楊錦秀,毛 威

(浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科, 浙江 杭州 310006)

丹參水溶性有效成分對內(nèi)皮祖細胞功能的影響

楊錦秀,毛 威

(浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科, 浙江 杭州 310006)

丹參水溶性有效成分具有廣泛的生理活性與藥理作用。內(nèi)皮祖細胞(endothelial progenitor cells, EPCs)是一類具有高增殖潛能并能分化為血管內(nèi)皮細胞，但尚未表達成熟內(nèi)皮細胞表型，也未形成血管的前體細胞。研究發(fā)現(xiàn)丹參水溶性有效成分可通過調(diào)節(jié)EPCs功能來修復內(nèi)皮損傷，從而在內(nèi)皮損傷相關性疾病中發(fā)揮保護及治療作用。該文綜述了丹參水溶性有效成分對EPCs功能的影響，從而為丹參水溶性有效成分的進一步開發(fā)利用提供依據(jù)。

丹參；水溶性；成分；內(nèi)皮祖細胞；功能；影響

丹參(SalviamiltiorrhizaBge)為唇形科鼠尾草屬植物，分為水溶性及脂溶性2種有效成分。丹參水溶性有效成分具有擴張血管、改善微循環(huán)、抗血栓形成和抗脂質(zhì)氧化等藥理作用。目前，以丹參水溶性有效成分為主要成分的丹參注射液已廣泛應用于臨床心腦血管疾病的防治。近年來研究表明，丹參對各種因素引起的內(nèi)皮損傷有明顯的保護作用。內(nèi)皮細胞起著維持內(nèi)皮正常功能的重要作用，其功能紊亂及損傷貫穿心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展的各個環(huán)節(jié)。由于內(nèi)皮細胞增殖能力弱、不能遠距離遷移等特性限制了它在心腦血管疾病治療方面的應用，而內(nèi)皮祖細胞(endothelial progenitor cells，EPCs)的發(fā)現(xiàn)則彌補了這一不足。EPCs又稱血管內(nèi)皮干細胞或成血管細胞，是一類具有高增殖潛能的前體細胞，可被誘導分化為成熟的血管內(nèi)皮細胞。丹參水溶性有效成分可能通過增強EPCs的功能來發(fā)揮保護內(nèi)皮功能的作用。為此，本文就丹參水溶性有效成分對EPCs功能的影響予以總結，綜述如下。

1 丹參水溶性有效成分的特性

丹參為唇形科多年生草本植物丹參的干燥根莖，其味苦，藥性微寒，丹參是臨床上應用廣泛的一種中藥，具有促進血管新生、改善微循環(huán)、抗心肌缺血、抗血小板活化、抗炎及降血脂等藥理作用，丹參在臨床上廣泛應用于心腦血管疾病的防治[1-2]。近來研究表明[3]，丹參對動脈粥樣硬化早期的內(nèi)皮損傷具有明顯的保護作用。丹參的化學成分可分為水溶性和脂溶性兩大類，水溶性成分主要為酚酸類化合物，包括丹參素、丹參酚酸(A、B、C、D、E、F、G)、丹參酸(乙、丙)、咖啡酸、紫草酸、迷迭香酸、原兒茶酸及原兒茶醛等[4-5]。目前，丹參主要以水煎煮的方式用于臨床治療疾病，其有效成分主要以水溶性為主。丹參素及丹參酚酸類是丹參提取物中最重要的水溶性有效成分。最早發(fā)現(xiàn)的丹參素化學名為f-3,4-二羥本乳酸，而丹參酚酸是丹參中含量最豐富的水溶性物質(zhì)，既有咖啡酞縮酚酸結構，又有新木脂素骨架，包括丹參酚酸A、B、C、D、E、F、G、H、I等，其中含量最高的兩個成分丹參酚酸A和丹參酚酸B活性最強。丹參素及丹參酚酸類其強大的抗脂質(zhì)過氧化和清除自由基作用等能力均強于脂溶性成分，從而能更好地發(fā)揮保護內(nèi)皮功能的作用。

2 EPCs的生物學特性

目前認為，EPCs與造血干細胞都來源于前體細胞成血管細胞，兩者共同起源于胚胎期胚外中胚層的卵黃囊血島。生理情況下，體內(nèi)EPCs的數(shù)量很少，外周血中為2～3個/mL，臍血中的數(shù)量約為外周血的3.5倍，骨髓中所占比例最大[6]。目前尚無特異性表面標志來鑒定EPCs，用于鑒定EPCs的表面標志物也存在于造血干細胞和循環(huán)內(nèi)皮細胞上。學術界通常用CD34、CDl33、VEGFR-2等表面標志物來鑒定EPCs[7]。CD34+/CD133+/VEGFR-2+細胞具有較強的分化為成熟內(nèi)皮細胞的能力，能夠促進出生后的血管形成。同時表達CD34、CDl33和VEGFR-2的EPCs釋放入外周血后CD34表達下調(diào)，CD133逐漸消失，而VEGFR-2能持續(xù)表達。培養(yǎng)7 d后的EPCs可用DiI標記的乙?；兔芏戎鞍?DiI-ac-LDL)和FITC標記的荊豆凝集I(FITC-UEA-I)的雙熒光染色鑒定，DiI-ac-LDL陽性EPCs顯示的是紅色熒光(細胞內(nèi)吞作用)，而FITC-UEA-I陽性EPCs顯示的是綠色熒光(細胞膜結合表達)，顯示黃色的雙熒光染色陽性EPCs即為正在分化的EPCs[8-10]。

根據(jù)EPCs的特性可分為2種：早期EPCs和晚期EPCs。早期EPCs貼壁較晚，形似簇狀，并開始加長類似紡錘形，約4周后死亡，增殖能力低[11-12]。早期EPCs主要表達CD34、CDl33和VEGFR-2，在體外不能形成血管樣結構，但能黏附在內(nèi)皮細胞表面，通過旁分泌促血管生成的細胞因子促進血管再生及修復損傷的內(nèi)皮功能[12]。晚期EPCs貼壁較早，呈鵝卵石樣，2～3周后增殖并分化為成熟的內(nèi)皮細胞，能表達vWF、VE-鈣黏素、E-選擇素，產(chǎn)生更多的一氧化氮，能直接整合到新生血管中參與血管新生[13-14]。因此，EPCs是由眾多處于不同分化階段的細胞組成，是一組異質(zhì)性的細胞群體，它的特性隨時間改變而變化。

3 丹參水溶性有效成分對EPCs作用

3.1增殖功能細胞增殖功能對維持細胞數(shù)量的平衡和功能的穩(wěn)定起關鍵作用，是細胞重要的生物功能。目前研究發(fā)現(xiàn)，丹參素能促進EPCs增殖功能。丹參素(5、10、20 mg·L-1)干預72 h可促進外周血來源EPCs擴增，并明顯增強其增殖能力[15]。氧化低密度脂蛋白可使外周血EPCs的增殖能力明顯受損，加用丹參素(2、10、50 mg·L-1)干預24 h后，明顯改善了EPCs的增殖能力[16]。陸廣匯[17]研究發(fā)現(xiàn)，丹參素能劑量依賴性和時間依賴性地促進EPCs的增殖, 其作用在0.8 mg·L-1、72 h的時候達到高峰。同時，亦有研究者探討水溶性丹參酚酸類對EPCs增殖能力的影響。研究發(fā)現(xiàn)，丹參酚酸A能促進缺血心肌的血管新生，增加EPCs數(shù)量[18]。譚俊珍等[19]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酚酸B(8 mg·L-1)能增強EPCs增殖能力。趙桂峰等[20]發(fā)現(xiàn)，丹參多酚酸鹽(8 mg·L-1)干預24 h能促進EPCs的增殖，增加外周血EPCs數(shù)量，保護缺血損傷的心肌。近期研究亦發(fā)現(xiàn)，丹參酚酸B(0.5、2.5、5、10 mg·L-1)干預24 h能增強人外周血EPCs的增殖能力[21]。蔣宇[22]則認為，丹參酚酸B對EPCs作用與濃度有關，低濃度(0.2、0.4、0.8、1.6 mg·L-1)干預24 h能改善人外周血EPCs的增殖能力，而高濃度丹參酚酸B(8.0 mg·L-1)則減弱EPCs的增殖能力，可能與其潛在的細胞毒性有關，尚需進一步的研究證實。

3.2遷移功能細胞遷移功能是細胞基本功能之一，在血管新生、損傷修復、免疫反應等過程中起重要作用。肖剛峰等[15]研究發(fā)現(xiàn)，丹參素(5、10、20 mg·L-1)干預72 h可明顯改善外周血EPCs的遷移功能。陸廣匯[17]則發(fā)現(xiàn)，0.4、0.8、1.6 mg·L-1丹參素作用24 h也能改善EPCs的遷移功能。另一類丹參水溶性成分中丹參酚酸A被證實能促進缺血心肌的血管新生，增強EPCs的遷移功能[18]。丹參酚酸B(8 mg·L-1)亦被發(fā)現(xiàn)能增強EPCs遷移能力[19]。Tang等[23]則進一步研究發(fā)現(xiàn)丹參酚酸B增強人骨髓來源EPCs遷移功能，能通過調(diào)節(jié)Akt/mTOR/4EBP1、p38 MAPK/ATF2和ERK1/2信號通路保護氧化應激條件下的EPCs。蔣宇[22]則發(fā)現(xiàn)，丹參酚酸B對EPCs遷移能力的影響與濃度有關，低濃度(0.2、0.4、0.8、1.6 mg·L-1)干預24 h能增強人外周血EPCs的遷移能力，而高濃度(8.0 mg·L-1)則減弱EPCs的遷移能力。綜上所述，高濃度的丹參酚酸B減弱細胞遷移能力可能與其潛在的細胞毒性有關。

3.3黏附功能研究發(fā)現(xiàn)，丹參素能增強EPCs黏附功能。肖剛峰等[15]發(fā)現(xiàn)，丹參素(5、10、20 mg·L-1)干預72 h可明顯改善外周血EPCs的黏附能力。丹參素不僅增強正常EPCs的黏附能力，還能修復受損EPCs的黏附能力。研究發(fā)現(xiàn)，氧化低密度脂蛋白損傷后，外周血EPCs的黏附能力明顯受損，丹參素(2、10、50 mg·L-1)干預24 h后，明顯改善了EPCs的黏附能力[16]。 陸廣匯[17]則發(fā)現(xiàn)，0.4、0.8、1.6 mg·L-1丹參素作用24 h也能改善EPCs的黏附功能。近期亦有研究發(fā)現(xiàn)丹參酚酸B能改善EPCs的黏附功能。譚俊珍等[19]發(fā)現(xiàn)，丹參酚酸B(8 mg·L-1)能增強EPCs黏附能力。嚴鳳娣[21]也發(fā)現(xiàn)，丹參酚酸B(0.5、2.5、5、10 mg·L-1)干預24 h能改善人外周血EPCs的黏附能力。蔣宇[22]則認為，丹參酚酸B(0.2、0.4、0.8、1.6 mg·L-1)作用24 h能改善人外周血EPCs的黏附能力，而高濃度丹參酚酸B(8.0 mg·L-1)則減弱其黏附能力。

3.4成血管功能EPCs成血管功能與增殖、黏附及遷移功能密切相關，丹參水溶性成分對EPCs增殖、黏附及遷移能力的促進作用也能增強EPCs成血管功能。研究發(fā)現(xiàn)，丹參酚酸A能增強EPCs的成血管功能，促進缺血心肌的血管新生[18]。丹參酚酸B亦能增強EPCs成血管功能。譚俊珍等[19]發(fā)現(xiàn)，丹參酚酸B(8 mg·L-1)通過促進血管新生，改善心肌微環(huán)境，從而上調(diào)心肌細胞早期基因的表達。Tang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酚酸B增強人骨髓來源EPCs成血管功能，能通過調(diào)節(jié)Akt/mTOR/4EBP1、p38 MAPK/ATF2和ERK1/2 信號通路保護氧化應激條件下的EPCs。陳琴等[24]則發(fā)現(xiàn)，晚期糖基化修飾的白蛋白促進EPCs凋亡及糖基化終產(chǎn)物受體表達，減弱其體外血管形成能力，丹參多酚酸鹽1、10 mg·L-1共培養(yǎng)24 h能修復由晚期糖基化修飾的白蛋白引起的EPCs功能損害。

3.5旁分泌功能EPCs旁分泌保護性細胞因子對于自身功能的維持及其修復作用的發(fā)揮起著重要的作用，同時，EPCs旁分泌炎癥因子則能損傷細胞功能。丹參水溶性有效成分可通過促進保護性細胞因子分泌及抑制炎性因子釋放來保護EPCs的功能。氧化低密度脂蛋白損傷后，EPCs的細胞培養(yǎng)液中白細胞介素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)含量明顯增高，而丹參素(2、10、50 mg·L-1)干預24 h后，明顯降低細胞培養(yǎng)液中IL-6及TNF-α含量[16]。認為丹參素對氧化低密度脂蛋白損傷后EPCs功能的保護可能與抑制炎癥因子釋放有關。陳琴等[24]發(fā)現(xiàn)，晚期糖基化修飾的白蛋白促進EPCs凋亡及糖基化終產(chǎn)物受體表達，減弱其內(nèi)皮型一氧化氮合成與Akt的表達，丹參多酚酸鹽1、10 mg·L-1共培養(yǎng)24 h能修復由晚期糖基化修飾的白蛋白引起的EPCs功能損害。薛亮等[25]則發(fā)現(xiàn)，8 mg·L-1丹參酚酸B干預24 h能使EPCs 血管內(nèi)皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因子mRNA的表達量增加，同時促進細胞分泌超氧化物歧化酶，從而增強其處理自由基能力。近期，嚴鳳娣等[21]亦發(fā)現(xiàn)，丹參酚酸B(0.5、2.5、5、10 mg·L-1)干預24 h能改善人外周血EPCs分泌一氧化氮的能力。

4 總結與展望

丹參水溶性有效成分具有保護內(nèi)皮、擴張血管、改善微循環(huán)、抗脂質(zhì)氧化及抗血栓形成等生物活性。其中對內(nèi)皮功能的保護是丹參水溶性有效成分發(fā)揮作用的重要環(huán)節(jié)。丹參最重要兩種水溶性有效成分丹參素及丹參酚酸A、B可通過增加EPCs的數(shù)量并改善其增殖、遷移、黏附、成血管功能，促進保護性細胞因子分泌及抑制炎性因子釋放，促進內(nèi)皮修復，從而對內(nèi)皮損傷相關疾病發(fā)揮保護及治療作用。至今，EPCs尚無特異性表面標記物，需要進一步研究予以明確。目前關于丹參水溶性有效成分對EPCs功能影響的研究主要為體外實驗，尚需更多的體內(nèi)實驗，尤其是臨床試驗予以證實。另外，目前的研究主要是現(xiàn)象觀察，缺乏對潛在機制的進一步深入研究。丹參水溶性有效成分更容易制作成注射液，相信隨著基礎及臨床研究的進一步開展，必將具有更廣泛的臨床應用前景。

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EffectsofhydrosolubleactiveconstituentofSalviamiltiorrhizaBgeonendothelialprogenitorcellfunctions

YANG Jin-xiu, MAO Wei
(DeptofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofZhejiangChineseMedicalUniversity,Hangzhou310006,China)

The hydrosoluble active constituent of Salvia miltiorrhiza Bge has a wide range of physiological activities and pharmacological effects. Endothelial progenitor cells(EPCs) comprise a cell population that has the capacity to circulate, proliferate and differentiate into mature endothelial cells but that has not yet acquired characteristic mature endothelial markers nor formed precursor cells of blood vessels. It was found that the hydrosoluble active constituent of Salvia miltiorrhiza Bge could protect endothelial functions through modulation of EPCs functions, thus exerting therapeutic effects in endothelium injured related diseases. This paper reviewed the effects of the hydrosoluble active constituent of Salvia miltiorrhiza Bge on EPCs functions. We hope that the paper could provide a reference for further utilization of hydrosoluble active constituent of Salvia miltiorrhiza Bge.

Salvia miltiorrhiza Bge; hydrosolubility; constituent; endothelial progenitor cells; function; effect

時間：2017-8-20 16:47 網(wǎng)絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170820.1647.010.html

2017-05-28,

2017-07-01

國家自然科學基金資助項目(No 81400192)

楊錦秀(1983-)，男，博士，主治醫(yī)師，研究方向：內(nèi)皮祖細胞與血管重構，E-mail:zihuidaoren@163.com； 毛 威(1965-)，男，博士，教授，博士生導師，研究方向：冠心病基礎及中西醫(yī)結合治療，通訊作者，E-mail:maoweilw@163.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.09.005

A

：1001-1978(2017)09-1203-04

R284.1；R322.12；R329.24