周 迎， 徐曉剛

磷霉素的抗菌作用、耐藥機(jī)制及臨床應(yīng)用

周 迎， 徐曉剛

磷霉素； 耐藥性； 臨床應(yīng)用

隨著多重耐藥菌、泛耐藥菌，甚至全耐藥菌感染不斷出現(xiàn)，所致感染缺乏新的有效抗菌藥物。臨床醫(yī)師重新開(kāi)始關(guān)注一些經(jīng)典的“老”抗菌藥物，例如多黏菌素及磷霉素等。磷霉素屬天然、廣譜小分子抗生素，具獨(dú)特的抗菌機(jī)制，對(duì)臨床常見(jiàn)的革蘭陰性及陽(yáng)性病原菌具有抗菌活性，多重耐藥、泛耐藥菌株對(duì)其有較高敏感率。有關(guān)磷霉素單用或者聯(lián)合其他抗菌藥物對(duì)多重耐藥、泛耐藥菌株的體外抗菌活性及臨床治療已有報(bào)道。同時(shí)，隨著磷霉素應(yīng)用的增多，對(duì)其耐藥的菌株也不斷出現(xiàn)。本文從磷霉素作用機(jī)制、耐藥機(jī)制以及臨床應(yīng)用三方面進(jìn)行綜述。

1 磷霉素的抗菌機(jī)制

磷霉素通過(guò)與細(xì)菌烯醇丙酮酸轉(zhuǎn)移酶（MurA）不可逆結(jié)合，抑制其活性，阻斷N-乙酰葡糖胺和磷酸烯醇丙酮酸合成N-乙酰胞壁酸，干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，發(fā)揮廣譜抗菌作用[1]。磷霉素進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞發(fā)揮作用需依賴兩個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：甘油-3-磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（GlpT）和磷酸己糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（UhpT）。GlpT轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)可持續(xù)表達(dá)，磷霉素可通過(guò)GlpT轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)進(jìn)入幾乎所有對(duì)其敏感的菌株，UhpT轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)則需要依賴一定濃度的6磷酸葡萄糖（G-6-P）誘導(dǎo)表達(dá)。此外，兩種轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)功能的發(fā)揮均依賴cAMP的參與[2]。

2 臨床常見(jiàn)分離菌對(duì)磷霉素的敏感性

2.1 革蘭陽(yáng)性球菌對(duì)磷霉素的敏感性

Falagas等[2]對(duì)1846株革蘭陽(yáng)性球菌，通過(guò)磷霉素藥敏試驗(yàn)，敏感率為69.1%（1 275/1 846）。其中，金黃色葡萄球菌（包括130株MRSA）敏感率達(dá)99.3%（416/419）。同時(shí)，大多數(shù)的凝固酶陰性葡萄球菌也對(duì)磷霉素敏感，敏感率為77.5%[3]。然而，近年部分葡萄球菌臨床分離株已對(duì)磷霉素產(chǎn)生高水平耐藥[4]。

腸球菌屬細(xì)菌大多都對(duì)磷霉素敏感，耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）對(duì)其敏感率在85.2%～100%[4-5]。但近年在VanM基因型VRE中發(fā)現(xiàn)對(duì)磷霉素耐藥的菌株，其中3株屎腸球菌對(duì)磷霉素高度耐藥，MIC＞1 024 mg/L，其耐藥由fosB3基因介導(dǎo)[6]。

2.2 革蘭陰性桿菌對(duì)磷霉素的敏感性

Demir等[7]對(duì)中段尿標(biāo)本分離革蘭陰性桿菌2 334株的藥敏結(jié)果顯示，大多數(shù)革蘭陰性桿菌對(duì)磷霉素敏感；鮑曼不動(dòng)桿菌和摩根菌屬對(duì)磷霉素大多耐藥，對(duì)磷霉素的敏感率分別是11.1%和0。銅綠假單胞菌（MIC=64 mg/L）對(duì)磷霉素的敏感率依據(jù)判定標(biāo)準(zhǔn)不同而有所差異[4，8]。

值得一提的是，磷霉素對(duì)產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌也有良好的抗菌活性，產(chǎn)ESBL大腸埃希菌對(duì)磷霉素的敏感率是86%～100%[7，9]。此外越來(lái)越多的研究顯示，磷霉素對(duì)碳青霉烯類耐藥的腸桿菌科細(xì)菌有一定的抗菌活性。美國(guó)的一項(xiàng)研究表明，87%～93%產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌對(duì)磷霉素敏感，其中包括對(duì)替加環(huán)素或黏菌素不敏感的菌株 [10]。

2.3 厭氧菌對(duì)磷霉素的敏感性

在各類厭氧菌中，脆弱擬桿菌對(duì)磷霉素天然耐藥，但消化球菌屬和消化鏈球菌屬對(duì)磷霉素敏感 [11]。

3 細(xì)菌對(duì)磷霉素的耐藥機(jī)制

隨著磷霉素的廣泛使用，耐藥菌也逐漸增多，在革蘭陽(yáng)性球菌和革蘭陰性桿菌中均有出現(xiàn)。目前已報(bào)道的磷霉素耐藥機(jī)制主要有3類：①功能性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的變異、缺失或者表達(dá)下調(diào)；②MurA表達(dá)異?；蜃儺悓?dǎo)致與磷霉素親和力下降；③產(chǎn)磷霉素修飾酶。前2類耐藥機(jī)制由染色體介導(dǎo)，而第3類耐藥通常由質(zhì)粒介導(dǎo)，少數(shù)可由染色體介導(dǎo)。

3.1 功能性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的變異、缺失或表達(dá)下調(diào)

大多數(shù)對(duì)磷霉素敏感的細(xì)菌發(fā)生耐藥是編碼轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（UhpT和GlpT）的基因突變所致。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白變異導(dǎo)致細(xì)菌攝取磷霉素減少繼而導(dǎo)致磷霉素耐藥。在大腸埃希菌等腸桿菌科細(xì)菌以及銅綠假單胞菌中，GlpT基因發(fā)生突變會(huì)導(dǎo)致作為碳源的G-3-P的利用率降低[12-13]。因此，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的變異或表達(dá)下調(diào)對(duì)細(xì)菌的生長(zhǎng)代謝也有一定影響。

有研究顯示，cyaA和ptsI2種基因發(fā)生突變會(huì)引發(fā)cAMP水平下降，低水平的cAMP會(huì)引起兩大轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的表達(dá)下調(diào)以此介導(dǎo)磷霉素耐藥。此外，uhpA基因發(fā)生突變亦可使UhpT表達(dá)下調(diào)，降低細(xì)菌對(duì)磷霉素的攝入，進(jìn)而介導(dǎo)耐藥[12-13]。

3.2 變異或表達(dá)異常MurA

磷霉素與細(xì)菌MurA第115位的半胱氨酸共價(jià)結(jié)合發(fā)揮抗菌作用[1]，當(dāng)MurA發(fā)生基因突變，第115位半胱氨酸被替換成天冬氨酸，磷霉素?zé)o法與MurA結(jié)合，使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥。此外，MurA的過(guò)度表達(dá)亦可介導(dǎo)磷霉素耐藥[13]。

3.3 產(chǎn)磷霉素修飾酶

細(xì)菌可通過(guò)產(chǎn)修飾酶對(duì)磷霉素進(jìn)行修飾，降低其抗菌活性。已發(fā)現(xiàn)的修飾酶基因包括：FosA、FosB、FosC、FosX、FomA、FomB。這類耐藥機(jī)制通常是由質(zhì)粒介導(dǎo)，部分為染色體介導(dǎo)。其中，F(xiàn)osA目前已報(bào)道有6種亞型，各亞型有著相似的結(jié)構(gòu)和功能[14]。FosA編碼基因常與blaCTX-M、blaNDM、blaKPC、gyrA、parC、parE、sul1、sul2、strA、strB、aadA5、aphA6、tetA（A）、mphA、floR、dfrA7、rmtB和merA等耐藥基因共存，使細(xì)菌對(duì)磷霉素與β內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、磺胺類和替加環(huán)素等產(chǎn)生共同耐藥[2]。此外，F(xiàn)osB編碼基因主要由革蘭陽(yáng)性球菌（葡萄球菌屬和腸球菌屬）的質(zhì)粒攜帶，但此類基因在大腸埃希菌實(shí)驗(yàn)菌株中也可介導(dǎo)磷霉素耐藥，值得關(guān)注[6]。

3.4 其他耐藥機(jī)制

Sharma等[15]在鮑曼不動(dòng)桿菌中發(fā)現(xiàn)，主動(dòng)外排泵也可介導(dǎo)磷霉素耐藥。近年來(lái)也有學(xué)者對(duì)磷霉素的異質(zhì)性耐藥機(jī)制以及誘導(dǎo)耐藥機(jī)制進(jìn)行了研究，磷霉素的異質(zhì)性耐藥主要是發(fā)現(xiàn)于鏈球菌屬細(xì)菌，有90.9%肺炎鏈球菌對(duì)磷霉素異質(zhì)性耐藥，MurA1蛋白的表達(dá)是導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生磷霉素異質(zhì)性耐藥的主要因素，但不是唯一因素[16]。此外，磷霉素的異質(zhì)性耐藥現(xiàn)象在銅綠假單胞菌中也有報(bào)道[17]。

4 磷霉素的臨床應(yīng)用

4.1 磷霉素口服制劑在臨床上的應(yīng)用

4.1.1單純性下尿路感染治療 單劑口服磷霉素氨丁三醇用于治療大腸埃希菌等病原菌所致單純性下尿路感染治療。Sastry等[18]對(duì)美國(guó)某醫(yī)院2009－2013年尿路感染住院患者的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果顯示，單劑3 g口服磷霉素治療效果良好，其中74.8%～89.9%患者痊愈，在隨訪觀察的30 d內(nèi)有 4.3%（23/537）患者感染復(fù)發(fā)。

Veve等[19]對(duì)磷霉素和厄他培南治療產(chǎn)ESBL大腸埃希菌感染的臨床療效進(jìn)行了比對(duì)。他們分析了2010年1月｜2015年2月178例產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌（大腸埃希菌占83.7%）感染門診患者的治療效果，結(jié)果顯示，對(duì)于產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌所致的尿路感染，磷霉素口服制劑（3 g每72小時(shí)1次或3 g每48小時(shí)1次）與厄他培南靜脈制劑（1 g每天1次）的療效相當(dāng)。

4.1.2復(fù)雜性尿路感染治療 臨床上關(guān)于磷霉素口服制劑多劑使用的療效以及其安全性的數(shù)據(jù)較少。因此，Qiao等[20]對(duì)磷霉素口服制劑的臨床療效進(jìn)行一次前瞻性、開(kāi)放性、隨機(jī)臨床研究。研究數(shù)據(jù)顯示給予3 g隔日1次，共3次的磷霉素口服治療大腸埃希菌所致下尿路感染的療效顯著，不良反應(yīng)較少，部分患者會(huì)出現(xiàn)輕微的腹瀉。急性尿路感染、反復(fù)發(fā)作性尿路感染以及復(fù)雜性尿路感染的治愈率分別是95%、77%和63%，分離菌對(duì)磷霉素敏感率分別是98%、94.4%和84%。

4.1.3孕婦群體中尿路感染的治療 對(duì)于孕婦這一特殊群體，發(fā)生尿路感染后病原菌更容易繁殖和擴(kuò)散。盡管磷霉素能夠順利通過(guò)胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，但是磷霉素屬妊娠風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)B級(jí)，風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)較低。有研究表明，在懷孕期間服用磷霉素具有良好的安全性和耐受性。此外，在尿路感染孕婦群體進(jìn)行的隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，口服單劑3 g磷霉素與口服頭孢呋辛（500 mg每天2次）或者阿莫西林-克拉維酸（625 mg每天2次）的治療效果相同[21]。

4.2 磷霉素靜脈制劑的臨床應(yīng)用

近期研究顯示，大劑量的磷霉素靜脈制劑（2～4 g每6小時(shí)1次）常作為二線治療藥物與其他抗菌藥物聯(lián)用治療MRSA、VRE以及其他一些多重耐藥的革蘭陰性桿菌（尤其是碳青霉烯類耐藥的肺炎克雷伯菌）感染，患者多為醫(yī)院感染，并伴有嚴(yán)重的血流感染[1]。Michalopoulos等[22]對(duì)11例感染碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，數(shù)據(jù)顯示患者在使用其他抗菌藥物并聯(lián)合靜脈滴注磷霉素制劑（2～4 g每6小時(shí)1次）后治愈9例（81.8%）。Sirijatuphat等[23]將94例感染碳青霉烯類耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的患者隨機(jī)分成兩組，分別接受多黏菌素E單藥和多黏菌素E聯(lián)合磷霉素治療，治療7～14 d后，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組細(xì)菌清除率更高（100%對(duì)81.2%），預(yù)后更好。

5 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，磷霉素以其抗菌譜廣以及對(duì)多重耐藥菌尤其是產(chǎn)KPC酶肺炎克雷菌有抗菌活性[22]，重新引起了人們的關(guān)注。在臨床上，其對(duì)單純性下尿路感染治療效果好。但是，磷霉素用于其他感染的臨床數(shù)據(jù)較少，多數(shù)治療方案尚在探索。值得注意的是，隨著磷霉素大量使用，已產(chǎn)生了耐藥菌株和耐藥性傳播?？傮w來(lái)說(shuō)磷霉素作為一個(gè)經(jīng)典的“老”抗菌藥物，在治療多重耐藥菌感染方面有其潛在的應(yīng)用價(jià)值。

[1] SASTRY S， DOI Y. Fosfomycin ： Resurgence of an old companion[J]. J Infect Chemother， 2016，22（5）：273-280.

[2]FALAGAS M E， VOULOUMANOU E K， SAMONIS G， et al.Fosfomycin[J]. Clin Microbiol Rev， 2016，29（2）：321-347.

[3]FALAGAS M E， MARAKI S， KARAGEORGOPOULOS DE，et al. Antimicrobial susceptibility of Gram-positive non-urinary isolates to fosfomycin[J]. Int J Antimicrob Agents， 2010，35（5）：497-499.

[4]LU CL， LIU CY， HUANG YT， et al. Antimicrobial susceptibilities of commonly encountered bacterial isolates to fosfomycin determined by agar dilution and disk diffusion methods[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2011，55（9）：4295-4301.

[5]VARDAKAS K Z， LEGAKIS N J， TRIARIDES N， et al.Susceptibility of contemporary isolates to fosfomycin： a systematic review of the literature[J]. Int J Antimicrob Agents，2016，47（4）：269-285.

[6] XU X， CHEN C， LIN D， et al. The fosfomycin resistance gene fosB3 is located on a transferable， extrachromosomal circular intermediate in clinicalEnterococcus faeciumisolates[J]. PLoS One， 2013，8（10）：e78106.

[7]DEMIR T， BUYUKGUCLU T. Evaluation of thein vitroactivity of fosfomycin tromethamine against Gram-negative bacterial strains recovered from community- and hospital-acquired urinary tract infections in Turkey[J]. Int J Infect Dis， 2013，17（11）：e966-e970.

[8]PERDIGAO-NETO LV， OLIVEIRA MS， RIZEK CF， et al. Susceptibility of multiresistant gram-negative bacteria to fosfomycin and performance of different susceptibility testing methods[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2014，58（3）：1763-1767.

[9]MARAKI S， SAMONIS G， RAFAILIDIS PI， et al.Susceptibility of urinary tract bacteria to fosfomycin[J].Antimicrob Agents Chemother， 2009，53（10）：4508-4510.

[10]ENDIMIANI A， PATEL G， HUJER KM， et al.In vitroactivity of fosfomycin against blaKPC-containingKlebsiella pneumoniaeisolates， including those nonsusceptible to tigecycline and/or colistin[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2010，54（1）：526-529.

[11]MICHALOPOULOS AS， LIVADITIS IG， GOUGOUTAS V.The revival of fosfomycin[J]. Int J Infect Dis， 2011，15（11）：e732-e739.

[12]NILSSON AI， BERG OG， ASPEVALL O， et al. Biological costs and mechanisms of fosfomycin resistance inEscherichia coli[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2003，47（9）：2850-2858.

[13]KARAGEORGOPOULOS DE， WANG R， YU XH， et al.Fosfomycin： evaluation of the published evidence on the emergence of antimicrobial resistance in Gram-negative pathogens[J]. J Antimicrob Chemother， 2012，67（2）：255-268.

[14]GUO Q， DING B， JOVE T， et al. Characterization of a Novel incHI2 plasmid carrying tandem copies of blaCTX-M-2 in a fosA6-HarboringEscherichia colisequence type 410 Strain[J].Antimicrob Agents Chemother， 2016，60（11）：6742-6747.

[15]SHARMA A， SHARMA R， BHATTACHARYYA T， et al.Fosfomycin resistance inAcinetobacter baumanniiis mediated by efflux through a major facilitator superfamily （MFS）transporter-AbaF[J]. J Antimicrob Chemother， 2016，72（1）：68-74.

[16]ENGEL H， GUTIERREZ-FERNANDEZ J， FLUCKIGER C， et al. Heteroresistance to fosfomycin is predominant inStreptococcus pneumoniaeand depends on themurA1gene[J].Antimicrob Agents Chemother， 2013，57（6）：2801-2808.

[17]WALSH CC， MCINTOSH MP， PELEG AY， et al.In vitropharmacodynamics of fosfomycin against clinical isolates ofPseudomonas aeruginosa[J]. J Antimicrob Chemother， 2015，70（11）：3042-3050.

[18]SASTRY S， CLARKE LG， ALROWAIS H， et al. Clinical appraisal of fosfomycin in the Era of antimicrobial resistance[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2015，59（12）：7355-7361.

[19]VEVE MP， WAGNER JL， KENNEY RM， et al. Comparison of fosfomycin to ertapenem for outpatient or step-down therapy of extended-spectrum beta-lactamase urinary tract infections[J]. Int J Antimicrob Agents， 2016，48（1）：56-60.

[20]QIAO LD， ZHENG B， CHEN S， et al. Evaluation of threedose fosfomycin tromethamine in the treatment of patients with urinary tract infections： an uncontrolled， open-label，multicentre study[J]. BMJ Open， 2013，3（12）：e4157.

[21]USTA TA， DOGAN O， ATES U， et al. Comparison of singledose and multiple-dose antibiotics for lower urinary tract infection in pregnancy[J]. Int J Gynaecol Obstet， 2011，114（3）：229-233.

[22]MICHALOPOULOS A， VIRTZILI S， RAFAILIDIS P， et al. Intravenous fosfomycin for the treatment of nosocomial infections caused by carbapenem-resistantKlebsiella pneumoniaein critically ill patients： a prospective evaluation[J]. Clin Microbiol Infect， 2010，16（2）：184-186.

[23]SIRIJATUPHAT R， THAMLIKITKUL V. Preliminary study of colistin versus colistin plus fosfomycin for treatment of carbapenem-resistantAcinetobacter baumanniiinfections[J].Antimicrob Agents Chemother， 2014，58（9）：5598-5601.

·簡(jiǎn)訊·

《中國(guó)感染與化療雜志》?征稿征訂啟事

《中國(guó)感染與化療雜志》由教育部主管，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院主辦，由著名感染性疾病診治及抗感染藥物臨床應(yīng)用專家張嬰元教授主編。本刊為全國(guó)一級(jí)學(xué)術(shù)刊物，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)刊號(hào)ISSN 1009-7708，國(guó)內(nèi)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)刊號(hào)CN31-1965/R。本刊刊登稿件內(nèi)容為：①感染性疾病的病原診斷研究：包括細(xì)菌、支原體、衣原體、真菌、病毒和寄生蟲等病原；②抗感染新藥臨床評(píng)價(jià)；③細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)、細(xì)菌耐藥機(jī)制研究；④醫(yī)院感染防治；⑤抗感染藥體外、體內(nèi)藥效學(xué)研究；⑥抗感染藥臨床藥動(dòng)學(xué)研究；⑦抗感染藥藥理、毒理實(shí)驗(yàn)研究；⑧感染性疾病診治臨床經(jīng)驗(yàn)、病例分析、個(gè)案報(bào)道等。

本刊已入選的國(guó)內(nèi)主要數(shù)據(jù)庫(kù)有：國(guó)家科技部中國(guó)科技論文統(tǒng)計(jì)源期刊（核心期刊）、中國(guó)科學(xué)引文數(shù)據(jù)庫(kù)（CSCD）以及中國(guó)學(xué)術(shù)期刊綜合評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫(kù)等，并入編北京大學(xué)出版社出版的《中文核心期刊要目總覽》，也入選了復(fù)旦大學(xué)學(xué)位與研究生教育國(guó)內(nèi)期刊指導(dǎo)目錄臨床醫(yī)學(xué)A類雜志，即權(quán)威雜志。已為國(guó)外收錄的主要數(shù)據(jù)庫(kù)有荷蘭《醫(yī)學(xué)文摘》，美國(guó)《化學(xué)文摘》等。

在2016年版中國(guó)科技期刊引證報(bào)告（核心版）中，《中國(guó)感染與化療雜志》核心影響因子2.795，在感染性疾病學(xué)、傳染病學(xué)類期刊中名列第一。在中國(guó)學(xué)術(shù)期刊影響因子年報(bào)（自然科學(xué)與工程技術(shù)2016版）中，期刊綜合影響因子為2.891，繼續(xù)位列全國(guó)內(nèi)科學(xué)領(lǐng)域99種雜志第一。

本刊采用網(wǎng)上投稿系統(tǒng)，投稿網(wǎng)址：http://kghl.cbpt.cnki.net。

本刊為雙月刊（逢單月出版），大16開(kāi)本，每期定價(jià)20元，全年120元。由全國(guó)郵局統(tǒng)一發(fā)行，郵發(fā)代號(hào)4-686，全國(guó)各地郵局（所）均可辦理訂閱，也可向本編輯部郵購(gòu)。2008年起對(duì)國(guó)外發(fā)行，國(guó)外發(fā)行代號(hào)BM3603。歡迎踴躍投稿及訂閱。

The antibacterial effect, resistance mechanism and therapeutic use of fosfomycin

ZHOU Ying, XU Xiaogang.
（Institute of Antibiotics, Huashan Hospital, Fudan University; Key Laboratory of Clinical Pharmacology of Antibiotics, Ministry of Health, Shanghai200040, China）

R978

A

1009-7708 ( 2017 ) 06-0709-04

10.16718/j.1009-7708.2017.06.019

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所，衛(wèi)計(jì)委抗生素臨床藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200040。

周迎（1993—），女，碩士研究生，主要從事細(xì)菌耐藥性及耐藥機(jī)制研究。

徐曉剛，E-mail：xuxiaogang@fudan.edu.cn。

2017-02-06 修回日期：2017-05-17