喬迪伊新艷張璇

·綜 述·

快動(dòng)眼睡眠行為障礙的研究進(jìn)展

喬迪*△伊新艷*△張璇△

快動(dòng)眼睡眠行為障礙 α-突觸核蛋白病生物學(xué)標(biāo)志物

快動(dòng)眼睡眠行為障礙（rapid eye movement sleep behav?ior disorder，RBD）是一種異態(tài)睡眠的形式，主要特征是在快動(dòng)眼睡眠（rapid eye movement，REM）期間，出現(xiàn)骨骼肌遲緩現(xiàn)象消失（rapid eye movement sleep without atonia，RWA）及夢境演繹行為（dream enactment behavior，DEB）。其中RWA，又稱為骨骼肌失弛緩，是一種由多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（polysomnography，PSG）發(fā)現(xiàn)的異常電生理表現(xiàn)，主要特點(diǎn)為REM睡眠期間頦下肌電位持續(xù)或間斷地過度升高，和/或頦下區(qū)或肢體出現(xiàn)過多的短暫性肌肉活動(dòng)。DEB是指患者夜間睡眠中反復(fù)出現(xiàn)的各種復(fù)雜、暴力的動(dòng)作及言語，據(jù)患者描述此時(shí)正在做噩夢，且上述這些行為與夢中一致，仿佛“夢境被演繹出來一樣”。RBD可以分為特發(fā)性RBD（idiopathic RBD，iRBD）和繼發(fā)性（或癥狀性）RBD。近年來，大量研究表明[1-2]，iRBD與α-突觸核蛋白病有著較強(qiáng)的相關(guān)性，是α-突觸核蛋白病的早期生物學(xué)標(biāo)志物之一[3-4]。iRBD可以協(xié)助篩選出未來發(fā)展成α-突觸核蛋白病的高危人群，有助于神經(jīng)保護(hù)藥物的臨床試驗(yàn)研究。因此，對(duì)RBD的研究具有極其重要意義，近年來越來越被人們關(guān)注。本文就RBD的病因及發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、最新的診斷標(biāo)準(zhǔn)、與α-突觸核蛋白病的相關(guān)性，以及治療等方面的研究進(jìn)展作一全面綜述。

1 RBD病因與發(fā)病機(jī)制

1.1 病因iRBD病因尚不十分清楚，據(jù)多中心的病例對(duì)照研究報(bào)道，吸煙、頭部受傷、殺蟲劑接觸史、務(wù)農(nóng)等是iRBD潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素[5]。繼發(fā)性RBD常見病因包括：其他的睡眠障礙——如未經(jīng)治療的阻塞性睡眠呼吸暫停（obstruc?tive sleep apnea，OSA）[6]、伴有下丘腦分泌素減低的猝倒型發(fā)作性睡病[7]，α-突觸核蛋白病[1-2]，抗精神病類藥物的應(yīng)用（如抗抑郁藥[8]），及其他物質(zhì)或藥物的應(yīng)用。另外，一些自身免疫性疾病（如馬凡綜合征、邊緣葉腦炎）、副腫瘤性疾病等與RBD的發(fā)病有關(guān)[9]。

1.2 發(fā)病機(jī)制

1.2.1 REM睡眠的神經(jīng)生理學(xué)機(jī)制 有研究提出假設(shè)認(rèn)為人類腦干內(nèi)存在REM-off和REM-on系統(tǒng)參與覺醒狀態(tài)、非REM（non-REM，NREM）相和REM相的調(diào)控[10]。REM-off系統(tǒng)包括中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)腹外側(cè)區(qū)和中腦背深網(wǎng)狀核[3]。REM-off系統(tǒng)的神經(jīng)元在覺醒和NREM睡眠相處于激活狀態(tài)。REM-on系統(tǒng)[1]包括藍(lán)斑前核、背外側(cè)核下部（sublaterodorsal nucleus，SLD）、下丘腦腹外側(cè)視前區(qū)的擴(kuò)展部分、藍(lán)斑（locus coeruleus，LC）、被蓋背外側(cè)核（lat?erodorsal tegmental nucleus，LDTN）、腳橋核（pedunculopon?tine nucleus，PPN）及中縫核（raphe nucleus，RN）。REM-on系統(tǒng)的神經(jīng)元分成兩組，其中一組投射至基底前腦，調(diào)控REM睡眠期EEG的形成，另一組投射至延髓和脊髓，調(diào)控REM睡眠期的骨骼肌遲緩[11]。REM-on系統(tǒng)神經(jīng)元在REM睡眠時(shí)相處于激活狀態(tài)。REM-off和REM-on這兩個(gè)系統(tǒng)之間通過神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸相互協(xié)調(diào)，相互抑制[11]。

1.2.2 RBD的病理生理學(xué)機(jī)制 RBD有2個(gè)基本特征，REM期RWA和DEB。正常情況下，在REM期，除了眼球、耳朵、下頜及四肢末端的肌肉會(huì)出現(xiàn)陣發(fā)性的運(yùn)動(dòng)，其余骨骼?。òňS持姿勢的肌肉）幾乎完全松弛，不會(huì)頻繁出現(xiàn)動(dòng)作和語言。腦干上存在控制肌肉遲緩的部位，其中SLD區(qū)是控制REM期肌肉遲緩的重要區(qū)域，SLD的谷氨酸能神經(jīng)元發(fā)出纖維直接投射至位于脊髓第Ⅷ層的抑制性中間神經(jīng)元和延髓腹內(nèi)側(cè)區(qū)，脊髓中間神經(jīng)元和延髓腹內(nèi)側(cè)區(qū)的神經(jīng)元發(fā)出纖維投射至顱內(nèi)和脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，使運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元超極化，從而誘導(dǎo)肌肉遲緩[11]。因此，SLD區(qū)病變會(huì)導(dǎo)致RWA的發(fā)生[11]。

另外，其他部位發(fā)生病變也會(huì)導(dǎo)致RBD的運(yùn)動(dòng)癥狀。LAI等[12]對(duì)貓研究發(fā)現(xiàn)中腦橋腦結(jié)合處的損害在REM睡眠時(shí)引起周期性肢體運(yùn)動(dòng)。藍(lán)斑周圍區(qū)域、巨細(xì)胞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、中腦腹側(cè)被蓋區(qū)、PPN及LDT的病變也與RBD發(fā)病有關(guān)[13]。近年研究發(fā)現(xiàn)，除了RWA和DEB兩大特征，RBD患者在睡眠—覺醒轉(zhuǎn)換，以及覺醒和睡眠狀態(tài)的穩(wěn)定性方面也存在異常表現(xiàn)[3,11]。

2 RBD臨床表現(xiàn)

RBD的主要臨床表現(xiàn)為DEB，表現(xiàn)在REM期的夢境改變以及與夢境一致的異常發(fā)聲、異常運(yùn)動(dòng)等方面[1]。另外，NREM期出現(xiàn)的周期性肢體運(yùn)動(dòng)也是RBD患者常見的臨床表現(xiàn)[14]。

近年研究發(fā)現(xiàn)，RBD患者常伴有不同程度的嗅覺障礙[15]、認(rèn)知功能損害[16]、自主神經(jīng)功能受損（主要為胃腸道、泌尿系統(tǒng)和心血管調(diào)節(jié)功能受損）[17]及神經(jīng)末梢區(qū)域異常（如小纖維神經(jīng)?。┑劝Y狀[18]。

3 RBD診斷

目前RBD的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2014年國際睡眠障礙分類第三版[14]，需結(jié)合多導(dǎo)睡眠監(jiān)測的結(jié)果，并排除其他睡眠障礙、精神障礙、藥物使用或飲酒等導(dǎo)致的睡眠相關(guān)異常行為。多導(dǎo)睡眠監(jiān)測記錄顯示存在RWA，是診斷RBD的必要條件之一。根據(jù)美國睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)指南，RWA定義為：REM睡眠期持續(xù)的肌肉活動(dòng)，并且REM期50%的時(shí)間內(nèi)存在下巴頦肌肌電圖振幅增大，和/或過多的短暫性肌肉活動(dòng)[3]。近期研究表明，在REM期間單獨(dú)依靠頦肌的肌電圖結(jié)果來診斷RBD有很大弊端，F(xiàn)ERRI等[19]發(fā)現(xiàn)11%～27%的iRBD患者在REM期間頦肌的肌電圖表現(xiàn)正常，F(xiàn)RAUSCHER等[20]發(fā)現(xiàn)頦肌肌電圖表現(xiàn)常常出現(xiàn)假陽性的結(jié)果。FRAUSCHER等[20]對(duì)RBD患者進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測結(jié)果表明，在REM睡眠期，頦肌和指淺屈肌的肌電活動(dòng)出現(xiàn)率最高，建議同時(shí)對(duì)REM期間頦肌和左右上肢指淺屈肌的肌電圖表現(xiàn)進(jìn)行評(píng)估，提高診斷的準(zhǔn)確性。

4 RBD和α-突觸核蛋白病相關(guān)性研究

在病理狀態(tài)下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的α-突觸核蛋白經(jīng)錯(cuò)誤折疊和異常聚集后形成聚合體，這是一種不溶性的纖維蛋白沉淀，可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞變性死亡，這類疾病稱作α-突觸核蛋白病[21]，主要包括帕金森病（Parkinson's disease，PD）、多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy，MSA）及路易體癡呆（dementia with Lewy bodies，DLB）等。

4.1 iRBD可進(jìn)展為α-突觸核蛋白病部分iRBD患者在起病數(shù)年后會(huì)進(jìn)展為α-突觸核蛋白病，而且隨著時(shí)間延長，發(fā)展為α-突觸核蛋白病的風(fēng)險(xiǎn)增高。SCHENCK等[22]進(jìn)行一項(xiàng)長期隨訪研究，發(fā)現(xiàn)29例iRBD患者在發(fā)病平均（12.7±7.3）年后，11例（38%）發(fā)展成帕金森綜合征。16年之后，SCHENCK等[2]繼續(xù)對(duì)這些患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)26例患者中有21例（81%）發(fā)展成帕金森綜合征。而且，在突觸核蛋白病發(fā)病之前，iRBD患者的多巴胺能系統(tǒng)就已出現(xiàn)功能受損[23-24]，且隨著時(shí)間的延長而逐漸加重[23]。

4.2 輔助檢查結(jié)果類似部分iRBD患者具有與突觸核蛋白病類似的異常輔助檢查結(jié)果。部分iRBD患者紋狀體DAT顯像示DAT減少[25]，黑質(zhì)超聲示黑質(zhì)高回聲[26]，心臟間碘芐胍顯像示間碘芐胍的攝取顯著減少[25]等，這些都是突觸核蛋白病，特別是PD的典型表現(xiàn)。而且，iRBD患者出現(xiàn)上述異常結(jié)果，會(huì)增加短期內(nèi)發(fā)展成PD、DLB或MSA的風(fēng)險(xiǎn)[25]。

4.3 iRBD是α-突觸核蛋白病的生物學(xué)標(biāo)志物POSTUMA等[27]對(duì)伴有iRBD和其他臨床危險(xiǎn)因素的患者進(jìn)行長達(dá)10年隨訪，對(duì)其發(fā)展成神經(jīng)變性疾病的情況進(jìn)行前瞻性研究，隨訪3年后，iRBD發(fā)展成為神經(jīng)變性疾病的患者占30%，7.5年后達(dá)到66%。對(duì)突觸核蛋白病來說，iRBD是一個(gè)可靠的特征性臨床生物標(biāo)志物，特別是聯(lián)合嗅覺損失時(shí)，對(duì)突觸核蛋白病的預(yù)測性更強(qiáng)[4]。另外，STEFANI等[28]發(fā)現(xiàn)不伴有DEB的孤立型RWA可能是α-突觸核蛋白病的早期生物學(xué)標(biāo)志物。

雖然大量研究表明，iRBD是PD等突觸核蛋白病的生物學(xué)標(biāo)志物，但是由于目前尚缺乏有效的神經(jīng)保護(hù)制劑來阻止突觸核蛋白病發(fā)病，對(duì)于確診iRBD的患者，是否告知其未來發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，仍是一個(gè)需要探討的問題。

5 RBD治療

RBD治療的目標(biāo)就是要降低DEB發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度，降低不愉快夢境的發(fā)生頻率，提高患者睡眠質(zhì)量[1]。

5.1 氯硝西泮氯硝西泮是治療RBD的一線用藥。氯硝西泮可以抑制DEB，減少RBD患者的階段性REM肌肉活動(dòng)，但是不會(huì)抑制RWA[29]。副作用包括日間嗜睡、認(rèn)知功能損害和OSA加重等[30]。氯硝西泮在合并癡呆、步態(tài)異常和OSA患者中慎用，使用氯硝西泮時(shí)應(yīng)密切觀察患者病情變化，因?yàn)橐徊糠諶BD會(huì)發(fā)展成伴有癡呆的神經(jīng)變性疾病[31]，如DLB。合并OSA的患者和早發(fā)型RBD患者治療效果欠佳，氯硝西泮的治療對(duì)部分RBD患者無效。

5.2 褪黑素褪黑激素作為治療RBD的二線用藥，不良反應(yīng)很少，與氯硝西泮相比，具有良好的安全性和耐受性。褪黑素可以減少REM相DEB的發(fā)生，降低肌張力[30]，減少RWA的發(fā)生率，這表明褪黑素對(duì)REM睡眠發(fā)生機(jī)制有著更直接的作用[1]。

5.3 其他藥物當(dāng)氯硝西泮或褪黑素治療無效，或者因其副作用無法應(yīng)用時(shí)，可以試用替代藥物，如普拉克索、帕羅西汀、左旋多巴、膽堿酯酶抑制劑、褪黑激素受體激動(dòng)劑等。雷美替胺是一種褪黑激素受體激動(dòng)劑，NOMURA等[32]報(bào)道2例使用雷美替胺治療繼發(fā)性RBD有效的病例，該藥不僅改善了RBD的臨床癥狀，而且降低了RWA的出現(xiàn)率。雷美替胺是治療RBD的新藥，但還需要大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估其有效性和長期使用的安全性。

另外，LIEBENTHAL等[33]報(bào)告1例使用羥基丁酸鈉成功治療晚期PD患者難治性RBD的病例，在PSG監(jiān)測下使用羥基丁酸鈉2.5 g，2次/晚，治療2個(gè)月后，患者未再出現(xiàn)DEB，且沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。CHAGAS等[34]研究表明，大麻二醇可以降低PD患者RBD的出現(xiàn)頻率，且無明顯副作用。

6 展望

盡管對(duì)RBD的基礎(chǔ)研究和臨床研究方面都取得了顯著進(jìn)展，但仍有許多問題有待解決。首先，并不是所有的iRBD患者都會(huì)轉(zhuǎn)變成神經(jīng)變性疾病，為什么只有一部分人會(huì)發(fā)展成神經(jīng)變性疾病，而另一部分人不會(huì)？其次，發(fā)展成神經(jīng)變性疾病的患者，有的RBD起病后1年就發(fā)展為神經(jīng)變性疾病，有的需要數(shù)十年，且有的進(jìn)展為PD，有的進(jìn)展為DLB或MSA，這背后的機(jī)制是什么？再次，并不是所有神經(jīng)變性疾病患者都伴有RBD，伴有RBD與不伴有RBD的患者在發(fā)病、用藥與預(yù)后方面有哪些區(qū)別？神經(jīng)變性疾病是一類發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且臨床表現(xiàn)多變的疾病，根據(jù)目前醫(yī)療水平大部分神經(jīng)變性疾病無法明確診斷。iRBD是預(yù)測后期α-突觸核蛋白病發(fā)病的生物學(xué)標(biāo)志物之一，未來需要進(jìn)一步聯(lián)合多種生物標(biāo)志物進(jìn)行研究，以期增加對(duì)神經(jīng)變性疾病的預(yù)測能力，同時(shí)幫助我們對(duì)這類疾病的病理改變有更加深刻認(rèn)識(shí)。

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R742(

2016-08-14）

A（責(zé)任編輯:肖雅妮）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.01.014

*濟(jì)南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院（濟(jì)南 250022）△ 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

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