汪寶軍，張莉蓉，付潤(rùn)芳

(1. 河南省三門峽市中心醫(yī)院藥學(xué)部，河南 三門峽 472000；2. 鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，河南 鄭州 450001)

◇研究簡(jiǎn)報(bào)◇

CYP3A5*3基因多態(tài)性與辛伐他汀穩(wěn)態(tài)血藥濃度及降脂療效的相關(guān)性

汪寶軍1，張莉蓉2，付潤(rùn)芳2

(1. 河南省三門峽市中心醫(yī)院藥學(xué)部，河南 三門峽 472000；2. 鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，河南 鄭州 450001)

EffectsofCYP3A5*3genepolymorphismonsteadyplasma-drugconcentrationandlipid-loweringefficacyofsimvastatininChinesehyperlipidemicpatients

辛伐他汀(simvastatin)主要用于降血脂及預(yù)防心腦血管疾病。辛伐他汀口服后體內(nèi)轉(zhuǎn)化為辛伐他汀酸，而80%以上的辛伐他汀酸由肝微粒體中CYP3A4/5代謝。有研究表明[1-2]，辛伐他汀在體內(nèi)作用受到CYP3A5 基因的影響。因此，研究CYP3A5基因變異對(duì)辛伐他汀的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的影響，具有重要的臨床意義。

1 材料與方法

1.1儀器Eppendorf PCR儀；BioSpectrum凝膠成像儀(美國(guó)UVP)；島津 LC-10AVP 高效液相色譜儀。

1.2研究對(duì)象選擇符合選取標(biāo)準(zhǔn)的高脂血癥患者115例，均為2010年8月～2013年8月本院住院及門診患者，平均年齡(54.2±7.3)歲，其中男性61例，女性54例。本實(shí)驗(yàn)獲得本醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有患者均簽署知情同意書。

1.3血樣采集、基因型檢測(cè)、血脂及血藥濃度的測(cè)定高脂血癥患者均給予每日20 mg的辛伐他汀治療4周，給藥前及給藥4周后，分別抽取空腹外周靜脈血適量，采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析檢測(cè)CYP3A5*3基因位點(diǎn)，全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血脂，高效液相色譜法測(cè)定血中辛伐他汀濃度。

Tab 1 Effect of different genotypes of CYP3A5*3 subjects on steady plasma-drug concentration of simvastatin(±s)

**P<0.01vsCYP3A5*1/*1;##P<0.01vsCYP3A5*1/*3

Tab 2 Changes of triglycerides(TG), total cholesterol(TC), low density lipoprotein(LDL) and high density lipoprotein(HDL)in different genotypes of CYP3A5*3 subjects before and after oral administration of simvastatin(20 mg·d-1, 4 weeks)(±s)

**P<0.01vsCYP3A5*1/*1;##P<0.01vsCYP3A5*1/*3

2 結(jié)果

2.1高脂血癥患者中CYP3A5*3基因分布情況酶切產(chǎn)物電泳進(jìn)行基因分型，經(jīng)Hardy-Weinberg檢驗(yàn)分析，P>0.05(χ2=3.06，P=0.08)，符合Hardy-Weinberg遺傳平衡，研究資料具有群體代表性。115例高脂血癥患者PCR 酶切產(chǎn)物中CYP3A5*1/*1型16例，CYP3A5*1/*3型42例，CYP3A5*3/*3型57例，等位基因突變率為67.83%。

2.2CYP3A5*3基因多態(tài)性對(duì)辛伐他汀穩(wěn)態(tài)血藥濃度及降脂療效的影響CYP3A5*1/*1組、CYP3A5*1/*3組和CYP3A5*3/*3組之間辛伐他汀穩(wěn)態(tài)血藥濃度及降脂療效均有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。穩(wěn)態(tài)血藥濃度、血清脂質(zhì)變化率均為CYP3A5*3/*3組>CYP3A5*1/*3 組>CYP3A5*1/*1組，結(jié)果見Tab 1、2。

3 討論

臨床上60%的藥物經(jīng)CYP3A代謝[3]，其中CYP3A4和CYP3A5參與了臨床中50%以上常用藥物的體內(nèi)代謝。CYP3A5為多態(tài)性表達(dá)，等位基因出現(xiàn)頻率在種族間差異很大，白種人、亞洲人、黑種人的突變概率分別為85%～95%、60%～75%、27%～50%[4]。本研究測(cè)定了高脂血癥患者的 CYP3A5*3的等位基因頻率為67.83%，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

辛伐他汀主要活性代謝產(chǎn)物辛伐他汀酸由CYP3A4/5 所代謝，且在 CYP3A4酶功能低下的患者中，CYP3A5在代謝中起到重要作用[5]。目前研究證實(shí)， CYP3A5基因第3號(hào)內(nèi)含子的6986密碼子是決定CYP3A5表達(dá)及其活性的最關(guān)鍵因素，CYP3A5參與他汀類藥物等外源性物質(zhì)的代謝及多種與血脂代謝相關(guān)的內(nèi)源性物質(zhì)的轉(zhuǎn)化。本研究中有突變型基因的個(gè)體的穩(wěn)態(tài)血藥濃度較高，且降脂療效較野生型強(qiáng)，證實(shí)了CYP3A5基因多態(tài)性對(duì)辛伐他汀的代謝及降脂療效有較大影響。

(致謝：本實(shí)驗(yàn)在鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室分子實(shí)驗(yàn)室、河南省三門峽市中心醫(yī)院藥學(xué)部實(shí)驗(yàn)室完成。)

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WANG Bao-jun1, ZHANG Li-rong2, FU Run-fang2

(1.DeptofPharmaceuticalSciences,CentralHospitalofSanmenxiaCityofHenanProvince,Sanmenxia,He’nan472000,China;2.DeptofPharmacology,BasicMedicalCollege,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001,China)

CYP3A5*3；基因多態(tài)性；辛伐他??；代謝；穩(wěn)態(tài)血藥濃度；降脂療效

CYP3A5*3；genetic polymorphism；simvastatin；metabolism；steady plasma-drug concentration；lipid lowering efficacy

時(shí)間：2017-8-20 16:47 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170820.1647.054.html

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.09.027

A

：1001-1978(2017)09-1330-02

R345.99；R589.205；R969.1；R972.6

2017-05-20,

2017-06-28

汪寶軍(1971-)，男，碩士，副主任藥師，研究方向：遺傳藥理學(xué)，E-mail：wbj_2004@126.com； 張莉蓉(1964-)，女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：遺傳藥理學(xué)及表觀遺傳藥理學(xué)，通訊作者，E-mail：zhanglirongzzu@126.com