毛雪蘭

（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院傳染科，沈陽，110001）

黃熱病

毛雪蘭

（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院傳染科，沈陽，110001）

文章對黃熱病的病原學、流行病學、發(fā)病機制、診斷、治療及預防等內容進行介紹。

黃熱?。徊≡瓕W；發(fā)病機制；臨床表現(xiàn)；診斷；治療

黃熱病是由黃熱病毒導致的急性傳染病，主要經蚊媒傳播，以發(fā)熱、出血、黃疸為主要臨床表現(xiàn)，在非洲及美洲地區(qū)多見，對人類健康造成嚴重威脅。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計，每年全世界約有20萬人感染黃熱病，其中大約有3萬人因感染病毒而死亡。我國雖然為黃熱病低發(fā)區(qū)，但北京、上海、福建均有黃熱病病例報道。2016年3月12日—2016年3月24日，我國共發(fā)現(xiàn)黃熱病病毒感染6例。目前尚未發(fā)現(xiàn)該病特效抗病毒藥物，僅能通過預防接種預防該病。本文將從黃熱病的病原學、流行病學、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷、治療及預防等方面進行論述，為我國黃熱病的防治提供進一步依據(jù)。

1 病原學

黃熱病病毒是黃病毒科黃病毒屬的一種單股正鏈RNA病毒，病毒為球形顆粒，直徑約40～60 nm，外有脂質包膜包裹，表面有棘突。根據(jù)分子流行病學數(shù)據(jù)，黃熱病病毒在地域上分為7個基因型，而血清型僅有一個，但可與黃病毒科其他病毒如登革熱、寨卡病毒等產生血清學交叉反應。黃熱病病毒不穩(wěn)定，抵抗力弱，其脂質包膜易被熱、紫外線、70%乙醇、乙醚、次氯酸鈉等滅活，在甘油中可存活數(shù)月，在低溫、干燥條件下可存活＞2年。

2 流行病學

2.1 傳染源黃熱病是一種自然疫源性疾病，流行模式分為叢林型及城市型。叢林型以猴及其他非人靈長類動物為主要傳染源。而城市型以黃熱病病毒隱性感染者及患者為主要傳染源，尤其是發(fā)病＜5 d的患者。

2.2 傳播途徑黃熱病是以蚊蟲為傳播媒介傳播的疾病，叢林型以猴-蚊-猴為其循環(huán)傳播方式，其媒介蚊種十分復雜，主要為非洲伊蚊，還有辛普森伊蚊、趨血蚊屬、煞蚊屬等，人類主要感染途徑為在叢林中被蚊蟲叮咬。

2.3 人群易感性黃熱病主要在南美洲、中美洲和非洲等地區(qū)流行，可有明顯的季節(jié)性，春季和秋季高發(fā)。另外，該病在人群中不論性別、年齡和種族均易感，感染后可獲得持久免疫力。

2.4 流行特征主要流行于非洲及南美洲熱帶地區(qū)。在流行地區(qū)全年均可發(fā)病，蚊媒活躍季節(jié)高發(fā)。

3 發(fā)病機制及病理特征

3.1 發(fā)病機制黃熱病病毒是蚊媒傳播疾病，其發(fā)病機制尚不十分明確，經蚊蟲叮咬后，病毒在叮咬部位復制并通過淋巴和血液擴散至其他器官及組織，主要包括肝臟、脾臟、心臟、骨髓及橫紋肌等，病毒可在其侵犯部位不斷復制，然后釋放入血，導致機體毒血癥。肝臟為病毒損害的主要靶器官，肝臟受損以血清轉氨酶、膽紅素升高及凝血酶原時間延長為主要表現(xiàn)，同時由于病毒直接作用，可引起心臟、腎臟受累，另外由于肝臟受損引起的凝血因子合成減少及肝臟中的巨噬細胞因病毒感染可進一步釋放TNF等炎癥介質，引起氧自由基堆積、血管內皮損傷及微血栓形成，最終導致彌散性血管內凝血，進而引起休克或全身多臟器功能衰竭，是導致患者死亡的重要原因。

3.2 病理特征病毒可導致全身多器官及廣泛組織病變，其病理學改變在肝臟中最為特異，肉眼觀肝臟腫大，鏡下見肝小葉中央實質細胞壞死，肝細胞腫脹，胞核增大，胞質內見多發(fā)微小空泡，呈脂肪樣變，同時也可見嗜酸透明變性及凝固性壞死，嚴重者表現(xiàn)為肝小葉整個壞死，但未見明顯炎性反應及纖維增生，少見網(wǎng)狀結構塌陷。脾臟表現(xiàn)為充血及淋巴結中淋巴細胞減少，腎臟及心臟受累時以脂肪變性為主要改變，腦組織受侵犯時可有小的出血灶及水腫，少有炎癥細胞浸潤，病毒同時可累及皮膚黏膜，表現(xiàn)為皮膚及胃腸道黏膜出血。

4 臨床表現(xiàn)

本病的潛伏期約3～6 d，最長可達10 d。人感染黃熱病毒后多數(shù)表現(xiàn)為無癥狀或輕癥感染。黃熱病典型病例根據(jù)病情變化可分為四期，即感染期、緩解期、中毒期(肝腎損害期)和恢復期。

4.1 感染期感染期又可稱為病毒血癥期，持續(xù)約3～5 d，主要癥狀有寒戰(zhàn)、發(fā)熱、全身不適、畏光、眩暈、頭痛，腰痛、肌痛等，并可伴有厭食、惡心、嘔吐等消化道癥狀，但均無特異性。此時查體可有皮膚、結膜及牙齦充血，相對緩脈，肝大和上腹部壓痛等陽性表現(xiàn)，具有特異性的體征主要表現(xiàn)為舌邊尖紅伴白苔。

4.2 緩解期此期一般為發(fā)病3～5 d后，表現(xiàn)為體溫下降及癥狀緩解，絕大多數(shù)患者開始恢復，但大約有15%的患者在＜2 d出現(xiàn)病情加重，從而進入第三期。

4.3 中毒期(肝腎損害期)此期主要為多器官功能受損的表現(xiàn)，累及的部位主要有肝臟、腎臟及血液系統(tǒng)，其臨床表現(xiàn)為體溫再次升高，黃疸、惡心、嘔吐癥狀均有加重，并可出現(xiàn)全身多部位出血，表現(xiàn)為皮膚黏膜瘀點瘀斑、鼻衄、結膜出血、黏膜出血等，嚴重時甚至出現(xiàn)消化道大出血引起失血性休克導致患者死亡。心臟累及少見，但累及時可有心電圖ST-T段改變，極少數(shù)患者表現(xiàn)為急性心臟增大。病毒還可累及腦組織，主要表現(xiàn)為神經系統(tǒng)癥狀如煩躁、譫妄、昏迷等，此期約有50%患者死亡，而另外一部分患者則進入恢復期。

4.4 恢復期本期持續(xù)時間長，大約2～4周，體溫可降至正常，癥狀也逐步消失，受損器官功能逐漸恢復，但乏力癥狀可持續(xù)存在數(shù)周左右，膽紅素及轉氨酶升高可持續(xù)數(shù)月，有報道稱少數(shù)心臟受累患者可在恢復期內死亡，可能與心律失常有關。

5 實驗室檢查

5.1 一般檢查

5.1.1 血常規(guī) 主要表現(xiàn)為外周血白細胞減少，中性粒細胞百分比下降，血小板下降等。

5.1.2 尿常規(guī) 尿蛋白陽性，可有顆粒管型及鏡下血尿。

5.1.3 大便常規(guī) 糞便隱血試驗陽性。

5.1.4 肝功能 血清轉氨酶較膽紅素上升早，AST較ALT升高程度高，最高可≥20 000 U/L，血清總膽紅素升高也較明顯，可達255～340 μmol/L，偶有患者血氨可升高。

5.1.5 腎功能 表現(xiàn)為血肌酐水平上升。

5.1.6 凝血功能 可有凝血酶原時間延長，PTA及凝血因子如Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等下降，也有部分病例出現(xiàn)彌漫性血管內凝血引起相應凝血功能異常。

5.1.7 其他 可有心肌損傷標志物、血淀粉酶、脂肪酶等異常。

5.2 血清學檢查

5.2.1 黃熱病病毒IgM檢測 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)、免疫熒光法等進行檢測。

5.2.2 黃熱病病毒IgG檢測 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)、免疫熒光抗體測定(IFA)、免疫層析等方法測定；黃熱病病毒抗體與同為黃病毒屬的登革病毒、寨卡病毒及西尼羅病毒抗體等有較強的交叉反應，易產生假陽性，在診斷過程中應注意鑒別。

5.3 病原學檢測

5.3.1 病毒核酸檢測 采用熒光定量RT-PCR檢測黃熱病病毒。

5.3.2 病毒抗原檢測 采用免疫組化法檢測黃熱病病毒抗原。

5.3.3 病毒分離培養(yǎng) 可將血液標本或組織標本接種于新生乳鼠腦內或Vero細胞和C6/36細胞，在BSL-3實驗室培養(yǎng)分離病毒。

6 診斷

6.1 診斷原則根據(jù)流行病學資料、臨床表現(xiàn)和相關實驗室檢查綜合判斷。

6.2 診斷依據(jù)來自疫區(qū)的任何人，凡是出現(xiàn)發(fā)熱、黃疸等癥狀均應考慮黃熱病的可能，應及時進一步完善實驗室檢查以明確。

6.2.1 疑似病例 符合流行病學史且有相應臨床表現(xiàn)，即發(fā)病前14 d有在黃熱病流行地區(qū)居住或旅行史，并出現(xiàn)難以用其他原因解釋的發(fā)熱、黃疸、肝腎功能損害或出血等。

6.2.2 臨床診斷病例 疑似病例基礎上出現(xiàn)黃熱病毒IgM抗體檢測陽性。

6.2.3 確診病例 疑似病例或臨床診斷病例經實驗室檢測符合下列情形之一者：①黃熱病毒核酸檢測陽性；②從患者血液、體液或組織標本中分離出黃熱病毒；③恢復期血清特異性IgG抗體滴度較急性期升高＞4倍，同時排除登革熱、寨卡病毒、乙型腦炎等其他常見感染。

7 鑒別診斷

早期或輕型病例應與傷寒、斑疹傷寒、流行性感冒和拉沙熱等鑒別；發(fā)熱伴有黃疸者應與鉤端螺旋體病及各種因素造成的肝功能損害鑒別；發(fā)熱伴出血應和腎綜合征出血熱、登革熱、蜱傳回歸熱、惡性瘧疾、黑尿熱及其他病毒性出血熱等鑒別。另外，應注意瘧疾、登革熱等病可與本病同時發(fā)生。

8 治療

8.1 一般治療目前本病暫無特效抗病毒治療藥物，對于急性期患者，應臥床休息，就地治療并采取有效的防蚊隔離措施，防止感染擴散。密切監(jiān)測患者病情變化，及時對癥治療。

8.2 對癥治療首先為預防和治療高熱、出血、低血容量性休克、肝、腎功能衰竭、腦水腫及繼發(fā)感染等各種并發(fā)癥，高熱時可予物理降溫，必要時予小劑量解熱止痛劑，如對乙酰氨基酚等。嚴重出血時，可予以補充維生素K促進凝血因子合成以及補充各種凝血因子、血小板、新鮮血漿等，必要時輸注紅細胞。肝功能損害時，予保肝、降酶、退黃治療。出現(xiàn)急性腎功能衰竭時，可予腎臟替代治療。腦水腫時，可予以甘露醇脫水治療。其次，需對患者采取營養(yǎng)支持、補液、維持水、電解質和酸堿平衡等治療。

9 預防

首先為控制傳染源，對疑似病例、臨床診斷病例及確診病例均應就地采取有效的防蚊隔離措施。另外，加強國境檢疫，要求來自疫區(qū)的旅行者必須采取有效預防接種措施。其次為切斷傳播途徑，本病流行的規(guī)模主要與適于媒介蚊蟲密度增加的條件有關，故防蚊、滅蚊是重要的措施之一。最后為保護易感人群，預防接種是防止黃熱病爆發(fā)流行和保護易感者最為有效的措施。長期使用疫苗的歷史證明，黃熱病減毒活疫苗17 D是一種有效的疫苗，劑量0.5 mL皮下注射，接種后7～9 d即可產生免疫力，并可保持＞10年。

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1672-7185(2017)10-0015-03

10.3969/j.issn.1672-7185.2017.10.007

2017-08-29)