趙 苗， 張 菁， 張嬰元， 李 健

·綜述·

多黏菌素臨床研究進展

趙 苗1， 張 菁1， 張嬰元1， 李 健2

多黏菌素； 臨床藥動學； 臨床應用

1 前言

目前耐多藥革蘭陰性菌所致感染的治療手段越來越少，新抗菌藥物的緊缺導致多黏菌素類抗生素（多黏菌素E和多黏菌素B）越來越受到重視。多黏菌素類抗生素于20世紀50年代獲準上市，當時藥物研發(fā)的審查標準較簡單，可用于指導其臨床使用的信息很少。近年來，隨著多黏菌素臨床前研究和臨床藥理學研究的進展，為臨床使用提供了較多信息。由于多黏菌素是一類相對較大的脂肽類分子，其口服給藥后吸收較差，通常使用靜脈途徑給藥。多黏菌素E甲磺酸鈉鹽（colistin methanesulphonate，CMS）注射劑是一個非活性前藥，在體內轉化成活性成分多黏菌素E（colistin）而發(fā)揮藥效。多黏菌素B硫酸鹽則為活性成分。本文旨在為多黏菌素類的合理應用提供參考。

2 劑量，用法和適應證

表1列出了具有代表性的4種多黏菌素類藥品的劑量用法和適應證。CMS劑量規(guī)格因不同生產廠家而異。一種是以國際單位（International Unit，IU）為標準，另一種以mg為單位（colistin based activity，CBA）。為了合理使用多黏菌素類抗生素，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）和美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）均對CMS推薦劑量作出了調整（表2）[1]。如患者肌酐清除率＞80 mL/min，多黏菌素E對病原菌的MIC＞1 mg/L時，建議聯(lián)合用藥。

3 不同人群的藥動學（PK）研究

3.1 多黏菌素E人體PK

3.1.1健康受試者 健康受試者中CMS給藥劑量的70%左右是以原形（CMS）經腎排泄，colistin主要經非腎途徑排泄，colistin半衰期較CMS長[2-3]。主要PK參數(shù)見表3。

3.1.2危重患者 根據(jù)早期在危重患者中的群體PK研究[4]，給予CMS 3 MIU，每8小時1次時，在首次給藥后colistin的血濃度較低（0.6 mg/L），至少需48 h才能達到2 mg/L，因此推薦使用負荷劑量9 MIU，24 h后給予4.5 MIU 每12小時1次的維持劑量。近期有研究將此推薦劑量應用于19例危重患者中，結果顯示給予負荷劑量8 h后，colistin的血藥濃度可達2.65 mg/L。另一項研究給予CMS 2 MIU后，colistin血藥濃度可達到2 mg/ L[9]，未采用負荷劑量，該研究中colistin的半衰期僅3.1 h[2]，但其他危重患者的PK研究中，colistin半衰期為9～18 h[4，10-12]，這種差異可能由于不同廠家生產的CMS在體內轉化差異導致[13]，此外也可能由于不同研究中危重患者的腎功能不同，當腎功能減退時，CMS排泄量減少，更多CMS轉化為colistin，通過重吸收而使colistin血藥濃度增加，從而使colistin半衰期延長，而且革蘭陰性菌產生的內毒素誘導全身炎性反應可能影響血管內皮導致毛細血管通透性增加，使分布容積增加[15]，從而導致CMS和colistin在不同患者中PK特征不同。

表1 多黏菌素劑量、用法和適應證

表2 EMA和FDA批準的CMS推薦劑量

表3 CMS和Colistin在健康受試者和危重患者中的PK特征

總體來看，腎功能減退的危重患者體內colistin半衰期延長，多數(shù)研究認為需要給予負荷劑量，也有研究顯示不同廠家的CMS藥物，轉化率不完全相同，并不一定需要負荷劑量。但對于肌酐清除率大于80 mL/min的患者，colistin血藥濃度較難達到有效濃度，推薦聯(lián)合用藥。因此在使用CMS之前，應認真閱讀該藥物的藥品說明書，掌握此藥在人體內PK特點，合理選擇藥物劑量。

3.1.3腎替代治療患者 目前的研究表明，接受腎替代治療患者的CMS劑量差異非常大，CMS可有效地經透析排出。接受連續(xù)性靜脈血液透析（continuous venovenous hemodiafiltration，CVVHDF）的患者在給予CMS后0～8 h，透析液中CMS回收率為20.3%，colistin回收率為6.88%[16]。燒傷患者進行腎替代治療時，CMS經透析清除的量更高（51.6%）[17]。研究者建議接受CVVHDF治療的患者不應降低CMS劑量，而應與腎功能正常的患者使用相同或更高劑量。由于CMS容易經透析排出，透析應在給藥間期的后期進行，此時CMS濃度低，可以減少排出。

對于透析患者應如何調整劑量，2011年Garonzik等[11]推薦劑量為： 接受間歇性血液透析（intermittent hemodialysis，IHD）的患者，若要使colistin穩(wěn)態(tài)血藥濃度達到1 mg/L，非透析日的推薦劑量為CBA 30 mg，每12小時1次，在透析日應補加劑量，在透析結束前1 h，應補加50%，或在透析結束后，應補加30%；對于接受連續(xù)性腎替代治療（continuous renal replacement，CRRT）的患者，若要使colistin穩(wěn)態(tài)血藥濃度達到1 mg/L，推薦劑量為每日CBA 192 mg，每8～12小時給藥1次。

3.1.4腹膜透析患者 接受腹膜透析的終末期腎病患者在單次靜脈注射CMS（CBA 150 mg）后，平均9.5 h（3～13 h）時可達到最大colistin血藥濃度2.4 mg/L（1.2～3.4 mg/L），CMS的總清除率為1.77 L/h，腹膜透析清除率只有0.088 3 L/ h，colistin的總清除率為2.74 L/h，腹膜透析率為0.100 L/h，colistin的半衰期為13.2 h。給藥后24 h內腹膜透析液中CMS的累積回收率為2.58%，colistin的累積回收率為2.61%，給藥后24 h 內尿液中CMS和colistin的累積回收率分別為3.3%和2.8%。由于腹膜透析清除率遠小于總體清除率，且藥物在透析液中回收率很低，說明CMS和colistin經腹膜透析清除的量非常小。因此腹膜透析的患者并不需要增加劑量。蒙特卡羅模擬顯示，當劑量為CBA 150 mg，給藥后6 h時腹膜透析液中colistin濃度為（0.82±0.28）mg/L[18]；對腹膜炎患者，給予CBA 180 mg，腹膜透析液中colistin濃度可達到2.5～3 mg/L[19]。

3.1.5兒童及新生兒 雖然多黏菌素類抗生素在兒童中的用藥越來越多[20]，但相關PK研究很少，目前，僅有一項研究報道colistin在兒童血和腦脊液中的濃度，研究顯示，5例嬰兒及兒童年齡1.5個月～14歲，接受CMS靜脈注射60 000～225 000 IU·kg-1·d-1，僅有1例14歲的兒童接受225 000 IU·kg-1·d-1劑量后，colistin血藥濃度超過2 mg/L，在其他兒童中為0.19～1.60 mg/L。所有兒童中腦脊液內藥物濃度均非常低，無腦膜炎癥時，colistin濃度為0.05～0.15 mg/L；有腦膜炎癥時，colistin濃度顯著增加（0.46～0.50 mg/L），占血藥濃度的34%～67%[21]。新生兒中colistin PK的報道也極少，近期一項研究報道7例危重新生兒患者（平均年齡為13 d，年齡范圍為5～15 d）中colistin的PK數(shù)據(jù)[22]，單次給予CMS 150 000 IU/kg （相當于CBA 5 mg/kg） 后，血中colistin的Cmax為 （3.0±0.7）mg/L，達峰時間 （Tmax）為（1.3±0.9） h，半衰期（T1/2）為（9.0±6.5） h，每24小時給藥1次后，colistin的穩(wěn)態(tài)血濃度為（1.1±0.4）mg/L。

3.1.6燒傷患者 燒傷患者在接受CMS（CBA 150 mg，每12小時1次）治療后，colistin的血藥濃度多數(shù)低于2 mg/L，AUC0～24h為（29.2±13.5）mg·h/ L，模擬結果顯示即使劑量升高至CBA 500 mg/d時，AUC0-24/MIC也僅為45 mg·h/ L（肌酐清除率≥70 mL/min）和65 mg·h/L（肌酐清除率＜70 mL/min），colistinT1/2為 6.6 h。燒傷患者中colistin的T1/2和表觀分布容積都較健康人高，然而清除率卻相近，燒傷后的高代謝水平未顯著增加colistin的清除量[23]。此外，colistin在燒傷患者體內的蛋白結合率較高（80%～90%），可能由于燒傷患者體內α-1-酸性糖蛋白水平增高[17]。

3.1.7CMS腦室內給藥 在治療中樞神經系統(tǒng)感染時，靜脈輸注CMS很難透過血腦屏障，colistin在腦脊液和血漿中的濃度比值僅為0.051～0.057[24]，因此colistin難以在腦脊液中達到有效的治療藥物濃度。此時可選擇CMS腦室內給藥，美國感染病學會推薦劑量為CMS 10 mg/ d。然而近期研究表明[25]，當CMS 劑量為5.22 mg/d時，腦脊液中colistin谷濃度即可達到2 mg/L以上（2～9.7 mg/L）。由于腦膜炎癥可影響腦脊液循環(huán)，且每例患者腦脊液的引流情況不同，導致colistin濃度的波動范圍也很大，當CMS劑量為5.22 mg/d時，colistin 的Cmax最高可達22.1 mg/L?？紤]到colistin濃度在腦脊液中的個體間變異大，因此在使用時要格外謹慎。此研究還表明腦室內注射CMS后（3.7±0.9）h colistin可達到最大血藥濃度，穩(wěn)態(tài)血藥濃度為3.0～12.2 mg/L，colistinT1/2為（7.8±3.2）h，在腦脊液中無蓄積現(xiàn)象[25]。

另一項前瞻性研究 也表明colistin在腦脊液/血清中濃度比值非常低（0.07）[26]，中樞神經系統(tǒng)感染時，腦室內注射劑量為CMS 10 mg（1.25 MIU，CBA 3.75 mg）時，腦脊液中colistin濃度較高（1.4 mg/L，0.6～1.6 mg/L）。此外，此研究證實腦室有炎癥時，colistin的血腦滲透率升高，與無炎癥患者相比，colistin AUC 可高出60%左右。

3.2 多黏菌素B人體PK

目前多黏菌素B的人體PK研究相對較少，且有些研究僅測定了多黏菌素B1的濃度，本文未收集僅測定了多黏菌素B1的論文。

Zavascki等[27]首次報道多黏菌素B在危重患者中的PK特征，當給藥劑量為0.5～1.5 mg/kg，每12小時1次或每48小時1次時，多黏菌素B最高血藥濃度（Cmax）可達2.38～13.9 mg/L，CLtotal為0.27～0.81 mL·min-1·kg-1，表觀分布容積（V）為71～194 mL/ kg，極少量（0.04%～0.86%）的多黏菌素B經尿液排出。此外，危重患者中該藥的蛋白結合率（78.5%～92.4%）較健康人（55.9%±4.7%）高[27]。

另一項危重患者中多黏菌素B的群體PK研究中，給藥劑量為0.45～3.38 mg·kg-1·d-1，穩(wěn)態(tài)血藥濃度為（2.79±0.90）mg/L（0.68～4.88 mg/ L）。CLtotal為0.0276 L·h-1·kg-1，腎清除率（CLr）為0.061 L/h，占腎小球濾過率的9.7%，說明90.3%的多黏菌素B經腎小球濾過后又被重吸收回體內。中央室V（Vc）為0.093 9 L/kg，周邊室V（Vp）為0.330 L/kg。此外，蒙特卡羅模擬結果顯示，目前的推薦劑量2～2.5 mg·kg-1·d-1可能只適用于MIC＜1 mg/L的細菌感染，當MIC＞4 mg/L時，建議采用聯(lián)合用藥治療[28]。

多黏菌素B在特殊人群中的PK研究更少，為數(shù)不多的研究中病例數(shù)也極少，以下為在透析患者和肥胖患者中的研究。

在2例接受CVVHDF的患者中，1例為正常體重的年輕患者（20～30歲，50.8 kg），接受多黏菌素B治療的劑量為75 mg，每12小時1次，另1例為老年肥胖患者（60～70歲，250 kg），劑量為250 mg，每12小時1次（2.0 mg·kg-1·d-1）。兩者的最大血藥濃度分別為8.62 和4.38 mg/L，總清除率（包含CVVHD清除）為2.17和6.66 L/h，其中12.2%和5.62%為CVVHD清除，CVVHD清除率為0.005 2 L·h-1·kg-1和0.001 5 L·h-1·kg-1。穩(wěn)態(tài)表觀分布容積為0.50 和0.34 L/kg。蛋白結合率為74.1%和48.8%。本文采用的多黏菌素B的劑量與腎功能正?；颊叩耐扑]劑量（2.0～3.0 mg·kg-1·d-1）相近，作者建議肥胖患者應按照其實際體重給藥[29]。另1例白血病的青少年患者在接受血液透析時，多黏菌素B的劑量為1 mg·kg-1·d-1，透析前后的血藥濃度分別為0.123 mg/L和0.117 mg/L，透析液中的多黏菌素B濃度為0，透析清除率為 8 mL/min[30]。

4 多黏菌素氣霧吸入

臨床研究表明直接CMS可氣霧吸入作為肺炎的輔助治療。相對于靜脈輸注給藥，氣噴霧吸入可使colistin痰液中濃度高于血漿濃度，CMS靜脈給藥劑量為2 MIU或4 MIU時，痰內藥物濃度在給藥后12 h內均低于1 mg/L，而給予相同劑量的氣噴霧吸入時，藥物濃度在給藥后1.3～5.2 h達到峰值，分別為2.09～11.3 mg/L和4.10～21.2 mg/ L，且氣噴霧吸入時，僅2%～3%的藥物經尿液排出，因此有可能降低多黏菌素發(fā)生腎毒性的風險[31]。通過氣霧吸入進行多黏菌素靶向給藥的優(yōu)勢在于可最大程度提高肺黏液中藥物濃度，同時降低血藥濃度以降低潛在的腎毒性[32]。

5 腎毒性

腎毒性是多黏菌素類藥物最主要的不良反應?；颊呋A腎功能[33]、年齡[33]、colistin血藥谷濃度（＞2.42 mg/L）[34]、colistin的劑量（≥3 mg CBA/kg）等因素在某些研究中被認為是急性腎損傷的危險因素[35]。多黏菌素誘導的腎損傷的發(fā)病機制尚未完全闡明，實驗研究結果顯示氧化損傷和凋亡損傷是急性腎小管壞死的關鍵機制[36-37]，因此抗氧化劑可能起到保護作用[38-39]。在多黏菌素誘導的腎損傷大鼠模型中，給予抗壞血酸（相當于人體劑量2 g /d）7 d可預防腎小管細胞凋亡[40]。抗壞血酸的保護作用也在臨床研究中得到了證實，近期有報道顯示合并使用抗壞血酸3 （2～4） g / d，患者發(fā)生急性腎損傷的概率為未使用抗壞血酸時的1/4[33]。

6 目前存在的問題

6.1 缺乏多黏菌素藥典標準

Colistin是由發(fā)酵產生的含有30多個成分的混合物，通過化學修飾而產生前藥CMS，這個修飾過程為磺胺甲基化，可能發(fā)生在colistin的1個或所有5個主要氨基酸序列。由于不同批次CMS或藥物制劑之間存在不均一性而產生的變異也會影響CMS轉化為colistin的轉化率，這些變異可能產生不同的藥效和不良反應。因多黏菌素類的治療窗口較窄，因此亟待新的藥典標準對該類藥物進行規(guī)范。

6.2 藥敏試驗和折點的不確定

由于CMS是無活性的前藥，colistin硫酸鹽應當用于colistin的體外藥敏測定。由于多黏菌素類藥物容易特異性的吸附在實驗材料上，為減少吸附，有學者建議多黏菌素類藥物的MIC測定可使用聚山梨醇酯80，但考慮到其與多黏菌素類藥物潛在的協(xié)同作用，臨床和實驗室標準化協(xié)會（CLSI）不推薦在藥敏試驗中使用聚山梨醇酯80[41-42]。目前國際上認可的用于體外敏感性測試的方法是微量稀釋法，即ISO 20776-1標準。CLSI推薦在測定多黏菌素類藥物的抗菌活性時，應添加25 mg/L Ca2+和12.5 mg/L Mg2+。

6.3 治療藥物濃度監(jiān)測

對于CMS，不同腎功能患者的穩(wěn)態(tài)血漿colistin濃度存在較大差異，需要對其進行藥物濃度監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM）。PK和藥效學研究及分析表明，colistin平均穩(wěn)態(tài)血濃度為2 mg/L比較理想。如果colistin血濃度無法達到2 mg/L（可能是腎功能良好的患者）或者感染病原菌的MIC高于1 mg/L，建議采用聯(lián)合治療。在進行TDM時，血樣的采集時間、血樣的運送及測定過程中，都應采取相應的措施，防止CMS轉化為colistin，否則所測的colistin濃度可能會高于血樣采集時患者體內的濃度，從而導致誤判。因CMS在體內消除快，TDM的取樣時間應在下次給藥前（即谷濃度），此時CMS血濃度低，對colistin濃度的影響最低。

6.4 多黏菌素的不當使用

多黏菌素有時用于治療消化道細菌性感染。有報道稱腸道細菌可對多黏菌素快速產生耐藥性，因此如果需要選擇性的腸道清洗，應盡可能選擇其他藥物。colistin曾被用作生長促進劑，用于動物疾病的預防和治療。目前沒有證據(jù)表明colistin耐藥菌由動物擴散至人體，但歐洲藥品管理局建議應限制使用colistin治療已感染動物以及與它們接觸的動物，同時取消所有動物預防用藥的指征。在國際范圍內制定相關政策以控制多黏菌素在動物感染疾病治療中的使用，規(guī)范多黏菌素獸用非常重要。

7 總結

隨著對多黏菌素類藥物的關注越來越多，需要一個統(tǒng)一的行業(yè)標準來進行規(guī)范管理，使這一重要的最后一道防線的抗生素能得到合理有效的應用。由于colistin和多黏菌素B之間存在交叉耐藥性，因此如何合理使用此抗生素以達到最佳效果，延長其臨床使用壽命尤為關鍵。臨床前研究，轉化型研究和臨床研究需要重點聚焦于闡明如何合理使用現(xiàn)有的多黏菌素，也有助于發(fā)現(xiàn)更好的新一代多黏菌素類抗生素。

[1]NATION RL，GARONZIK SM，LI J，et al. Updated US and European dose recommendations for intravenous colistin： how do they perform?[J]. Clin Infect Dis，2016， 62（5）： 552-558.

[2]COUET W，GREGOIRE N，GOBIN P，et al.Pharmacokinetics of colistin and colistimethate sodium after a single 80-mg intravenous dose of CMS in young healthy volunteers[J]. Clin Pharmacol Ther，2011，89（6）： 875-879.

[3]MIZUYACHI K，HARA K，WAKAMATSU A，et al.Safety and pharmacokinetic evaluation of intravenous colistin methanesulfonate sodium in Japanese healthy male subjects[J].Curr Med Res Opin，2011，27（12）： 2261-2270.

[4]PLACHOURAS D，KARVANEN M，F(xiàn)RIBERG LE，et al.Population pharmacokinetic analysis of colistin methanesulfonate and colistin after intravenous administration in critically ill patients with infections caused by gram-negative bacteria[J].Antimicrob Agents Chemother，2009，53（8）： 3430-3436.

[5] FOREST LABORATORIES UK. Colomycin Injection[EB/OL].[2017-02-17]. https：//www. medicines. org. uk/emc/medicine/1590#companyDetails.

[6]FOREST LABORATORIES UK. Colomycin Tablets[EB/OL].[2017-02-17]. https：//www. medicines. org. uk/emc/medicine/6301.

[7]FDA. COLY-MYCIN M （COLISTIMETHATE SODIUM）package Insert[EB/OL]. [2017-02-17]. http：//www. accessdata.fda. gov/drugsatfda_docs/label/2013/050108s030lbl. pdf.

[8]X-GEN PHARMACEUTICALS I. Polymyxin B for Injection package Insert，USP. [2017-02-17]. http：//www. x-gen. us/wpcontent/uploads/sites/21/2015/01/XGSS_TSM_POLY. 05. 15_WB. pdf.

[9]GREGOIRE N，MIMOZ O，MEGARBANE B，et al. New colistin population pharmacokinetic data in critically ill patients suggesting an alternative loading dose rationale[J]. Antimicrob Agents Chemother，2014，58（12）： 7324-7330.

[10]MOHAMED AF，KARAISKOS I，PLACHOURAS D，et al. Application of a loading dose of colistin methanesulfonate in critically ill patients： population pharmacokinetics，protein binding，and prediction of bacterial kill[J]. Antimicrob Agents Chemother，2012，56（8）： 4241-4249.

[11]GARONZIK SM，LI J，THAMLIKITKUL V，et al.Population pharmacokinetics of colistin methanesulfonate and formed colistin in critically ill patients from a multicenter study provide dosing suggestions for various categories of patients[J].Antimicrob Agents Chemother，2011，55（7）： 3284-3294.

[12]KARAISKOS I，F(xiàn)RIBERG LE，PONTIKIS K，et al. Colistin population pharmacokinetics after application of a loading dose of 9 MU colistin methanesulfonate in critically ill patients[J].Antimicrob Agents Chemother，2015，59（12）： 7240-7248.

[13]HE H，LI JC，NATION RL，et al. Pharmacokinetics of four different brands of colistimethate and formed colistin in rats[J]. J Antimicrob Chemother，2013，68（10）： 2311-2317.

[14]IMBERTI R，CUSATO M，VILLANI P，et al. Steady-state pharmacokinetics and BAL concentration of colistin in critically Ill patients after IV colistin methanesulfonate administration[J].Chest，2010，138（6）： 1333-1339.

[15]ROBERTS JA，LIPMAN J. Pharmacokinetic issues for antibiotics in the critically ill patient[J]. Crit Care Med，2009，37（3）： 840-851.

[16]LI J，RAYNER CR，NATION RL，et al. Pharmacokinetics of colistin methanesulfonate and colistin in a critically ill patient receiving continuous venovenous hemodiafiltration[J].Antimicrob Agents Chemother，2005，49（11）： 4814-4815.

[17]AKERS KS，ROWAN MP，NIECE KL，et al. Colistin pharmacokinetics in burn patients during continuous venovenous hemofiltration[J]. Antimicrob Agents Chemother，2015，59（1）：46-52.

[18]KOOMANACHAI P，LANDERSDORFER CB，CHEN G，et al. Pharmacokinetics of colistin methanesulfonate and formed colistin in end-stage renal disease patients receiving continuous ambulatory peritoneal dialysis[J]. Antimicrob Agents Chemother，2014，58（1）： 440-446.

[19]MIMOZ O，PETITPAS F，GREGOIRE N，et al. Colistin distribution in the peritoneal fluid of a patient with severe peritonitis[J]. Antimicrob Agents Chemother，2012，56（7）：4035-4036.

[20]TAMMA PD，NEWLAND JG，PANNARAJ PS，et al. The use of intravenous colistin among children in the United States：results from a multicenter，case series[J]. Pediatr Infect Dis J，2013，32（1）： 17-22.

[21]ANTACHOPOULOS C，KARVANEN M，IOSIFIDIS E，et al. Serum and cerebrospinal fluid levels of colistin in pediatric patients[J]. Antimicrob Agents Chemother，2010，54（9）：3985-3987.

[22]NAKWAN N，USAHA S，CHOKEPHAIBULKIT K，et al. Pharmacokinetics of colistin following a single dose of intravenous colistimethate sodium in critically Ill neonates[J].Pediatr Infect Dis J，2016，35（11）： 1211-1214.

[23]LEE J，HAN S，JEON S，et al. Population pharmacokinetic analysis of colistin in burn patients[J]. Antimicrob Agents Chemother，2013，57（5）： 2141-2146.

[24]MARKANTONIS SL，MARKOU N，F(xiàn)OUSTERI M，et al.Penetration of colistin into cerebrospinal fluid[J]. Antimicrob Agents Chemother，2009，53（11）： 4907-4910.

[25]IMBERTI R，CUSATO M，ACCETTA G，et al.Pharmacokinetics of colistin in cerebrospinal fluid after intraventricular administration of colistin methanesulfonate[J].Antimicrob Agents Chemother，2012，56（8）： 4416-4421.

[26]ZIAKA M，MARKANTONIS SL，F(xiàn)OUSTERI M，et al.Combined intravenous and intraventricular administration of colistin methanesulfonate in critically ill patients with central nervous system infection[J]. Antimicrob Agents Chemother，2013，57（4）： 1938-1940.

[27]ZAVASCKI AP，GOLDANI LZ，CAO G，et al.Pharmacokinetics of intravenous polymyxin B in critically ill patients[J]. Clin Infect Dis，2008，47（10）： 1298-1304.

[28]SANDRI AM，LANDERSDORFER CB，JACOB J，et al.Population pharmacokinetics of intravenous polymyxin B in critically ill patients： implications for selection of dosage regimens[J]. Clin Infect Dis，2013，57（4）： 524-531.

[29]SANDRI AM，LANDERSDORFER CB，JACOB J，et al.Pharmacokinetics of polymyxin B in patients on continuous venovenous haemodialysis[J]. J Antimicrob Chemother，2013，68（3）： 674-677.

[30]BAIRD JS. Polymyxin B and haemofiltration in an adolescent with leukaemia[J]. J Antimicrob Chemother，2014，69（5）：1434.

[31]WS YAPA S，LI J，PATEL K，et al. Pulmonary and systemic pharmacokinetics of inhaled and intravenous colistin methanesulfonate in cystic fibrosis patients： targeting advantage of inhalational administration[J]. Antimicrob Agents Chemother，2014，58（5）： 2570-2579.

[32]NATION RL，LI J，CARS O，et al. Framework for optimisation of the clinical use of colistin and polymyxin B： the Prato polymyxin consensus[J]. Lancet Infect Dis，2015，15（2）：225-234.

[33]DALFINO L，PUNTILLO F，ONDOK MJ，et al. Colistinassociated acute kidney injury in severely Ill patients： a step toward a better renal care? a prospective cohort study[J]. Clin Infect Dis，2015，61（12）： 1771-1777.

[34]SORLI L，LUQUE S，GRAU S，et al. Trough colistin plasma level is an independent risk factor for nephrotoxicity：a prospective observational cohort study[J]. BMC Infect Dis，2013，13： 380.

[35]LEE YJ，WI YM，KWON YJ，et al. Association between colistin dose and development of nephrotoxicity[J]. Crit Care Med，2015，43（6）： 1187-1193.

[36]OZYILMAZ E，EBINC FA，DERICI U，et al. Could nephrotoxicity due to colistin be ameliorated with the use of N-acetylcysteine? [J]. Intensive Care Med，2011，37（1）：141-146.

[37]OZKAN G，ULUSOY S，OREM A，et al. How does colistin-induced nephropathy develop and can it be treated? [J].Antimicrob Agents Chemother，2013，57（8）： 3463-3469.

[38]YOUSEF JM，CHEN G，HILL PA，et al. Melatonin attenuates colistin-induced nephrotoxicity in rats[J]. Antimicrob Agents Chemother，2011，55（9）： 4044-4049.

[39]DAI C，TANG S，DENG S，et al. Lycopene attenuates colistin-induced nephrotoxicity in mice via activation of the Nrf2/HO-1 pathway[J]. Antimicrob Agents Chemother，2015，59（1）： 579-585.

[40]YOUSEF JM，CHEN G，HILL PA，et al. Ascorbic acid protects against the nephrotoxicity and apoptosis caused by colistin and affects its pharmacokinetics[J]. J Antimicrob Chemother，2012，67（2）： 452-459.

[41]HUMPHRIES RM. Susceptibility testing of the polymyxins：where are we now? [J]. Pharmacotherapy，2015，35（1）： 22-27.

[42]European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing，Recommendations for MIC determination of colistin （polymyxin E）. As recommended by the joint CLSI–EUCAST Polymyxin Breakpoints Working Group. EUCAST[EB/OL]. [2017-02-17].http：//www. eucast. org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/General_documents/Recommendations_for_MIC_determination_of_colistin_March_2016. pdf.

Research update on polymyxins

ZHAO Miao, ZHANG Jing, ZHANG Yingyuan, Li Jian.
（Institute of Antibiotics, Huashan Hospital, Fudan University & Key Laboratory of Clinical Pharmacology of Antibiotics, National Population and Family Planning Commission, Shanghai200040, China）

R978.16

A

1009-7708 ( 2017 ) 06-0695-08

10.16718/j.1009-7708.2017.06.017

國家自然科學基金國際合作項目（81628015）；國家自然科學基金面上項目（81373493）。

1. 復旦大學附屬華山醫(yī)院抗生素研究所，衛(wèi)計委抗生素臨床藥理重點實驗室，上海 200040；2. Monash Biomedicine Discovery Institute, Department of Microbiology, Monash University, Clayton, Victoria 3800, Australia.

趙苗（1989—），女，博士研究生，主要從事抗菌藥物臨床藥理學研究。

張菁，E-mail：zhangj61@fudan.edu.cn。

2016-06-12 修回日期：2017-07-17