其對(duì)于體重等代謝指標(biāo)的影響更小[5-7]，對(duì)已有肝損害和代謝異常的患者來(lái)說(shuō)是個(gè)較好的選擇。本文報(bào)道1例伴有肝損害和代謝異常的精神分裂癥患者使用帕利哌酮緩釋片治療的情況，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 臨床資料

患者男性，23歲，未婚，在校大學(xué)生。2016年3月以“間斷感到被議論、被洞悉6年，加重伴言行紊亂3月”主訴入院。患者2010年開(kāi)始出現(xiàn)被議論感且學(xué)習(xí)能力下降，于2012年11月在山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院精神科診斷為“偏執(zhí)型精神分裂癥”，給予阿立哌唑25 mg/d、氯硝西泮3 mg/d，住院治療12 d。出院后患者休學(xué)在家間斷服用中藥（具體不詳）治療，被議論、被洞悉感等癥狀遷延不愈，伴情緒低落，興趣減退。2013年8月，患者再次于我科住院治療，給予奧氮平片20 mg/d、佐匹克隆片7.5 mg/d、氯硝西泮1 mg/d，行無(wú)抽搐電休克治療6次，大部分癥狀得以控制（殘留情感遲鈍、乏力困倦、行為退縮懶散等癥狀）?；颊?個(gè)月前因肥胖而中斷服藥。隨后出現(xiàn)幻視、幻聽(tīng)，存在關(guān)系妄想以及被洞悉感和被控制感；言語(yǔ)紊亂，出現(xiàn)反復(fù)檢查、反復(fù)思考等強(qiáng)迫癥狀；記憶力下降，注意力不集中；情緒不穩(wěn)，心煩，坐立不安，易發(fā)脾氣；頭疼頭悶，疲乏無(wú)力，學(xué)習(xí)成績(jī)明顯下滑，睡眠差。遂第三次于我科住院治療。入院查體：體型肥胖，體重指數(shù)（body mass index，BMI）29.3 kg/m2，無(wú)其他異常體征。神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見(jiàn)異常。精神檢查：意識(shí)清晰，定向力完整，接觸被動(dòng)，談話時(shí)注意力不集中、注意固定，對(duì)答尚切題，表情急躁，語(yǔ)量多，語(yǔ)速快，語(yǔ)調(diào)平和；存在幻聽(tīng)、幻視，思維略顯松弛，存在關(guān)系妄想、被洞悉感、被控制感，存在強(qiáng)迫思維、強(qiáng)迫行為；情緒焦慮、易激惹，情感反應(yīng)與周?chē)h(huán)境不協(xié)調(diào)，與內(nèi)心體驗(yàn)協(xié)調(diào)；病理性意志增強(qiáng)；無(wú)自傷、自殺觀念及行為，曾有沖動(dòng)行為；記憶略有下降；入睡困難，睡眠輕淺，早醒，食欲可，大小便正常，無(wú)自知力。陽(yáng)性與陰性癥狀量表（positive and negative symptom scale，PANSS）為102分；漢密爾頓抑郁量表（Ham?ilton depression scale，HAMD）為18分；漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）為16分。實(shí)驗(yàn)室檢查：谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）68 U/L（正常值15～40 U/L）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）86 U/L（正常值9～50 U/L）、膽固醇（total cholesterol，TC）7.18 mmol/L（正常值3.25～5.18 mmol/L）、甘油三酯（triglyceride，TG）2.72 mmol/L（正常值0.2～1.7 mmol/L）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）5.12 mmol/L（正常值0～3.12 mmol/L），泌乳素（prolactin，PRL）384 mIU/L（正常值56～278 mIU/L）。腹部彩超示脂肪肝（中度）。患者此次住院后服用奧氮平20 mg/d、佐匹克隆7.5 mg/d約2周，但癥狀控制不理想，乏力困倦、行為退縮懶散尤為突出，同時(shí)患者的TC、TG、LDL-C、BMI明顯高于正常，于是給予換用帕利哌酮緩釋片6 mg/d、舍曲林25 mg/d，同時(shí)漸減奧氮平。3周后帕利哌酮緩釋片9 mg/d、舍曲林50 mg/d、佐匹克隆7.5 mg/d，奧氮平停用，患者精神癥狀大部分得以控制，幻聽(tīng)、幻視基本消失，被洞悉感、被控制感明顯減少，強(qiáng)迫行為明顯減少，乏力困倦明顯減輕，行為退縮懶散未見(jiàn)加重，被動(dòng)活動(dòng)增多。于住院4周后再次評(píng)估PANSS為69分，HAMD為9分，HAMA為6分，患者好轉(zhuǎn)出院。出院3周后，患者藥物調(diào)整為帕利哌酮緩釋片12 mg/d、舍曲林75 mg/d、佐匹克隆片3.75 mg/d維持治療?，F(xiàn)患者精神病性癥狀基本消失，情緒平穩(wěn)，偶感緊張和被關(guān)注（患者對(duì)此有自知力），主動(dòng)活動(dòng)（看書(shū)等）增多，生活規(guī)律，可主動(dòng)服藥復(fù)診，已復(fù)學(xué)?；颊叱鲈?周后復(fù)查BMI為25.7 kg/m2，實(shí)驗(yàn)室檢查示AST為23 U/L、ALT為17 U/L、TC為5.68 mmol/L、TG為1.92 mmol/L、LDL-C為4.02 mmol/L，上述所有指標(biāo)較患者此次入院時(shí)均有所降低；PRL為899.87 mIU/L，較此次入院時(shí)有所升高。

2 討論

抗精神病藥物的選擇在精神分裂癥治療中一直備受關(guān)注。美國(guó)精神病學(xué)會(huì)（APA）、世界生物精神病學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)（WSFBP）、英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）指南、精神分裂癥患者結(jié)局研究組（PORT）指南以及中國(guó)精神分裂癥防治指南（第二版）中共同指出，抗精神病藥物的選擇應(yīng)該個(gè)體化，綜合考慮療效獲益與不良反應(yīng)等風(fēng)險(xiǎn)的平衡，并要結(jié)合患者用藥史而做出最優(yōu)選擇[1,8-10]。本病例中患者先后三次住院，依次使用阿立哌唑、奧氮平后精神病性癥狀控制仍不理想，并且出現(xiàn)代謝相關(guān)問(wèn)題，如血脂異常、體重指數(shù)偏高、中度脂肪肝等。2014年NICE指南已將代謝問(wèn)題提升至需要特別關(guān)注的不良反應(yīng)第一位[9]。研究顯示，精神分裂癥患者在疾病早期（未用藥或用藥小于6個(gè)月）時(shí)，相比健康人群即有更高的代謝風(fēng)險(xiǎn)，而抗精神病藥物的使用更是促進(jìn)了代謝異常的發(fā)生[11-12]。其發(fā)生機(jī)制可能與抗精神病藥物作用于組胺（histamine，H）H1受體、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）5HT-2a受體和膽堿能M3受體有關(guān)[13-14]。因此，在選擇藥物時(shí)應(yīng)平衡療效與不良反應(yīng)，充分考量患者的代謝風(fēng)險(xiǎn)，選擇對(duì)代謝影響較小的藥物。該患者從奧氮平換用帕利哌酮緩釋片后，癥狀控制良好，各代謝指標(biāo)均有明顯改善，此臨床實(shí)際與既往研究結(jié)論相符[5-7]。此外，該患者實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)已有AST和ALT指標(biāo)異常，故在治療時(shí)還應(yīng)選擇對(duì)肝功能損傷較小的藥物。帕利哌酮緩釋片極少經(jīng)肝臟代謝（根據(jù)帕利哌酮緩釋片產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)），該患者換用帕利哌酮緩釋片后肝功能有所恢復(fù)。但同時(shí)，患者也出現(xiàn)了泌乳素升高的情況。泌乳素水平升高不一定會(huì)出現(xiàn)相關(guān)癥狀，因?yàn)槊谌樗胤肿佑?種異形結(jié)構(gòu)，其中只有小分子泌乳素水平升高才會(huì)帶來(lái)臨床癥狀[15]。如出現(xiàn)泌乳素相關(guān)的臨床癥狀可采取對(duì)應(yīng)措施。

精神分裂癥治療中的另一大問(wèn)題是患者的依從性。已有研究通過(guò)監(jiān)測(cè)血藥濃度發(fā)現(xiàn)，僅有23%的社區(qū)患者可以堅(jiān)持治療[16]。調(diào)查患者依從性差原因的研究顯示，絕大部分患者（71.4%）自述其中斷治療主要是因?yàn)閷?duì)藥物不耐受和懼怕不良反應(yīng)[17]。本病例中該患者也曾在使用奧氮平后，因肥胖而自行減藥，最終導(dǎo)致復(fù)發(fā)?；诖?，為提高患者的治療依從性并降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，在選擇藥物時(shí)應(yīng)當(dāng)與患者充分溝通，盡量選擇不良反應(yīng)較少、較輕的藥物。

精神分裂癥的最終治療目標(biāo)是痊愈（recovery），即同時(shí)達(dá)到癥狀緩解和功能恢復(fù)[18]。有效控制癥狀和發(fā)生藥物不良反應(yīng)（如肥胖）均對(duì)社會(huì)功能恢復(fù)有所影響[19-20]。值得注意的是，功能恢復(fù)并非在疾病治療后期才需考慮。APA、WSFBP和中國(guó)精神分裂癥防治指南（第二版）中共同指出，精神分裂癥急性期的治療目標(biāo)即為癥狀控制以及功能恢復(fù)[8-9]。因此，在治療初始選擇藥物時(shí)即要考慮到患者的社會(huì)功能恢復(fù)。

精神分裂癥的治療需要根據(jù)患者自身特征（如肝功能、代謝指標(biāo)等）以及抗精神病藥物特性進(jìn)行多方面的綜合考量，在選擇抗精神病藥物時(shí)需要同時(shí)考慮療效、安全性、患者依從性以及社會(huì)功能的恢復(fù)。本病例伴有肝損傷和代謝異常，在換用帕利哌酮緩釋片后，觀察到癥狀控制良好且肝功能和代謝指標(biāo)均得以改善，故報(bào)道此病例可為今后對(duì)此類患者的治療提供參考價(jià)值。

【點(diǎn)評(píng)】

徐勇山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院

目前階段本例患者的治療有3個(gè)難點(diǎn)：第一，癥狀控制不良，既往病程中基本沒(méi)有完全緩解期；第二，社會(huì)功能明顯受損；第三，代謝綜合征開(kāi)始顯現(xiàn)。這些難點(diǎn)導(dǎo)致患者治療依從性下降，治療困難。因此調(diào)整治療方案，重新選擇藥物就要考慮治療難點(diǎn)。需要注意的是，在換藥過(guò)程中，應(yīng)密切關(guān)注癥狀的波動(dòng)。本病例換藥方案是成功的，換用帕利哌酮后精神分裂癥陽(yáng)性癥狀得到控制同時(shí)，陰性癥狀也有明顯改善，社會(huì)功能提高。本病例的換藥策略有臨床指導(dǎo)意義。

同時(shí)，帕利哌酮的一些常見(jiàn)不良反應(yīng)，如靜坐不能等錐體外系反應(yīng)、泌乳素升高等也需要在臨床治療中做好處理。如類帕金森癥和急性肌張力障礙可加用抗膽堿能藥物，如苯海索；靜坐不能可合用β受體阻滯劑和苯二氮類藥物。泌乳素水平升高不一定帶來(lái)臨床癥狀，但若引起較長(zhǎng)時(shí)間閉經(jīng)等，可采用如小劑量阿立哌唑、中藥調(diào)理等方法處理。

賈艷濱暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院

建立可靠的醫(yī)患治療聯(lián)盟是必要的，其中包括與患者家屬有效溝通，疾病教育，告知藥物治療的重要性和可能出現(xiàn)的副作用，早期發(fā)現(xiàn)，早期糾正，選擇適合患者的藥物，以減少?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。患者已有肝損傷，藥物選擇時(shí)應(yīng)重視此方面問(wèn)題。帕利哌酮僅少部分（少于10%）經(jīng)過(guò)肝臟CYP酶發(fā)生氧化反應(yīng)而消除，對(duì)肝功能損傷較小。同時(shí)應(yīng)注意帕利哌酮約有59%以藥物原形從尿液中排出，因此對(duì)于有腎功能損傷的患者，在使用帕利哌酮時(shí)需注意減少其使用劑量。此外，帕利哌酮對(duì)5-羥色胺（5-HT7）受體也有較強(qiáng)阻斷作用，有抗抑郁增效作用，并可能改善晝夜節(jié)律和恢復(fù)正常的睡眠結(jié)構(gòu)。

黃滿麗浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院

在考慮藥物不良反應(yīng)時(shí)，2014年NICE指南已將代謝升至第一位。精神分裂癥患者相對(duì)于健康人群更易發(fā)生代謝異常，而服用二代抗精神病藥則增加了這一風(fēng)險(xiǎn)。該患者使用奧氮平后血脂異常，體重指數(shù)偏高，中度脂肪肝。換用帕利哌酮緩釋片后，代謝指標(biāo)有明顯改善，但出現(xiàn)泌乳素增高。泌乳素增高是帕利哌酮的不良反應(yīng)之一，雖然泌乳素增高不一定會(huì)引起臨床癥狀，但在使用帕利哌酮時(shí)也應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者泌乳素水平，定期評(píng)估，出現(xiàn)癥狀亦可采取一些應(yīng)對(duì)措施。依從性方面，該患者因服用奧氮平后體重增加自行減藥，是導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)的重要因素，因此復(fù)發(fā)再次選擇藥物時(shí)應(yīng)該選擇對(duì)體重影響較少的藥物。

劉可智西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院

該患者2010年（17歲）起病且存在認(rèn)知損害。認(rèn)知損害是兒童少年精神分裂癥的核心癥狀，并且關(guān)系到社會(huì)功能康復(fù)，是決定患者是否可以重返社會(huì)、回歸家庭的重要因素。帕利哌酮阻斷中腦—皮質(zhì)多巴胺（dopamine，DA）通路上的5-HT2A受體，引起DA脫抑制性釋放，激動(dòng)前額葉皮質(zhì)背外側(cè)部的DA受體，從而治療陰性癥狀和認(rèn)知障礙。這與帕利哌酮能顯著改善患者的社會(huì)功能有著密切聯(lián)系。

趙永忠溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

對(duì)于精神分裂癥的藥物治療，目前國(guó)內(nèi)外指南更加強(qiáng)調(diào)在初始治療時(shí)既要注重療效，也要重視不良反應(yīng)和治療聯(lián)盟。如果開(kāi)始能根據(jù)患者體型、生活方式、飲食習(xí)慣、家族遺傳等因素評(píng)估患者將來(lái)出現(xiàn)肥胖和代謝綜合征副作用的風(fēng)險(xiǎn)，選擇合適藥物，并定期隨訪檢測(cè)BMI等指標(biāo)，加強(qiáng)健康教育，可能更有利于提高治療依從性，并改善患者的生活質(zhì)量。

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R749.3(

2016-12-05）

A（責(zé)任編輯:肖雅妮）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.01.015

*山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院（太原 030001）