馬小軍， 楊文杰

感染性心內(nèi)膜炎的抗感染治療與進展

馬小軍1， 楊文杰2

心內(nèi)膜炎，感染性； 治療，抗感染； 心臟內(nèi)植入裝置

感染性心內(nèi)膜炎（infective endocarditis， IE）是由病原微生物引起的心內(nèi)膜和/或心瓣膜的炎癥性疾病，其發(fā)生率高，據(jù)流行病學研究報道年發(fā)病率約有1.50～4.95例/10萬人，死亡率高達14%～46%[1]。不過，近年來在該病的分類和診斷，新型藥物如達托霉素對IE的療效研究、手術治療指征及時機掌握的更新、預防性抗生素的合理選擇等方面出現(xiàn)了很多有價值的原創(chuàng)研究和報道，本綜述旨在系統(tǒng)回顧這些文獻的基礎上，對IE診治提供基于較高循證水平上的建議。

1 IE診斷

目前IE主要根據(jù)感染部位及是否植入心臟材料或器械而分為：左側自身瓣膜IE、左側人工瓣膜IE、右側IE和心臟植入裝置相關IE。另外根據(jù)感染來源也分為：社區(qū)獲得性IE、醫(yī)療相關性IE和經(jīng)靜脈吸毒者的IE。這些新分類提出的原因一方面在于流行病學上的變化，即風濕性心臟瓣膜病患者數(shù)量減少，以及人工瓣膜、老年退行性瓣膜病變、靜脈吸毒和使用心臟裝置等促發(fā)因素在人群中出現(xiàn)比例上升，另一方面主要在于這些類型IE的治療方案存在差異。

IE診斷主要采用杜克（Duke）改良標準，該標準以組織病理檢查、血培養(yǎng)、超聲心動圖及臨床癥狀和體征等為判斷基礎，其診斷靈敏度在隨訪末期可高達80%，但由于相當一部分患者早期癥狀或體征如發(fā)熱、心臟雜音等均不典型以及缺乏特異性，加之血培養(yǎng)陽性率偏低，IE早期診斷率較低。目前IE的常用檢查方法有實驗室、影像學和微生物學以及病理學檢查。其中超聲心動圖和血培養(yǎng)仍是診斷IE的2個標準，術中血培養(yǎng)和組織病理及組織培養(yǎng)水平是同樣值得關注的診斷方法及術后抗生素療程重要判斷依據(jù)。

1.1 實驗室檢查

感染相關的常規(guī)檢查方法以及生物標志物如血常規(guī)、紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、抗鏈球菌溶血素O（ASO）、G試驗、GM試驗等對IE的診斷特異性非常低。

1.2 影像學檢查

1.2.1超聲心動圖 對懷疑IE的患者，應盡快完成超聲心動圖檢查，這包括經(jīng)食管超聲心動圖（TEE）和經(jīng)胸超聲心動圖（TTE）。TTE可作為常規(guī)方法，不過對TTE陰性而高度疑似IE的病例，應行TEE進一步明確。即使陰性且不能完全排除IE，應在3～5 d后再次行TTE檢查。另外，通過超聲心動圖還可發(fā)現(xiàn)瓣膜退行性病變、風濕性心臟瓣膜病、細菌性心內(nèi)膜炎所致的瓣膜鈣化灶及一些免疫疾病所致的瓣膜受累，比如系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者常伴發(fā)Libman-Sacks心內(nèi)膜炎，Libman-Sacks贅生物是其特征性病變，且贅生物常見于二尖瓣，多為團塊狀，活動度小。需要重視的是針對某些疾病如金黃色葡萄球菌、念珠菌血癥，建議對患者行常規(guī)超聲心動圖進行IE篩檢，時機選擇在血培養(yǎng)陽性后1周，因為這些菌血癥可導致IE，其后果可能是災難性的[2]。

超聲心動圖診斷IE有3個主要標準：贅生物、膿腫或假性動脈瘤、人工瓣膜裂開。TTE診斷自體和人工瓣膜上贅生物的靈敏度分別為70%和50%，TEE的診斷靈敏度分別為96%和92%。兩者的特異度均約為90%。但是，對于有血管病史、贅生物較?。ǎ?～3 mm）、近期有栓塞及人工瓣膜手術的病例，贅生物可能較難分辨。Sanchez-Enrique等[3]報道了1例超聲心動圖上發(fā)現(xiàn)有二尖瓣贅生物的晚期胰腺癌患者，被誤診為IE并行抗菌治療，患者最終死亡，尸檢確診為非細菌性血栓性心內(nèi)膜炎。

實時三維TEE可更好顯示贅生物形態(tài)和大小，Berdejo等[4]采用三維TEE評估了贅生物大小與栓塞的關系，發(fā)現(xiàn)該技術可更好地預測栓塞風險。Liu等[5]發(fā)現(xiàn)實時三維TEE可較好地評估瓣膜周圍感染程度、人工瓣膜裂開和瓣膜穿孔等情況。對于瓣膜膿腫，TEE和TTE的診斷靈敏度分別約為90%和50%，特異度則均高于90%。但較小的膿腫常難以分辨，尤其是對于疾病早期、術后或人工瓣膜上的小膿腫。

1.2.2核醫(yī)學 目前，核醫(yī)學技術也較多地應用在IE的診斷上，通過放射性核素成像和CT的結合，核醫(yī)學影像對于一些IE可疑病例，特別是心臟裝置相關IE及人工瓣膜心內(nèi)膜炎（PVE）可提供有效確診依據(jù)。例如Ploux等[6]報道了10例心臟植入電子裝置（CIED）并伴不明原因發(fā)熱患者經(jīng)過18F-FDG PET/CT檢查后，發(fā)現(xiàn)其中6例的電極周圍存在18F-FDG攝取增加現(xiàn)象，其SUV最高達3.8，取出裝置進行電極培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)細菌證據(jù)從而確診這6例患者為IE，其余4例由于18F-FDG PET/CT掃描未發(fā)現(xiàn)18F-FDG攝取增加，其起搏裝置仍留于體內(nèi)，隨訪期間亦無明顯IE體征。另據(jù)報道，SPECT/CT對心臟植入電子裝置相關感染的診斷敏感度可高達94%[7]。因此，對于難以診斷的CIED感染，采用18F-FDG PET/CT和WBC SPECT/CT等影像學方法對診斷的幫助價值值得臨床高度重視。

對于懷疑PVE，如血培養(yǎng)結果陰性，TEE僅發(fā)現(xiàn)二尖瓣前葉增厚，在不確定是感染或退行性變時，可采用18F-FDG-PET/CT檢查，如發(fā)現(xiàn)增厚的前葉處18F-FDG攝取增加，則提示感染[8]。對超聲心動圖不能確定的可疑PVE病例，WBC SPECT/CT強信號對瓣膜周圍感染和膿腫有極佳的陽性預測值[9]。需要注意的是，術后炎性改變可導致18FFDG攝取非特異性增加，出現(xiàn)假陽性結果；較長期使用抗生素，也可能導致該檢查出現(xiàn)假陰性結果。此外對于已經(jīng)確診的IE病例，18F-FDG PET/CT或可用于評估抗菌治療效果[8]，但仍需大樣本研究支持這一觀點。

總之，對于那些贅生物特征不明顯、亦或有贅生物形成，但難以確定是否為感染灶，超聲心動圖價值有限，而核醫(yī)學技術則可根據(jù)其攝取增加來反映IE病理中的炎性改變，從而幫助確診。另一方面，這些攝取增加現(xiàn)象在心臟腫瘤、心臟術后、血管炎等均可出現(xiàn)，應注意鑒別。

1.3 微生物學診斷

血培養(yǎng)仍是IE確診的主要方法之一，且陽性培養(yǎng)和藥敏結果還可為治療方案提供依據(jù)。為證實IE的持續(xù)菌血癥，取樣時至少采血3次，每次間隔30 min，如難以實現(xiàn)，亦可間隔12 h采集標本。采血部位應為雙側外周靜脈，每側采血20 mL（需氧和厭氧各一瓶），注意嚴格無菌操作。對不明原因發(fā)熱、且疑似IE的病例，應反復多次進行血培養(yǎng)以提高陽性率。血標本應在抗生素治療開始前采集。對已接受抗菌藥物治療，病原體不明的疑似心內(nèi)膜炎患者，如患者病情平穩(wěn)，可考慮停用抗生素并復查血培養(yǎng)。對于手術患者，術中血培養(yǎng)、切除的瓣膜培養(yǎng)對診斷、抗菌藥物選擇及療程具有決定意義[10]。不過，血培養(yǎng)大多需48 h以上才能鑒定病原菌，對于部分苛養(yǎng)菌所需培養(yǎng)時間可能更長。近期La Scola等[11]開展的基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜法（MALDI-TOF MS）可縮短24 h左右的培養(yǎng)時間，對葡萄球菌的正確識別率可達76%，但該方法對復數(shù)菌株及草綠色鏈球菌的識別率偏低。

另一方面，仍有高達31% IE病例血培養(yǎng)呈陰性結果，此時如果臨床懷疑IE，應結合地方病特點，進行多種檢查，防止漏診，如某些病原體特異抗體檢測的血清學檢測方法[12]，在2015歐洲心臟病學會（ESC）IE管理指南中，貝氏柯克斯體抗1期 IgG 的滴度＞800已經(jīng)被Duke標準作為IE的主要診斷標準。

1.4 組織病理學檢查

診斷IE的金標準是切除的瓣膜組織病理檢查結果。其組織切片上多為纖維蛋白、病原微生物和巨噬細胞等炎性細胞浸潤，贅生物中發(fā)現(xiàn)病原微生物即可確診。另外，這些組織學發(fā)現(xiàn)可隨癥狀出現(xiàn)時間的不同而有所變化，如壞死一般在IE癥狀出現(xiàn)1周內(nèi)，肉芽組織則見于IE癥狀出現(xiàn)1周后。對于IE術后患者，理論上應以病理檢查結果作為后續(xù)抗菌治療的指導。在IE術后抗菌治療療程的制定上，對于瓣膜培養(yǎng)陰性的病例，2周可以滿足治療需要[13]，并不需要千篇一律地進行4～6周的抗菌治療，這可以有效減少抗菌藥物的消耗，也有助于控制細菌耐藥性。

總體上，IE診斷基于Duke改良標準，該標準對PVE和起搏器、除顫器等心臟裝置相關感染診斷的價值值得商榷，這些病例中有高達30%患者超聲心動圖結果難以發(fā)現(xiàn)贅生物或難以判斷，需配合諸如MRI、18F-FDG PET/CT、SPECT/CT等方法幫助診斷，不過，還沒有研究明確指出使用了人工瓣膜或起搏器相關裝置的患者在行MRI檢查時的相關臨床安全性，因此，MRI在這些患者中的臨床應用還需謹慎。在最新的2015年ESC的IE管理指南中，也建議將心臟CT中瓣膜旁病變，或者18FFDG PET/CT或SPECT/CT檢測人工瓣膜植入3個月后瓣膜周圍是否有異常攝取作為一個主要診斷標準，而影像學發(fā)現(xiàn)栓塞或感染性動脈瘤也可視為次要標準。

2 IE治療

2.1 總體治療原則

手術治療仍是滿足手術指征患者的首選；內(nèi)科抗菌治療應遵循首選殺菌劑、足量、保證血藥濃度和療程等原則。對于耐藥菌，應根據(jù)藥敏結果調(diào)整抗生素、延長治療時間（6周）、聯(lián)合用藥。對于PVE治療，抗菌治療至少6周，而自體瓣膜心內(nèi)膜炎（NVE）治療2～6周即可（特殊微生物感染需延長抗菌治療時間），但是對于需要行人工瓣膜置換的NVE，術后抗菌原則應根據(jù)NVE而非PVE（結合贅生物藥敏結果）。且無論是NVE還是PVE，抗菌藥物治療時間應從血培養(yǎng)陽性轉(zhuǎn)陰后開始算起。

2.2 IE抗菌藥物治療

對大多數(shù)致病菌如鏈球菌等的抗菌治療，可按照2015年ESC IE管理指南制定具體治療方案。近來，金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、腸球菌等引起的IE發(fā)病比例升高，心臟植入性電子裝置相關IE也報道頗多，且后果更為嚴重。

對于MRSA所致IE，目前可選藥物僅有（去甲）萬古霉素、替考拉寧和達托霉素。國外已有不少研究報道在一些IE患者中，萬古霉素對MRSA的MIC有明顯增高（4～8 mg/L），并分離出萬古霉素高度耐藥的金黃色葡萄球菌；而且即使對萬古霉素敏感（萬古霉素MIC≤2 mg/L）的金黃色葡萄球菌，亦與較高的死亡率相關[2]。因為敏感株（萬古霉素1 mg/L≤MIC≤2 mg/L），其谷濃度要求也高達15～20 mg/L，以至于某些患者因很難達到治療濃度而導致治療失敗。

近年上市的環(huán)脂肽類抗生素達托霉素為革蘭陽性球菌治療預后帶來了很大改觀。其作用機制獨特，殺菌時間短，對MSSA、MRSA、腸球菌、VRE所致IE，達托霉素均被作為首選推薦或作為補救治療選擇，其臨床安全性也得到廣泛證實。Fowler等[14]評價了達托霉素治療金黃色葡萄球菌所致菌血癥及IE的療效，結果表明達托霉素對金黃色葡萄球菌性菌血癥、MSSA、MRSA及右心IE的療效不亞于甚至優(yōu)于傳統(tǒng)方案，美國FDA基于研究結論批準使用達托霉素治療MSSA或MRSA所致菌血癥或右心IE。

近年，心臟植入性電子裝置相關IE的發(fā)病率不斷增加，且死亡率高，治療上主要采用裝置移除并使用長期有效、安全的抗生素。Durante-Mangoni等[15]評估了高劑量達托霉素（平均8.3 mg/ kg）治療25例心臟植入性電子裝置相關IE后的療效，抗菌成功率達到92%，雖然其中5例患者出現(xiàn)肌酸激酶升高，但未發(fā)現(xiàn)其他嚴重不良事件。Tascini等[16]也報道了采用達托霉素對心臟植入式電子裝置相關IE的良好療效。在9例患者中，1例患者在取出裝置1 d后因腹主動脈瘤死亡，其余8例均成功治愈。

對于左心IE、PVE的治療，達托霉素同樣表現(xiàn)出良好療效[17-18]。需要注意的是，對這些感染，使用達托霉素時，需要維特高劑量以確保療效，也可與其他抗菌藥物聯(lián)合使用以避免耐藥[18]。對于一些特殊人群，如人類免疫缺陷病毒（HIV）感染患者，達托霉素對革蘭陽性菌感染的療效同樣確切[19]。

高劑量達托霉素治療IE的臨床安全性是明確的。Durante-Mangoni等[20]在102例伴有多種合并癥的重癥IE患者（包括左側心內(nèi)膜炎和人工瓣膜感染）中對高劑量達托霉素的骨骼肌、腎臟、肝和肺部的毒性進行了全面評估，除發(fā)生3例嗜酸細胞性間質(zhì)肺炎外，均無明顯不良事件，因此，高劑量達托霉素即便在伴有多種合并癥的重癥IE患者中也可安全使用，但需要對嗜酸細胞進行監(jiān)測。達托霉素在兒童和青少年IE患者的治療安全性同樣得到肯定[21]。

其他一些藥物也被報道用于治療IE。Lauridsen等[22]報道了利奈唑胺治療IE的療效不亞于傳統(tǒng)藥物（基于2009年ESC IE管理指南選擇抗菌藥物）的療效。也有研究報道了與使用該藥相關的一些不良事件，比如低血糖、乳酸酸中毒和急性胰腺炎三聯(lián)征[23]、血小板減少、外周神經(jīng)病變[24]。

2.3 IE手術治療

IE手術治療的主要目標是對感染組織的完整清除和對心臟結構的解剖重建，手術方法主要包括瓣膜修復和瓣膜置換。與瓣膜退行性變相比，IE的瓣膜病變相對復雜，大的贅生物、穿孔、膿腫甚至多種復合病變使得修復手術頗具挑戰(zhàn)，手術修復率也相對偏低。不過，2007年的一項薈萃分析對比了IE病例中二尖瓣修復與置換的臨床結局，發(fā)現(xiàn)前者無論是住院期間還是長期隨訪中都有著良好的臨床結局[25]。此后，一些研究驗證了較高的手術修復率及其良好的臨床結局[26]。不過，這些相對較高的手術修復率及良好臨床結局多是在一些高度專業(yè)化的心臟中心取得的。

強調(diào)早期手術干預是近年來手術治療方面一大進展，IE患者進行早期手術的主要適應證包括心力衰竭、不可控感染及預防栓塞。

2.3.1心力衰竭是早期手術的指征 具體而言，對主動脈或冠狀動脈性自體或PVE伴嚴重急性返流、卡瓣或動脈瘺導致難治性肺水腫或心源性休克病例，應行急癥手術；而主動脈或冠狀動脈性自體或人工心臟瓣膜心內(nèi)膜炎伴嚴重急性返流、卡瓣或動脈瘺導致心力衰竭癥狀或超聲證實的血流動力學紊亂則行亞急癥手術指征[27]。Lopez等[28]發(fā)現(xiàn)心力衰竭使PVE患者住院死亡率增加了3倍，而心臟手術可降低此類人群的死亡率。Habib等[29]調(diào)查了主動脈瓣IE的手術適應證和適宜手術時機，發(fā)現(xiàn)那些有嚴重主動脈瓣破壞和先天性心臟病、感染未控制、栓塞風險高的人群采用藥物治療預后較差，應早期手術。主動脈或冠狀動脈性自體或PVE伴嚴重急性返流、卡瓣或動脈瘺導致難治性肺水腫或心源性休克時應予以急癥手術，導致心力衰竭癥狀或超聲證實的血流動力學紊亂時應予以限期手術。

2.3.2感染未控制也是手術指征之一 局部感染未控制（膿腫，假性動脈瘤，瘺管，贅生物增大或裂開）應視為亞急癥手術指征[27]。當發(fā)熱持續(xù)存在，血培養(yǎng)持續(xù)陽性（7～10 d）且排除心臟外膿腫或其他原因時，應行手術治療，但最佳手術時機仍不確定。近期Lopez等[30]調(diào)查了抗菌治療后血培養(yǎng)持續(xù)陽性的左心IE病例的預后，發(fā)現(xiàn)抗菌治療48～72 h后持續(xù)培養(yǎng)陽性是左心IE患者住院死亡率的獨立風險因素，這或許表明，對抗菌治療3 d后如血培養(yǎng)依舊陽性者，在排除其他原因后，應早期行手術干預。

2.3.3手術對于栓塞的預防價值仍存爭論 對于以下情形，目前多主張亞急癥手術，即主動脈或冠狀動脈自體或PVE經(jīng)積極抗感染治療后仍存在永久贅生物＞10 mm、主動脈或冠狀動脈自體或PVE伴贅生物＞10 mm而引起狹窄和返流且手術風險低、主動脈或冠狀動脈自體或PVE伴巨大孤立性贅生物＞30 mm、主動脈或冠狀動脈自體或人工心臟瓣膜心內(nèi)膜炎伴贅生物＞15 mm且沒有其他手術指征[27]。Kang等[31]對比了手術與傳統(tǒng)方法對IE的療效，認為在伴有巨大贅生物的IE病例中，早期手術組患者栓塞事件和IE復發(fā)的發(fā)生率比傳統(tǒng)治療組更低（3%比28%）。不過，早期手術和傳統(tǒng)治療組間在6個月時的全因死亡率并無顯著差異?？傊?，手術與否應當考慮到以下幾個因素：以前有無栓塞史、IE其他并發(fā)癥、贅生物大小和活動度、抗菌治療療程，從而對手術效益和風險仔細權衡。

3 預防

IE仍然是一個高死亡率且表現(xiàn)多樣的疾病，重視高危人群的預防非常重要。良好預防取決于對危險人群的識別及預防性抗生素的合理應用。根據(jù)最新的2015 ESC指南，對高危人群如人工瓣膜植入或用假體材料修復心臟瓣膜的患者、以前有IE病史的患者，及未治療的紫紺型先天性心臟病或術后體內(nèi)有導管等假體的患者，在接受最高危牙科手術前應給予抗菌藥物預防。Pant等[32]對比了2007年美國IE預防指南實施前后的IE發(fā)病率、病原菌等差異，發(fā)現(xiàn)指南實施后葡萄球菌IE發(fā)病率明顯上升，不過住院率和瓣膜手術率無顯著差別。這一結果可能受到一些混雜因素的影響，尤其是衛(wèi)生護理相關IE病例的增加，且由于微生物相關數(shù)據(jù)的缺少，很難明確這一發(fā)生率增加是預防性抗生素未能覆蓋的病原菌所致，這也是最新ESC指南將預防性抗生素仍限于高危人群的原因所在。

4 結論

IE患者的管理無論是預防理念、診斷方法、新型抗菌藥物和外科手術適應證及技術較過去有明顯進展。近年來嚴格限制預防性抗生素的使用對控制細菌耐藥有一定成效，但也可能會導致葡萄球菌所致IE病例增多；同時人工瓣膜等心臟手術的廣泛開展、心臟植入裝置的大量應用，一些特殊的、難治性IE病例也會增加。達托霉素單獨或者聯(lián)合其他藥物治療這些復雜IE的療效雖顯著，仍需要大樣本、隨機對照研究以進一步證實。而包括心臟內(nèi)科醫(yī)師、心臟外科醫(yī)師和感染科專家的高效IE治療團隊對IE患者預后具有決定意義。

致謝上海北翱醫(yī)藥科技有限公司的陳鸝和湯波編輯為本文提供了醫(yī)學編輯等相關輔助工作，默沙東（中國）投資有限公司對此輔助工作提供資助。

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Research advances and anti-infective therapy of infective endocarditis

MA Xiaojun, YANG Wenjie.
（Department of Infectious Disease, Peking Union Medical College Hospital,Beijing100730, China）

R542.5

A

1009-7708 ( 2017 ) 06-0713-06

10.16718/j.1009-7708.2017.06.020

1. 北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科，北京 100730；2. 天津市第一中心醫(yī)院感染科。

馬小軍（1969—），男，碩士研究生，主任醫(yī)師/教授，主要從事感染性疾病、醫(yī)院感染控制研究。

馬小軍，E-mail：xiaojun_ma@vip.sina.com。

2017-03-17 修回日期：2017-07-19