溫桃群 王 學(xué) 王 鳳 徐 鋒 桑文濤 曾 南

成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院—中藥材標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、四川省中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室—省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，四川 成都 611137

中藥復(fù)方治療內(nèi)毒素性肺損傷的研究進(jìn)展

溫桃群 王 學(xué) 王 鳳 徐 鋒 桑文濤 曾 南*

成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院—中藥材標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、四川省中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室—省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，四川 成都 611137

內(nèi)毒素性肺損傷為臨床上常見危急病癥，中醫(yī)學(xué)根據(jù)其臨床表現(xiàn)將其歸為“喘脫”、“暴喘”、“溫病”等范疇，其多因外邪犯肺、肺失宣降、痰熱阻肺、致肺通調(diào)水道功能失司所致?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)中藥治療內(nèi)毒素性肺損傷具有一定優(yōu)勢(shì)，主要從抑制內(nèi)毒素誘發(fā)的細(xì)胞因子或炎性因子的釋放、改善微循環(huán)和血液流變性、調(diào)節(jié)免疫功能等方面發(fā)揮作用。筆者通過回顧近20年國內(nèi)外文獻(xiàn)，從內(nèi)毒素性肺損傷產(chǎn)生的機(jī)制及中藥復(fù)方治療的現(xiàn)狀，進(jìn)行文獻(xiàn)分析和總結(jié)，為中藥應(yīng)用于內(nèi)毒素所致肺損傷的防治應(yīng)用提供一定藥理學(xué)依據(jù)。

中藥復(fù)方；內(nèi)毒素性肺損傷；研究進(jìn)展

內(nèi)毒素是革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁外膜組成成分，主要為脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)，是細(xì)菌致病的主要物質(zhì)，能誘發(fā)多種危急重病癥。內(nèi)毒素性肺損傷屬于許多疾病的并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)有彌漫性肺血管內(nèi)皮細(xì)胞及肺泡損傷、肺組織水腫及肺不張等病理特征，細(xì)胞水平上表現(xiàn)有中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等炎性細(xì)胞的浸潤和募集表現(xiàn)；分子水平上表現(xiàn)為多種炎性因子或介質(zhì)的過度釋放，促炎抗炎反應(yīng)失衡。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)中對(duì)內(nèi)毒素性肺損傷無相關(guān)記載，但依據(jù)該病癥的臨床表現(xiàn)，將其歸屬于中醫(yī)學(xué)中“溫病”、“喘脫”、“暴喘”等范疇，主因感染外邪(如六淫、外傷、邪毒、病氣)等，邪毒傷肺所致。目前研究發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方在防治內(nèi)毒素性肺損傷方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，臨床與實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道日益增多。中藥復(fù)方主要通過清熱解毒、通腑瀉下、活血化瘀、補(bǔ)益回陽救逆等功效發(fā)揮對(duì)內(nèi)毒素性肺損傷的治療作用，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 內(nèi)毒素性肺損傷的主要病理生理機(jī)制

多種因素可導(dǎo)致肺損傷，但絕大多數(shù)是由內(nèi)毒素引起，LPS能引起直接或間接損傷，后者主要包括炎癥反應(yīng)失衡、促凝/抗凝系統(tǒng)失衡、氧化/抗氧化失衡、細(xì)胞凋亡等，致使炎性介質(zhì)釋放失控，毛細(xì)血管通透性增加，中性粒細(xì)胞浸潤并聚集在損傷部位，引發(fā)一系列癥狀。

1.1 炎癥反應(yīng)失衡 LPS進(jìn)入機(jī)體后，被機(jī)體內(nèi)受體識(shí)別而啟動(dòng)肺組織內(nèi)的多種信號(hào)通路，引起促炎因子、抗炎因子、趨化因子、黏附分子、活性氧(ROS)等產(chǎn)生、釋放。 促炎因子進(jìn)一步激活炎癥細(xì)胞，致使更多炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子釋放，從而打破促炎/抗炎因子之間的動(dòng)態(tài)平衡，觸發(fā)一系列損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終使內(nèi)環(huán)境紊亂并損傷組織，引起全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS) 。

1.2 促凝/抗凝系統(tǒng)失衡 LPS直接激活凝血因子Ⅻ，引起凝血系統(tǒng)的內(nèi)源性激活，導(dǎo)致高凝狀態(tài)和微血栓的形成。在前炎癥因子(如TNF-α、IL-1β)作用下單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞大量表達(dá)組織因子，激活外源性凝血途徑，形成大量凝血酶與纖維蛋白凝塊。凝血酶參與炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血小板和活化的中性粒細(xì)胞聚集、黏附，加強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞之間的相互作用。血小板和內(nèi)皮細(xì)胞在凝血酶與TNF-α刺激下，產(chǎn)生大量纖溶酶原激活抑制劑1，后者抑制纖溶系統(tǒng)，抑制內(nèi)皮細(xì)胞活化蛋白C和凝血因子Ⅻ，從而減弱抗凝作用，引起促凝/抗凝系統(tǒng)失衡，出現(xiàn)肺泡腔的彌散性纖維蛋白沉積，阻塞肺泡腔，嚴(yán)重影響氣體交換。

1.3 氧化/抗氧化失衡 研究表明，LPS 刺激后體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生過量的超氧陰離子(·O2-)、羥自由基(·OH)及過氧亞硝基陰離子等活性氧自由基(ROS)，ROS產(chǎn)生過多，超過機(jī)體抗氧化系統(tǒng)的防御能力，一方面能直接損傷細(xì)胞膜，降低膜流動(dòng)性，增加通透性，激活炎癥反應(yīng)和促凋亡信號(hào)通路，引起促炎因子釋放，造成細(xì)胞損傷和死亡[1]；另一方面較多的氧自由基被釋放到肺組織，會(huì)直接損傷肺泡上皮細(xì)胞和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，破壞氣血屏障的完整性，引發(fā)并加重肺水腫。

1.4 細(xì)胞凋亡 細(xì)胞內(nèi)存在抗凋亡與促凋亡因子，二者相互制約，維持平衡。LPS進(jìn)入機(jī)體后會(huì)打破平衡[2]，使促凋亡因子占主導(dǎo)地位，加速細(xì)胞凋亡，即使 LPS 得到控制或去除后，由于大量凋亡細(xì)胞的存在，亦會(huì)造成組織損傷。急性肺損傷(ALI)時(shí)，發(fā)現(xiàn)LPS不僅會(huì)激活促凋亡因子，誘導(dǎo)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化，產(chǎn)生MIP-2、MIP-1α、 IL-6、 TNF-α等炎癥因子，誘發(fā)炎癥反應(yīng)[3]，而且能不斷激活肺內(nèi)多形核中性粒細(xì)胞(PMNs)，增加其在肺泡腔內(nèi)的數(shù)目，延遲PMNs 凋亡，導(dǎo)致過度炎癥，引起肺組織嚴(yán)重?fù)p傷[4]。此外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)所介導(dǎo)的一種新的凋亡通路，亦參與ALI 的病理生理過程，持續(xù)性的ERS能使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能失代償，同時(shí)啟動(dòng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)的凋亡程序，是內(nèi)毒素引起肺損傷的重要機(jī)制 之一[5-7]。

1.5 其他 研究表明，LPS能通過激活肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞(ACEⅡ)釋放大量炎癥介質(zhì)， 抑制鈉通道和Na+-K+-ATP 酶而導(dǎo)致肺損傷[8]。LPS 還可促進(jìn)二酰甘油(DAG)的產(chǎn)生，DAG 激活瞬時(shí)受體電位陽離子通道6( TRPC6)，從而調(diào)節(jié) Ca2+內(nèi)流。Ca2+內(nèi)流可以激活肌球蛋白激酶，不僅能增加肺血管滲透性，發(fā)生肺水腫與肺不張而引起肺損傷，還能促進(jìn) MyD88 和 IRAK4相互作用，激活 NF-κB，引起肺部炎癥[9]。

2 中醫(yī)對(duì)內(nèi)毒素性肺損傷的認(rèn)識(shí)與治療

2.1 中醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí) 中醫(yī)學(xué)中雖無“內(nèi)毒素性肺損傷”病名記載，但具有由內(nèi)毒素性肺損傷引起的臨床類似癥狀的記載與認(rèn)識(shí)?！鹅`樞·本臟》云：“肺高者上氣，肩息咳”，《靈樞·五閱五使》云：“故肺病者，喘息鼻張”。依據(jù)其臨床表現(xiàn)，將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“暴喘”、“喘脫”等范疇[10]。認(rèn)為是因肺不主氣，肺失宣降，肺氣上逆，或肺腎出納失常而致。

歷代醫(yī)家認(rèn)為該病癥常由多種疾病引起，病因較復(fù)雜，有外感和內(nèi)傷兩種。外感為六淫侵襲，內(nèi)傷由飲食、情志，或勞欲、久病所致，其病始于肺，而根于腎。中醫(yī)認(rèn)為肺司氣，主呼吸，開竅于鼻，外合皮毛，且肺為嬌臟，不耐寒熱，故外邪入侵機(jī)體，首先犯肺。一方面致肺不主氣，肺氣失于宣降，呼吸無所主，出現(xiàn)呼吸不利、胸悶咳喘等癥狀；另一方面，外邪入肺致邪熱傳入陽明，與腸中積滯相結(jié)而致熱結(jié)腸燥，氣機(jī)壅滯，上逆則喘，中阻則滿，熱迫血瘀，瘀熱互結(jié)，壅滯于肺，致肺通調(diào)水道功能失司，水液內(nèi)停，出現(xiàn)呼吸困難、喘息氣急、胸腹灼熱、四肢厥冷等癥狀。因此，肺失宣降，肺不主氣是內(nèi)毒素性肺損傷發(fā)生的病理基礎(chǔ)，痰濕、熱毒內(nèi)蘊(yùn)是使其加重的因素，肺腎兩虛是使其轉(zhuǎn)歸的病理關(guān)鍵。治療上，可從清熱解毒、通里瀉下、活血化瘀、利水滲濕、益氣扶正、補(bǔ)氣固表等方面恢復(fù)肺的功能。

2.2 臨床治療 中醫(yī)認(rèn)為內(nèi)毒素性肺損傷的病機(jī)為熱毒內(nèi)蘊(yùn)、氣陰兩虛、瘀血阻滯、關(guān)鍵在熱、瘀、水(濕)、虛四個(gè)方面，故常用具有清熱解毒、通腑泄熱、活血化瘀、補(bǔ)氣益陽功效的方劑治療。莊廷芳重用四逆湯(熟附子 、干姜 、炙甘草 、紅參)，每天1劑，治療低溫?cái)⊙Y患者12例，用后約4～8h患者體溫回升，有效率達(dá)92%[11]。蘇艷娟等[12]應(yīng)用涼膈散加減(大黃 、樸硝 、連翹 、薄荷 、黃芩 、山梔子 、竹葉 、天竺黃 、丹參 、白芥子 、蘇子 、生甘草)治療急性肺損傷患者15例，煎服連續(xù)7d，發(fā)現(xiàn)涼膈散加減既可輔助提高 80%ALI /ARDS 患者體內(nèi)抗凝物質(zhì)血漿蛋白 C 活性、抗凝血酶Ⅲ活性，改善體內(nèi)高凝狀態(tài)、改善微循環(huán)，又能通過提高機(jī)體抗炎能力，協(xié)助抑制炎癥反應(yīng)，從而減輕肺損傷，緩解病情。徐敏等[13]用復(fù)方丹參注射液(丹參、三七、冰片)治療ALI患者20例，每日20mL注射液溶于5%葡萄糖注射液250mL中靜脈滴注，每日1次，連續(xù)3d，發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參注射液能減少85% 患者血小板活化因子表達(dá)，改善患者高凝狀態(tài)。耿耘等[14]自擬加減陷胸桃承湯(大黃 、甘遂末 、水牛角粉 、生地 、丹參、赤芍 、桃仁、葶藶子 、枳實(shí)、厚樸 、水蛭，水煎，每日1劑，口服或鼻飼)，聯(lián)合參麥注射液(50～100mL，靜脈注射，30min/次，連用3～4次)治療流行性出血熱并發(fā)ARDS2患者26例，發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)用能降低患者病死率(30.7%)，并優(yōu)于單純西藥地塞米松對(duì)照組(病死率68.75%)，臨床療效較好。羅良賢等[15]觀察烏司他丁聯(lián)合血必凈(赤芍、丹參、紅花、當(dāng)歸等組成，靜脈滴注)治療急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者25例，發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)用能通過提高超氧化物歧化酶(SOD)活性和降低丙二醛(MDA)含量從而發(fā)揮對(duì)肺微血管內(nèi)皮損傷的保護(hù)作用。另有研究報(bào)道，痰熱清、參附注射液、參麥注射液、大承氣湯、大黃附子湯等對(duì)急性呼吸窘迫綜合征均有一定防治作用[16]。

3 中藥復(fù)方治療內(nèi)毒性肺損傷的實(shí)驗(yàn)研究

內(nèi)毒素性肺損傷在病機(jī)上屬于正虛邪實(shí)，可采取“扶正”與“祛邪”并舉的治療原則。內(nèi)毒素性肺損傷的病理表現(xiàn)主要有促炎/抗炎反應(yīng)失衡而導(dǎo)致的炎癥因子產(chǎn)生與釋放及炎性細(xì)胞的激活，微循環(huán)障礙和血液流變學(xué)異常，免疫功能紊亂等。因此，現(xiàn)代醫(yī)家多采用具有清熱解毒、通腑瀉下、活血化瘀、扶正固本等功效的復(fù)方進(jìn)行臨床與實(shí)驗(yàn)研究，以期揭示中醫(yī)藥治療內(nèi)毒性肺損傷的優(yōu)勢(shì)。

3.1 清熱解毒類 內(nèi)毒素性肺損傷多因邪毒化火入肺，內(nèi)有郁熱，蓄而成毒，正氣內(nèi)虛，邪毒內(nèi)陷所致，清熱解毒類中藥具有清熱瀉火、涼血解毒之功效，因此大多數(shù)人主張內(nèi)毒素性肺損傷的治療用藥以清熱解毒類藥作為首選。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，痰熱清注射液(黃芩、山羊角、熊膽粉、金銀花、連翹)7.5mL/kg靜脈注射給藥1次，小兒咳喘顆粒(麻黃、金銀花、苦杏仁、板藍(lán)根)9、4.5、2.25g/kg灌胃給藥連續(xù)3d，加味清營顆粒(水牛角、地黃、連翹、黃連)0.12、0.18、0.24g/kg灌胃給藥連續(xù)6d，熱毒寧注射液(青蒿、金銀花、梔子)10.16、5.08、2.54g/kg靜脈注射給藥2次及中藥清毒液(黃芪、降香、附子等)水煎液45g/ kg灌胃給藥1次，對(duì)LPS所致ALI小鼠、大鼠或家兔模型有對(duì)抗作用，能夠降低炎癥因子IL-1β、TNF-α、IL-10、NO、內(nèi)皮素等的釋放，減輕炎癥的“級(jí)聯(lián)式”反應(yīng)有關(guān)[17-22]。連花清瘟膠囊(連翹、金銀花、石膏、炙麻黃等)2、4、8g/kg灌胃給藥連續(xù)7d，葛根芩連湯(葛根、黃連、黃芩、甘草)浸膏6.5、13g/kg灌胃給藥1次，清肺理痰方(青天葵、北杏仁、甘草各、石膏等)水煎液3.95、7.90、15.80g/kg灌胃給藥連續(xù)7d，及加味小青龍湯(桂枝、炙麻黃、半夏、細(xì)辛等)水煎液6.93、13.86、27.72g /kg灌胃給藥3d(2次/d)，能通過下調(diào)LPS所致ALI小鼠或大鼠肺組織內(nèi)TLR2、TLR4、NF-κBp65蛋白與mRNA表達(dá)水平，減輕炎性細(xì)胞浸潤，抑制炎癥因子釋放，發(fā)揮抗LPS所致小鼠或大鼠ALI的作用[23-26]。清熱燥濕方(茵陳、梔子、大黃)水煎液6.48g/kg灌胃給藥3d，2次/d，能降低內(nèi)毒素致ALI大鼠肺泡灌洗液中基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)及其抑制因子(TIMP-2)蛋白和mRNA表達(dá)水平來保護(hù)肺臟[27]。痰熱清注射液1.3、2.5、5.1g/kg尾靜脈注射給藥1次，銀翹散(連翹、金銀花、桔梗、牛蒡子等)水煎液30、15、10g/kg灌胃給藥連續(xù)7d， 能降低內(nèi)毒素性急性肺損傷模型兔或小鼠肺組織內(nèi)MDA水平，提高SOD活性，從抑制脂質(zhì)過氧化損傷、減少體內(nèi)抗氧化酶的消耗角度減輕 LPS 所致的 ALI[28-29]。桑菊飲(杏仁、連翹 、薄荷 、桑葉 、菊花等)水提液6.5、13g/kg灌胃給藥1次，可降低LPS所致ALI小鼠肺泡灌洗液中白細(xì)胞、炎癥因子表達(dá)，下調(diào)肺組織中P38MAPK和NF-κBp65蛋白表達(dá)水平，并具有抗氧化作用，從而減輕LPS所致小鼠急性肺損傷程度[30]。清開靈注射液(牛黃、水牛角、黃芩等)30mg/kg腹腔注射1次，可通過改善血液循環(huán)和清除氧自由基來減輕LPS 所致大鼠急性肺損傷的程度[31]。清瘟敗毒飲[32](生石膏、生地、黃連、黃芩等)水煎液29.58、14.79、7.395g/kg灌胃3d， 2次/d，能減輕LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷模型大鼠炎性細(xì)胞在肺部的浸潤、聚集、滲出，降低肺泡灌洗液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)，降低肺系數(shù)及肺干濕比。小兒止咳顆粒[33](麻黃、石膏、苦杏仁、前胡、黃芩、紫蘇子、葶藶子、竹茹、金蕎麥)5.4、2.7、1.35g/kg灌胃給藥3d， 能通過干預(yù)LPS所致ALI小鼠血清高遷移率蛋白-1(HMGB-1)的含量增加發(fā)揮治療肺損傷的作用。

綜上，可發(fā)現(xiàn)清熱解毒復(fù)方抗內(nèi)毒性肺損傷的研究報(bào)道較豐富，其主要從抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)凝血和纖溶系統(tǒng)異常等方面發(fā)揮作用，顯示出較為廣泛的臨床應(yīng)用價(jià)值。

3.2 通腑瀉下類 “肺與大腸相表里”，肺熱邪盛，下移于大腸，陽明腑實(shí)，大便不通，反過來會(huì)使毒邪攻肺，因此，應(yīng)用通腑泄熱類方藥能釜底抽薪，達(dá)到治陽明大腸而泄肺熱毒的目的。研究發(fā)現(xiàn)，大承氣湯(大黃、厚樸、枳實(shí)、芒硝)醇提取液 10 g/kg灌胃給藥1次，對(duì)LPS誘導(dǎo)的ALI大鼠有保護(hù)作用，可減少呼吸膜通透性、抑制中性粒細(xì)胞聚集、改善肺通氣、抑制肺部炎癥反應(yīng)，并具有抗氧化作用[34-35]。通腑湯(大黃、 枳實(shí)、 厚樸、 杏仁、 黃芩、甘草按 4∶3∶2∶2∶ 1組成)水煎液6.5g/kg灌胃給藥1次，能通過下調(diào)肺組織中 NF-κB mRNA 表達(dá)， 降低肺組織中表面活性蛋白(SP)、 血管活性腸肽(VIP)、 降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)以及轉(zhuǎn)化生長因子-β 1(TGF-β1) 含量， 發(fā)揮防治LPS所致大鼠ALI 的作用[36-40]。陷胸湯(大黃、瓜蔞、黃連、甘草)水煎液4、2、1g/kg灌胃給藥連續(xù)3d，可通過下調(diào)NF-κB mRNA和TNF-α mRNA表達(dá)，抑制NF-κB信號(hào)通路的激活來保護(hù)LPS誘導(dǎo)的ALI小鼠[41]。宣肺通腑方(炙麻黃、石膏、杏仁、甘草、栝樓皮、大黃組成)水煎液3.78～15.12g生藥/kg灌胃給藥連續(xù)3d，能減輕內(nèi)毒素致 ALI 大鼠肺組織損傷，其作用機(jī)制與下調(diào)ALI 大 鼠 肺 組 織 CD14、my88、TLR4、髓樣分化蛋白-2、NF-κB mRNA 及蛋白的表達(dá)有關(guān)[42-44]。涼膈散(大黃、芒硝、黃芩、甘草、連翹、山梔子組成)水煎液7.5、15、30g/kg灌胃給藥連續(xù)5d，對(duì)內(nèi)毒素所致ALI大鼠表現(xiàn)出宣肺通腑方相似的作用，而且還能減少內(nèi)毒素引起的肺含水量增多，降低肺通透指數(shù)，有效抑制炎癥反應(yīng)，并上調(diào)水通道蛋白AQP-1和AQP-5表達(dá)而減輕肺水腫[45-47]。

綜上，通腑瀉下復(fù)方主要從抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活及Toll樣受體來減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)水通道蛋白、抗氧化等方面發(fā)揮對(duì)內(nèi)毒素性肺損傷的防御作用。

3.3 活血化瘀類 肺朝百脈，主治節(jié)。全身血液聚會(huì)于肺，通過肺的呼吸，進(jìn)行體內(nèi)外氣體的交換，然后將富含清氣的血液輸送至全身，即肺協(xié)助心臟推動(dòng)血液在脈管內(nèi)運(yùn)行。若肺氣虛衰，不能助心行血，往往影響心主血脈的生理功能，出現(xiàn)血行障礙?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，內(nèi)毒素性肺損傷的病理生理改變以肺順應(yīng)性降低，肺內(nèi)分流量增加及通氣/血流比例失調(diào)，微循環(huán)障礙為主，此與中醫(yī)學(xué)中各種病因會(huì)致血液停滯、瘀結(jié)不散的 “血瘀證 ”的認(rèn)識(shí)相符。因此，可用具有通暢血脈、消散瘀滯、調(diào)經(jīng)止痛功效的方藥治療內(nèi)毒素性肺損傷。研究發(fā)現(xiàn)，血必凈10mL/kg腹腔注射給藥1次、4mL/kg尾靜脈注射給藥1次或5mL/kg尾靜脈注射給藥連續(xù)3d，以及益氣活血類中藥黃芪、丹參水煎液1.18g生藥/只灌胃給藥連續(xù)3d，均對(duì)LPS所致大鼠ALI有對(duì)抗作用，能降低血清中炎癥因子TNF-α、IL-8、IL-1β、TNF-α、IL-6水平，血必凈還能抑制氧自由基產(chǎn)生、減輕肺泡和肺間質(zhì)PMN浸潤及改善血流量[48-52]。加味桃仁承氣湯(桃仁、大黃、赤芍、丹皮、桂枝、當(dāng)歸、芒硝、炙甘草)水煎液20g/kg灌胃給藥，1次/6h，給藥4次，以及熱痛方水煎劑(秦艽、紫草、龍膽草)1g/kg灌胃給藥1次，均可通過減少LPS誘導(dǎo)的ALI大鼠肺臟炎癥細(xì)胞浸潤，減少肺出血及肺泡滲出，從而改善肺部微循環(huán)發(fā)揮保護(hù)ALI大鼠肺臟作用[53-54]。內(nèi)毒素休克大鼠靜脈滴注心脈靈液50mL/kg(生理鹽水補(bǔ)足，30min內(nèi)輸完)，可見白細(xì)胞聚集、白細(xì)胞釋放氧自由基和溶酶體酶等表現(xiàn)均受到抑制，表現(xiàn)出減輕內(nèi)毒素休克大鼠肺損傷的作用[55]。牛珀至寶微丸(水牛角、玳瑁、麝香、琥珀、血竭、藏紅花、大黃、石菖蒲等組成)1mg/mL灌胃給藥，2次/d，連續(xù)給藥7d，能通過調(diào)節(jié)水通道蛋白減輕LPS所致肺水腫和肺纖維化[56]。蛭丹化瘀組方(黃芪、當(dāng)歸、赤芍、川芎、雞血藤、水蛭、牡丹皮)33、16.5、8.25g/kg灌胃給藥連續(xù)4d，能抑制血漿內(nèi)皮素-1(ET-1)生成及釋放，促進(jìn)血漿降鈣素相關(guān)肽(CGRP)合成，從而減輕LPS誘導(dǎo)的肺損傷大鼠的肺水腫表現(xiàn)，發(fā)揮防治ALI的作用[57]。神農(nóng) 33注射液(赤藥、丹參、紅花等組成)亦可通過抑制 IL-1β基因表達(dá)，減弱過度炎癥反應(yīng)，保護(hù)LPS誘導(dǎo)的ALI大鼠肺臟[58]。

綜上，活血化瘀復(fù)方主要從抑制炎癥因子表達(dá)、抗氧化、調(diào)節(jié)水通道蛋白等途徑發(fā)揮抗內(nèi)毒素性肺損傷的作用。

3.4 補(bǔ)益回陽救逆類 補(bǔ)益類中藥多具有益氣養(yǎng)陰、回陽救逆等功效。ALI /ARDS晚期，多種致病因素可致肺氣虛衰，引起肺氣不能宣發(fā)，肅降失職，表現(xiàn)為氣喘、氣促、全身乏力等。由此學(xué)者們認(rèn)為，該類中藥能通過提高機(jī)體免疫力、改善呼吸功能治療該病。研究報(bào)道，采用LPS誘導(dǎo)的ALI 大鼠模型，發(fā)現(xiàn)參麥注射液[59](人參、麥冬) 2mL/只頸外靜脈注射能抑制促炎癥因子的表達(dá)，調(diào)節(jié)促炎/抗炎平衡；生脈飲[60](人參、麥冬、五味子)20mL/kg腹腔注射給藥1次，能抑制血漿內(nèi)NO與iNOS生成；參芪扶正注射液[61](黨參、黃芪)5g/kg腹腔注射給藥，1次/d，連續(xù)7d，能改善ALI模型大鼠肺組織病理改變，減輕肺水腫；護(hù)津方[62-63]水煎液(北沙參、 麥冬、 生地黃、 山萸肉)12.33g/kg灌胃給藥，2次/d，連續(xù)3d，能降低模型大鼠肺組織MMP-2 mRNA 的表達(dá)和NF-κB蛋白及mRNA表達(dá)，升高 TIMP-2 mRNA 的表達(dá)，表現(xiàn)出對(duì)抗內(nèi)毒素所誘導(dǎo)的大鼠急性肺損傷作用。此外，研究發(fā)現(xiàn)參附注射液[64-66](人參、附子)按照2.5～10mL/kg進(jìn)行股靜脈泵入，或尾靜脈注射或靜脈滴注等給藥途徑給予，能通過提高內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)缺氧的耐受能力，減輕肺泡和肺間質(zhì)水腫及肺氧化損傷程度，降低中性粒細(xì)胞比、蛋白含量、血液中TNF-α等炎癥因子表達(dá)，抑制黃嘌呤氧化酶，阻止細(xì)胞鈣通道等作用，達(dá)到保護(hù)LPS誘導(dǎo)的兔和大鼠ALI的效果。另有研究發(fā)現(xiàn)生脈注射液[67](紅參、 麥冬、 五味子)按照0.05mL/只、0.2mL/只、0.35mL/只腹腔注射給藥1次，能顯著降低CD8+的表達(dá)而保護(hù)肺組織細(xì)胞， 減少肺結(jié)構(gòu)功能的損傷。

綜上，補(bǔ)益回陽救逆類復(fù)方主要從抑制炎癥因子表達(dá)、抑制基質(zhì)金屬酶、調(diào)節(jié)免疫功能、抑制NF-κB轉(zhuǎn)錄因子方面發(fā)揮對(duì)內(nèi)毒素性肺損傷的保護(hù)作用。

4 小結(jié)

內(nèi)毒素性肺損傷是多種原因造成的肺部嚴(yán)重?fù)p傷，中醫(yī)根據(jù)其典型的臨床表現(xiàn)和病機(jī)認(rèn)為是由外邪傷肺，邪熱內(nèi)蘊(yùn)，致痰濕內(nèi)蘊(yùn)和氣血兩虛?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，中藥復(fù)方的治療常從抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫功能、抗氧化、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)水通道蛋白等方面進(jìn)行，具有毒副作用小、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)。雖然目前實(shí)驗(yàn)研究方面取得一定進(jìn)展，但大多停留在對(duì)肺部炎癥因子、氧化應(yīng)激和炎細(xì)胞浸潤研究水平上，對(duì)肺部病變深層次的研究和探索仍然較少。且臨床治療應(yīng)用上也未結(jié)合中醫(yī)辨證論治進(jìn)行療效觀察，而從病因角度分析中藥復(fù)方療效或機(jī)制的研究，缺乏各類中藥之間的橫向比較。因此，在今后研究中應(yīng)深入研究其發(fā)病的病因病機(jī)，進(jìn)一步加強(qiáng)中藥防治肺損傷的基礎(chǔ)研究，從多個(gè)層次上闡釋其作用機(jī)制，并明確其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，從而為內(nèi)毒素性肺損傷的中醫(yī)藥防治提供科學(xué)依據(jù)。

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Progress in the Treatment of Lung Injury Induced by Endotoxin-Using Traditional Chinese Medicine

WEN Taoqun WANG Xue WANG Feng XU Feng SANG Wentao ZENG Nan*

College of Pharmacy,Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Education Key Laboratory of Standardization of ChineseHerbal Medicine, Key Laboratory of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources in Sichuan Province-Key Laboratory Breeding Base Co-founded by Sichuan Province and MOST,Chengdu 611137,China

Endotoxin-induced lung injury is a common clinical critical illness,it is classified as “asthma off”,“storm surge”,“febrile disease” and other areas according to their clinical performance in the Traditional Chinese Medicine，Which usually caused by exogenous pathogen invading lung, leading the impairment of dispersing and descending function of the lung，ang then phlegm heat in lung, causing the function of lung dredging and regulating water passage lost. Modern studies have found that the traditional Chinese medicine has some advantages in treatment of endotoxin-induced lung injury, Such as inhibiting the release of cytokines or inflammatory factors induced by endotoxin, improvement of microcirculation and hemorheology and adjusting the immune function, et.al.The author reviews the literatures of nearly 20 years, the arising mechanisms and traditional Chinese medicine treatment on endotoxin-induced lung injury was analyzed and summered, which provide a pharmacological basis for using Chinese medicine to treatment of lung injury induced by endotoxin.

Traditional Chinese Compound Prescription; Endotoxin-Induced Lung Injury;The Advance

國家自然科學(xué)基金(NO.81473399)；中藥藥理四川省青年科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)(2014TD0007)。

溫桃群(1991-)，女，漢族，碩士研究生在讀，研究方向?yàn)橹兴幩幮W(xué)研究。E-mail：18482179415@163.com

曾南(1969-)，女，漢族，教授，博士研究生導(dǎo)師， 研究方向?yàn)橹兴幩幮c毒理研究。E-mail: zengnan966@126.com

R285.6

A

1007-8517(2017)04-0064-08

2016-12-13 編輯：程鵬飛)