楊彥忠 唐 堅(jiān) 崔 澂

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，石家莊 050000)

STAT3異常高活化表達(dá)促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制研究進(jìn)展

楊彥忠 唐 堅(jiān)①崔 澂①

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，石家莊 050000)

正常細(xì)胞的多途徑調(diào)控異常累積導(dǎo)致增殖凋亡失衡，引發(fā)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化生長。轉(zhuǎn)錄信號傳導(dǎo)子與激活子3(Signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)處于多條致癌信號通路交匯點(diǎn)，在惡性腫瘤組織與細(xì)胞中普遍處于異常高活化狀態(tài)。對來源于PubMed、Medline、EBSCO的63項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析顯示，STAT3過表達(dá)及磷酸化水平與腫瘤進(jìn)展、患者不良生存預(yù)后密切相關(guān)[1]。因此，深入了解STAT3異常高活化表達(dá)促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制，對于尋找腫瘤特異性治療靶點(diǎn)至關(guān)重要。

1 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長增殖

1.1參與腫瘤干細(xì)胞調(diào)控 STAT3信號通路通過調(diào)節(jié)Nanog、OCT4、Sox2、Twist1、CD44等干細(xì)胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄分子及標(biāo)志分子表達(dá)，參與其特征性表型維系和腫瘤形成[2-4]。 IκB激酶α核內(nèi)表達(dá)于皮膚基底細(xì)胞癌細(xì)胞，直接與干細(xì)胞標(biāo)志分子LGR5(富含亮氨酸重復(fù)單位的G蛋白偶聯(lián)受體5)結(jié)合后，可通過激活STAT3信號通路上調(diào)LGR5表達(dá)，加速腫瘤進(jìn)展[5]。血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)通過VEGFR2 募集并活化JAK2、STAT3，進(jìn)而上調(diào)Myc、Sox2，可促進(jìn)乳腺癌干細(xì)胞自我更新。卵巢癌干細(xì)胞可通過CCL5 與CCR1、CCR3、CCR5等受體結(jié)合后，經(jīng)自分泌信號活化NF-κB、激活STAT3，介導(dǎo)其分化成為功能性內(nèi)皮細(xì)胞參與腫瘤進(jìn)展[6]。STAT3 磷酸化在CD44+肝癌細(xì)胞中持續(xù)激活，與肝癌細(xì)胞抗凋亡及抗癌藥抗性呈正相關(guān)。在腫瘤干細(xì)胞微環(huán)境中，IL-17E與IL-17RB結(jié)合后可激活NF-κB及 JAK/STAT3通路，維持并促進(jìn)肝癌干細(xì)胞自我更新[7]。因此，早期有效抑制STAT3結(jié)構(gòu)性激活及異常高表達(dá)，可阻滯腫瘤干細(xì)胞、癌細(xì)胞分化及惡性進(jìn)展。

1.2參與腫瘤細(xì)胞增殖凋亡調(diào)控 細(xì)胞周期調(diào)控因子Bax、c-Fos、MEK5、c-Myc、cyclin D1、cyclin B、cyclin E、CDK2、CDK4、CDK6、GRIM-19，凋亡抑制因子survivin、Bcl-2、Bcl-xL、c-IAP2、Mcl-1，以及VEGF、p53、p27、p16ink4a及p21waf1/cip1等，均為STAT3的下游靶基因。酪氨酸激酶信號途徑中STAT3蛋白被選擇性持續(xù)過度激活，與啟動子結(jié)合后啟動上述增殖凋亡因子轉(zhuǎn)錄，通過上調(diào)凋亡抑制基因、抑制凋亡基因表達(dá)，調(diào)控G0/G1及G2/M期進(jìn)程，使細(xì)胞周期由G1期快速進(jìn)入S期，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖、阻斷其凋亡[8,9]。人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞受乳腺癌細(xì)胞微環(huán)境中高分泌的多種細(xì)胞因子及生長因子(例如：IL-6、IL-8、TNF-α、VEGF等)持續(xù)作用，可引發(fā) STAT3 異常激活后入核，啟動下游增殖凋亡相關(guān)調(diào)控基因表達(dá)，致使人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞出現(xiàn)增殖失控、凋亡不足、細(xì)胞周期紊亂的惡性轉(zhuǎn)化趨勢。活化T細(xì)胞核因子(Nuclear factor of activated T cells,NFATc2)是胰腺癌細(xì)胞中的炎癥前致癌轉(zhuǎn)錄因子，需通過靶向cyclin依賴性激酶6等促進(jìn)因子，刺激細(xì)胞常染色質(zhì)形成、促進(jìn)腫瘤生長。而此過程的實(shí)現(xiàn)需要糖原合酶激酶(Glycogen synthase kinase 3β,GSK-3β)介導(dǎo)的STAT3 Y705位點(diǎn)磷酸化，NFATc2-STAT3-GSK-3β途徑的靶向抑制可阻斷胰腺癌細(xì)胞增殖及腫瘤生長進(jìn)展[10]。

1.3參與腫瘤細(xì)胞分化和激素分泌調(diào)控 小鼠垂體前葉細(xì)胞具有纖維母細(xì)胞生長因子受體4(Fibroblast growth factor 4，F(xiàn)GFR4)的兩個多態(tài)性變異位點(diǎn)R388、G388。當(dāng)其G388位點(diǎn)轉(zhuǎn)變?yōu)镽388后，垂體細(xì)胞從分泌催乳素(Prolactin,PRL)轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谏L激素(Growth hormone,GH)，此過程與STAT3磷酸化密切相關(guān)[11]。此外，生長激素釋放激素(Growth hormone-releasing hormone，GH-RH)與其受體結(jié)合后可活化 STAT3，進(jìn)一步表明STAT3 和GH細(xì)胞之間的密切聯(lián)系。同時(shí)，STAT3不僅調(diào)控gp130控制的促腎上腺皮質(zhì)激素(Adrenocorticotropic hormone,ACTH)細(xì)胞生長增殖，而且也是白血病抑制因子介導(dǎo)的 ACTH 分泌的重要調(diào)節(jié)器。因此，STAT3 亦為ACTH腺瘤形成過程的重要調(diào)節(jié)元件。STAT3在垂體各型腺瘤中均有表達(dá)，其中在GH腺瘤表達(dá)最高，但mRNA 表達(dá)水平在 ACTH 腺瘤最高[12]。

2 增強(qiáng)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移能力

STAT3可通過胞質(zhì)或胞核內(nèi)多種途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移，甚至可在癌細(xì)胞漿內(nèi)抑制微絲管去聚合化蛋白、改變微絲管活動。其結(jié)構(gòu)性活化及磷酸化表達(dá)(pSTAT3)廣泛存在于人類血液系統(tǒng)惡性腫瘤、實(shí)體瘤中，與腫瘤大小、惡性度、浸潤及轉(zhuǎn)移、臨床分期、復(fù)發(fā)及不良預(yù)后等均具統(tǒng)計(jì)學(xué)正相關(guān)，甚至為淋巴轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因素[13,14]。

2.1上調(diào)VEGF表達(dá) 惡性腫瘤組織中STAT3和pSTAT3的異常高表達(dá)，與VEGF、癌組織微血管密度顯著正相關(guān)；STAT3信號缺失時(shí)，由多種腫瘤生長刺激因子誘導(dǎo)的VEGF表達(dá)相應(yīng)減少[15,16]。VEGF啟動子存在STAT3結(jié)合位點(diǎn)，兩者直接結(jié)合而觸發(fā)腫瘤細(xì)胞VEGF異常上調(diào)表達(dá)，存在自分泌正反饋互促進(jìn)機(jī)制。此外，腫瘤來源的多構(gòu)型VEGFA在轉(zhuǎn)錄后水平通過強(qiáng)大而持久的自分泌前饋環(huán)路，經(jīng)PI3K/AKT、RAS/ERK及STAT3信號途徑介導(dǎo)，放大腫瘤血管新生因子網(wǎng)絡(luò)，誘導(dǎo)卵泡抑素、肝細(xì)胞生長因子、血管生成素2、粒細(xì)胞集落刺激因子、IL-8、瘦素、血小板/內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1、血小板衍生生長因子BB等多種血管新生因子分泌，促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展[17]。

2.2上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá) 基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMPs)表達(dá)上調(diào)是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的主要機(jī)制之一。MMP-2啟動子上存在STAT3結(jié)合位點(diǎn)，結(jié)合后活化上調(diào)MMP-2表達(dá)，可促進(jìn)黑色素瘤、胃癌等轉(zhuǎn)移。胃癌患者中還存在STAT3與MMP-9、10高表達(dá)及正相關(guān)，亦在表皮生長因子誘導(dǎo)MMP-1、10表達(dá)中具有決定性作用，以促進(jìn)乳腺癌浸潤轉(zhuǎn)移。HPV陽性宮頸癌細(xì)胞的STAT3水平顯著高于HPV陰性細(xì)胞；HPV感染存在的情況下，STAT3組成性激活表達(dá)隨癌前病變進(jìn)展而升高。對宮頸上皮內(nèi)瘤變CIN Ⅲ 組織活檢發(fā)現(xiàn)，STAT3啟動的炎癥反應(yīng)是宮頸上皮惡性轉(zhuǎn)變并最終形成宮頸癌的重要環(huán)節(jié)，STAT3激活的腫瘤細(xì)胞與表達(dá) MMP-9的血管周圍炎癥細(xì)胞共存，可誘發(fā)單核細(xì)胞產(chǎn)生大量CCL2從而促進(jìn)MMP-9表達(dá)[18]。

2.3與缺氧誘導(dǎo)因子-1α共過表達(dá) 腫瘤細(xì)胞即使在氧分壓正常條件下亦嗜好糖酵解作為能量補(bǔ)給，缺氧誘導(dǎo)因子-1α(Hypoxia-inducible factor,HIF-1α)在惡性腫瘤組織中普遍過表達(dá)，是腫瘤細(xì)胞缺氧應(yīng)答的主要因子之一，是低氧狀態(tài)下腫瘤惡性生物學(xué)行為的始動因素；增強(qiáng)的糖酵解有賴于腫瘤細(xì)胞中HIF-1α上調(diào)，與STAT3介導(dǎo)的線粒體功能下調(diào)有關(guān)。STAT3是HIF-1α的協(xié)同刺激因子，其活性表達(dá)與 HIF-1上游調(diào)控同步且呈正相關(guān)。STAT3可與HIF-1α靶基因啟動子特異性結(jié)合，誘導(dǎo)基礎(chǔ)和生長信號誘導(dǎo)下HIF-1α表達(dá)，抑制HIF-1α降解、激活下游目標(biāo)基因，促進(jìn)缺氧條件下腫瘤增殖。低氧狀態(tài)下pSTAT3與HIF-1α可同時(shí)結(jié)合于VEGF啟動子區(qū)域，并與轉(zhuǎn)錄共活化因子CBP/p300、Ref-1/APE形成分子絡(luò)合物，共同調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞VEGF高轉(zhuǎn)錄表達(dá)、促進(jìn)新生血管形成；STAT3特異性小分子抑制劑可實(shí)現(xiàn)糖酵解受抑、HIF-1α及VEGF表達(dá)阻斷，由IL-6R、JAK/STAT、PI3K/Akt 等信號通路誘導(dǎo)激活的腫瘤血管生成能力受抑。同時(shí)，HIF-1α可反饋接受腫瘤生長過程中所產(chǎn)生的因子或缺氧環(huán)境而上調(diào)表達(dá)，形成惡性循環(huán)促進(jìn)腫瘤生長及侵襲轉(zhuǎn)移。鑒于STAT3與HIF-1α、VEGF在腫瘤組織中的異常高表達(dá)均呈正相關(guān)，且與浸潤深度、淋巴結(jié)及肝轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為密切相關(guān)，可為胰腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等早期診斷及預(yù)后判斷提供參考[19,20]。

2.4促進(jìn)細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial mesenchymal transition，EMT)與腫瘤發(fā)生及浸潤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，重要特征是上皮標(biāo)志物(上皮鈣黏素E-cadherin、Cytokeratin等)表達(dá)減少、間質(zhì)標(biāo)志物(神經(jīng)鈣黏素N-cadherin、波形蛋白Vimentin、扭曲蛋白Twist等)表達(dá)增加。STAT3活化參與癌細(xì)胞EMT誘導(dǎo)及維持，與E-cadherin表達(dá)呈負(fù)相關(guān)、與Vimentin表達(dá)呈正相關(guān)。此外，表皮生長因子(Epidermal growth factor,EGF)/表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor,EGFR)信號通路可通過激活JAK2/STAT3上調(diào)Twist基因表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)多種癌細(xì)胞EMT；而阻斷STAT3通路不影響EGF誘導(dǎo)的卵巢癌細(xì)胞形態(tài)變化,但可抑制癌細(xì)胞運(yùn)動、IL-6產(chǎn)生及Vimentin、N-cadherin蛋白表達(dá)[21]。結(jié)直腸癌細(xì)胞通過IGF/STAT3/Nanog/Slug 信號通路調(diào)控軸在EMT及癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用，Nanog是癌細(xì)胞EMT及腫瘤干細(xì)胞特性調(diào)節(jié)核心分子，通過結(jié)合Slug促進(jìn)子經(jīng)轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)表達(dá)而實(shí)現(xiàn)，但都需要STAT3磷酸活化后經(jīng)細(xì)胞外IGF信號途徑過表達(dá)調(diào)控[22]。丙型肝炎病毒核心蛋白(HCVc)過表達(dá)可引起pSTAT3高表達(dá)、促進(jìn)肝癌細(xì)胞EMT，經(jīng)STAT3/Nanog途徑調(diào)控肝癌干細(xì)胞自我更新及形成，增強(qiáng)癌細(xì)胞的遷移侵襲能力；轉(zhuǎn)錄因子Snail在EMT中處于中心地位，穩(wěn)定表達(dá) HCVc的肝癌細(xì)胞Snail表達(dá)升高，激活STAT3可增強(qiáng)Snail表達(dá)、促進(jìn)肝癌細(xì)胞EMT及侵襲轉(zhuǎn)移[23]。白血病抑制因子(Leukemia inhibitory factor,LIF)通過激活STAT3進(jìn)而誘導(dǎo)微小RNA(microRNA,miRNA)-21表達(dá)，上調(diào)間葉細(xì)胞標(biāo)志物、下調(diào)上皮細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)，誘發(fā)EMT[24]?？谇击[狀上皮癌細(xì)胞異常高表達(dá)miR-155-5p，可促進(jìn)EMT參與頸部淋巴轉(zhuǎn)移；轉(zhuǎn)染其抑制物后，上皮標(biāo)志分子E-cadherin急劇表達(dá)、細(xì)胞因子信號抑制分子(Suppressor of cytokine signaling,SOCS)升高、STAT3表達(dá)受抑[25]。

2.5與增殖和黏附分子之間的相互作用 肝癌患者血清中促增殖分子Livin、XiaP、Pim-1以及黏附分子ICAM-1、VCAM-1、CD44v6含量異常升高的同時(shí)，伴隨癌組織中信號分子JAK1、JAK2、STAT3mRNA含量異常增高，且與JAK-STAT通路的異常激活呈顯著正相關(guān)。因此，在肝細(xì)胞癌變過程中，增殖和黏附分子表達(dá)可能受JAK-STAT信號通路調(diào)控，細(xì)胞內(nèi)JAK-STAT信號通路被異常激活后，導(dǎo)致增殖和黏附分子表達(dá)異常[26]。CXCL12/CXCR4是膀胱癌轉(zhuǎn)移的重要信號通路，在腫瘤和鄰近正常組織中CXCR4、鈣調(diào)素高水平表達(dá)，且與STAT3磷酸化密切相關(guān)，在腫瘤轉(zhuǎn)移的靶器官(肺、骨髓、肝臟等)可發(fā)現(xiàn)CXCL12高表達(dá)；通過干擾STAT3激活和 CXCL12/CXCR4表達(dá)，可阻止膀胱癌向靶器官轉(zhuǎn)移和侵襲[27]。STAT3還可通過上調(diào)E-鈣黏蛋白表達(dá)而增強(qiáng)細(xì)胞間黏附，促進(jìn)舌鱗癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移[28]。CCL5顯著促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞STAT3及Akt磷酸化，化療耐受患者較化療敏感患者的CCL5表達(dá)顯著升高；順鉑誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)纖維原細(xì)胞分泌的CCL5可通過上調(diào)STAT3及PI3K/Akt信號通路，干擾順鉑的細(xì)胞毒性效應(yīng)，促進(jìn)患者對順鉑治療耐受[29]。

3 加速腫瘤免疫抑制微環(huán)境形成

3.1與免疫分子之間的相互作用 在JAK1/STAT3信號異常介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中，細(xì)胞因子受體信號通路的作用必不可缺[30]。腫瘤IL-6和EGFR通過JAK2/STAT3通路的交叉對話可介導(dǎo)卵巢癌EMT表型轉(zhuǎn)化、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移，并可被STAT3抑制劑或抗IL-6R抗體有效抑制。IL-6-STAT3-VEGF、IL-6-STAT3-HIF是促進(jìn)卵巢癌、胃癌、頭頸鱗癌等腫瘤血管新生及細(xì)胞增殖的重要回路；癌細(xì)胞亦可通過STAT3磷酸化促進(jìn)IL-6分泌，進(jìn)而與腫瘤壞死因子α協(xié)同誘導(dǎo)STAT3與TNF受體2(TNFR2)啟動子區(qū)結(jié)合，介導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞遷移及吞噬、促進(jìn)癌細(xì)胞增殖[31]。IL-26與STAT3的經(jīng)典激活細(xì)胞因子IL-6作用類似[32]。

IL-10與EGF、Src、JAK1均可通過相互正向調(diào)節(jié)而促進(jìn)STAT3活性[33]，IL-10異常高表達(dá)可上調(diào)M2巨噬細(xì)胞及促瘤性Treg淋巴細(xì)胞浸潤，與癌癥患者不良預(yù)后密切相關(guān)。IL-22屬于IL-10細(xì)胞因子家族，其分泌細(xì)胞CCR4+CCR6+CCR10+Th22是不同于Th1、Th2 及Th17細(xì)胞的新型CD4+T細(xì)胞亞群，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用被日漸關(guān)注。胃癌、肝細(xì)胞癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌、口腔鱗狀細(xì)胞癌、肺癌組織以及惡性胸膜轉(zhuǎn)移組織中Th22細(xì)胞數(shù)量明顯增多、IL-22分泌量異常升高，過表達(dá)的IL-22 可通過激活STAT3抑制腫瘤細(xì)胞凋亡、促進(jìn)腫瘤生長增殖和轉(zhuǎn)移，此效應(yīng)可被STAT3阻斷劑S3I-201所阻滯[34,35]。非小細(xì)胞肺癌復(fù)發(fā)患者血清及腫瘤組織中IL-22及IL-22R1表達(dá)同步上調(diào)，可強(qiáng)誘導(dǎo)STAT3及AKT磷酸化，促進(jìn)肺癌細(xì)胞遷移侵襲、使癌細(xì)胞對化療產(chǎn)生抵抗[36]。

IL-11可促進(jìn)STAT3過度激活介導(dǎo)的慢性胃炎相關(guān)胃癌發(fā)生。EGF家族成員Cripto-1(CR-1)與STAT3在胃癌中表達(dá)上調(diào)并呈正相關(guān)，在胃癌發(fā)生和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中起重要作用。喉癌患者血清中 IL-17含量與喉癌的分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期密切相關(guān)；隨著喉癌的發(fā)展惡化，IL-17、IL-17R表達(dá)逐漸增強(qiáng)，相關(guān)信號通路分子JAK1/2、pJAK1/2、STAT3、pSTAT3、VEGF-A、COX-2、MMP-9表達(dá)也顯著增加；IL-17可能通過調(diào)控JAK/STAT3信號通路，在喉癌的血管生成、侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用[37]。在具歐洲人血統(tǒng)的女性中，STAT3、IL-5、GM-CSF是乳腺癌易感發(fā)病中的免疫抑制誘導(dǎo)基因。STAT3基因區(qū)中的SNPrs1905339(A>G)與乳腺癌發(fā)病高風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，且與ER狀態(tài)無關(guān)；癌組織與正常組織中STAT3與IL-5表達(dá)有顯著差異[38]。STAT3可通過上調(diào)TGF-β1表達(dá)而加重肝纖維化，在肝硬化與肝癌發(fā)生中發(fā)揮作用，SOCS3可阻止這一過程。將非小細(xì)胞肺癌小鼠的STAT3基因敲除后，腫瘤細(xì)胞不僅大量分泌炎癥趨化因子，且MHCⅠ抗原表達(dá)減少、NK細(xì)胞敏感性增強(qiáng)；STAT3激活后，通過上調(diào) TGF-β1等免疫抑制分子分泌、下調(diào)致炎因子而干擾抗瘤免疫、促進(jìn)腫瘤免疫抑制，加速腫瘤發(fā)生發(fā)展。

B7-H4廣泛分布于多種腫瘤組織及神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者腦脊液中，通過促進(jìn)IL-6/STAT3正向反饋環(huán)路的激活以助于食管癌細(xì)胞增殖，基因沉默后癌細(xì)胞呈高凋亡率[39]。膠質(zhì)瘤可啟動CD133+細(xì)胞與Mφs/microglia交互作用，通過腫瘤細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境組成細(xì)胞分泌的IL-6及IL-10活化B7-H4表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫抑制。IL-6活化的STAT3可與B7-H4正調(diào)控分子結(jié)合促進(jìn)其表達(dá)；B7-H4表達(dá)沉默可通過阻斷CD133+細(xì)胞介導(dǎo)的B7-H4表達(dá)依賴性免疫抑制，促進(jìn)腫瘤免疫微環(huán)境中T細(xì)胞功能及移植瘤小鼠膠質(zhì)瘤消退[40]。B7-H6選擇性表達(dá)于腫瘤細(xì)胞，特別是血液惡性變細(xì)胞，參與淋巴瘤惡性變形成，并影響化療敏感性。B7-H6基因敲除可抑制淋巴瘤細(xì)胞增殖、克隆形成及遷移侵襲，瘤細(xì)胞阻滯于G0/G1期、凋亡增多、對長春新堿及地塞米松敏感性增強(qiáng)，其作用機(jī)制主要是通過干擾STAT3通路而實(shí)現(xiàn)[41]。B7-H3在膀胱癌組織中表達(dá)上調(diào)，可導(dǎo)致STAT3及PI3K/Akt 通路活性增強(qiáng)，與MMP-2、MMP-9水平及浸潤轉(zhuǎn)移程度正相關(guān)[42]。

3.2與免疫細(xì)胞之間的相互作用 STAT3-乳腺癌移植小鼠可呈現(xiàn)免疫清除、免疫平衡、免疫逃逸3個免疫編輯過程，最初表現(xiàn)為增生及早期腺瘤樣損害，之后完全消退恢復(fù)，大多可阻止乳腺腫瘤形成，與大量免疫細(xì)胞浸潤至移植部位有關(guān)；STAT3-小鼠體內(nèi)乳腺癌細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視需要經(jīng)過較長的潛伏期或免疫平衡階段。因此，STAT3 參與乳腺癌形成及進(jìn)展期免疫抑制，是腫瘤免疫抑制微環(huán)境形成的關(guān)鍵性促進(jìn)因素[43]。在siRNA沉默STAT3基因的荷瘤小鼠模型中，腫瘤組織CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Tregs)數(shù)量明顯減少、抗瘤免疫顯著提升，STAT3抑制劑sunitinib亦明顯抑制腫瘤相關(guān)Treg發(fā)育；STAT3活化能促進(jìn)腫瘤相關(guān)Tregs的FoxP3表達(dá)及Tregs形成、維持其免疫抑制功能。

髓系抑制性細(xì)胞(Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)是由骨髓祖細(xì)胞和未成熟髓系細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等)組成、具免疫抑制功能的異質(zhì)性細(xì)胞群。STAT3是調(diào)節(jié)MDSCs的主要轉(zhuǎn)錄因子之一，其活化可顯著促進(jìn)MDSCs擴(kuò)增；基因敲除或分子抑制劑等阻斷STAT3后，不僅降低MDSCs數(shù)量且促進(jìn)其分化，從而下調(diào)免疫抑制、增強(qiáng)抗瘤效應(yīng)。腫瘤細(xì)胞的STAT3活化在基質(zhì)中鄰近腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的腫瘤外周區(qū)域尤為顯著，小細(xì)胞肺癌細(xì)胞及腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞均可誘導(dǎo)STAT3活化及細(xì)胞增殖侵襲、化療耐受[44]；STAT3活化還可促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型分化，而抑制STAT3激活則使M2型向M1型轉(zhuǎn)化、控制腫瘤生長侵襲。腫瘤組織中活化的STAT3可促進(jìn)耐受性樹突狀細(xì)胞形成，體外培養(yǎng) STAT3基因敲除的小鼠骨髓源性DCs(STAT3-/-BMDCs)更易成熟，可高表達(dá)共刺激分子(CD80、CD86等)及IL-12等促炎因子；將STAT3-/-BMDCs與T淋巴細(xì)胞共培養(yǎng)，其抗原提呈能力明顯增強(qiáng)。另外，活化樹突狀細(xì)胞的STAT3通路可促進(jìn)其表面共抑制分子PD-L1高表達(dá)，使其向耐受性表型分化；阻斷STAT3通路可促進(jìn)腫瘤周圍樹突狀細(xì)胞成熟、明顯抑制PD-L1表達(dá)，降低腫瘤微環(huán)境的免疫抑制、增強(qiáng)抗瘤免疫[45]。

4 結(jié)語

正常細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中，STAT3活化快速而短暫，僅維持?jǐn)?shù)分鐘至數(shù)小時(shí)。但在腫瘤微環(huán)境中，生長因子、細(xì)胞因子、協(xié)同刺激因子等失調(diào)導(dǎo)致STAT3酪氨酸殘基持續(xù)磷酸化，STAT3信號通路過度或突變激活可干擾細(xì)胞增殖凋亡、促進(jìn)侵襲轉(zhuǎn)移、加重微環(huán)境中免疫抑制，直接影響腫瘤患者預(yù)后與生存質(zhì)量。因此，STAT3信號通路有望作為新型抗瘤藥物潛在靶標(biāo)，成為腫瘤靶向干預(yù)治療的候選方案之一，有效發(fā)揮阻抑細(xì)胞惡性生物學(xué)行為、下調(diào)腫瘤免疫抑制的抗瘤功效。

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[收稿2017-04-19 修回2017-06-26]

(編輯 張曉舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.11.033

①白求恩醫(yī)務(wù)士官學(xué)校醫(yī)學(xué)技術(shù)系，石家莊 050081。

R73

A

1000-484X(2017)11-1750-05

楊彥忠(1967年-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤治療學(xué)研究，E-mail:yyzeyent@163.com。

及指導(dǎo)教師：崔 澂(1970年-)，女，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事腫瘤免疫學(xué)研究，E-mail:cuicheng7777@sina.com。