王 博 王 宇 胡少軍 田 寅

(佳木斯大學附屬第一醫(yī)院腫瘤科，佳木斯 154002)

卡培他濱聯(lián)合多西他賽對乳腺癌肝轉移患者血管內皮生長因子、肝細胞生長因子及預后的影響

王 博 王 宇 胡少軍 田 寅

(佳木斯大學附屬第一醫(yī)院腫瘤科，佳木斯 154002)

目的探討卡培他濱聯(lián)合多西他賽對乳腺癌肝轉移患者血管內皮生長因子、肝細胞生長因子的影響，分析其治療可能作用機制。方法收集2012年1月～2014年6月收治的乳腺癌肝轉移患者216例為研究對象，隨機分為觀察組和對照組各108例，對照組給予多西他賽治療，觀察組給予卡培他濱聯(lián)合多西他賽治療，比較兩組近期療效、血管內皮生長因子、肝細胞生長因子、不良反應、生存率。結果觀察組疾病控制率88.89%明顯高于對照組70.37%(χ2=11.416,P<0.01)；血管內皮生長因子VEGF-A、VEGF-C、VEGFR-3、肝細胞生長因子(HGF)明顯低于對照組(t=14.684,16.726,16.733,4.508,P<0.05,P<0.01)；兩組不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義(20.37% vs 26.85%)(χ2=1.258,P>0.05)；隨訪12個月、24個月、36個月，觀察組生存率高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(78.70% vs 70.37%,62.96% vs 55.56%,40.74% vs 30.56%)(χ2=1.976,1.227,2.442,P>0.05)。結論卡培他濱聯(lián)合多西他賽治療有助于提高臨床療效，且安全可靠，可能與降低患者血清血管內皮生長因子、肝細胞生長因子含量有關。

乳腺癌；肝轉移；卡培他濱；血管內皮生長因子；肝細胞生長因子

乳腺癌是婦科常見惡性腫瘤，盡管治療方法不斷發(fā)展與進步，但5年內仍有20%～60%乳腺癌患者發(fā)生轉移，其中晚期腺癌肝轉移超過50%[1]。相關文獻報道，乳腺癌肝轉移者中位生存時間為24～33個月，治療目的在于抑制腫瘤進展、盡可能延長生存時間、提高患者生存質量[2]。卡培他濱是一種口服氟尿嘧啶制劑，聯(lián)合多西他賽是治療晚期乳腺癌肝轉移患者的常用方案[3]，國內外學者多從有效性、安全性展開研究，本文采取隨機對照研究的方法，探討卡培他濱聯(lián)合多西他賽對乳腺癌肝轉移患者血管內皮生長因子、肝細胞生長因子及預后的影響，旨在分析其可能作用機制。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1納入與排除標準 納入標準：(1)具有完整病歷資料者；(2)均為原發(fā)性腫瘤，且經(jīng)病理學確診；(3)肝轉移病灶無局部治療史者；(4)卡氏身體功能狀態(tài)(KPS)評分70～90分；(5)預計生存期>3個月；排除標準：(1)伴有其他惡性腫瘤者；(2)體質過敏者；(3)中途退出者。

1.1.2研究對象 收集2012年1月～2014年6月收治的符合上述條件的乳腺癌肝轉移患者216例為研究對象，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(批準文號KY2014-20)，告知研究事項后所有患者均簽署知情同意書。采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組各108例。對照組：年齡26～72歲，平均(46.75±5.21)歲；病理類型：浸潤性導管癌82例，浸潤性小葉癌8例，髓樣癌6例，混合性癌12例；絕經(jīng)前76例，絕經(jīng)后32例。觀察組：年齡27～74歲，平均(47.12±5.30)歲；病理類型：浸潤性導管癌84例，浸潤性小葉癌6例，髓樣癌4例，混合性癌14例；絕經(jīng)前80例，絕經(jīng)后28例。兩組患者年齡、病理類型、時間等資料比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1化療方案 對照組給予多西他賽(齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20031244，規(guī)格1 ml∶20 mg)75 mg/m2靜脈滴注，第1天；觀察組給予卡培他濱(正大天睛藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20143044，規(guī)格0.5 g×12 s)聯(lián)合多西他賽治療，卡培他濱1 000 mg/m2，早晚口服，第1天至第14天，21 d為一個療程[4]。共治療6個療程。

1.2.2觀察指標

1.2.2.1近期療效 參照WHO實體瘤療效評價標準(RECIST)[5]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)，有效率(ORR)為完全緩解、部分緩解所占總例數(shù)百分比，疾病控制率(DCR)為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定所占總例數(shù)百分比。

1.2.2.2血管內皮生長因子(VEGF)與肝細胞生長因子 治療前，治療后，采用患者空腹靜脈血4 ml取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測VEGF、肝細胞生長因子(HGF)含量，其中血管內皮生長因子包括VEGF-A、VEGF-C、VEGFR-3。

1.2.3.3不良反應 參照WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性分級標準[6]，統(tǒng)計分析兩組胃腸道反應、骨髓抑制與手足綜合征發(fā)生率。

1.2.3.4生存情況 所有患者均獲得隨訪，末次隨訪時間為2016年12月30日。隨訪時間24～48個月，中位隨訪時間30個月，統(tǒng)計分析兩組總體生存率(乳腺癌肝轉移至死亡或末次隨訪時間)。

2 結果

2.1近期療效 兩組有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，觀察組疾病控制率88.89%明顯高于對照組70.37%(P<0.01)。見表1。

2.2相關細胞生長因子 治療前，兩組血清VEGF-A、VEGF-C、VEGFR-3、HGF比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組VEGF-A、VEGF-C、VEGFR-3、HGF均明顯低于同組治療前(P<0.05,P<0.01)，觀察組血清VEGF-A、VEGF-C、VEGFR-3、HGF明顯低于對照組(P<0.05,P<0.01)。見表2。

2.3不良反應 對照組發(fā)生胃腸道反應4例，骨髓抑制13例，手足綜合征5例；觀察組發(fā)生胃腸道反應7例，骨髓抑制16例，手足綜合征6例。兩組不良反應比較，差異無統(tǒng)計學意義(20.37% vs 26.85%)(χ2=1.258,P>0.05)。

2.4總體生存率 隨訪期間，觀察組12個月、24個月、36個月生存率略高于對照組，但兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義(78.70% vs 70.37%,62.96% vs55.56%,40.74% vs 30.56%)(χ2=1.976,1.227,2.442,P>0.05)。見圖1。

表1兩組晚期乳腺癌肝轉移患者近期療效比較[n(%)]

Tab.1Comparisonofrecentcurativeeffectofadvancedbreastcancerpatientswithlivermetastasisbetweentwogroups[n(%)]

GroupsnCRPRSDPDORRDCRObservationgroup1088(7.41)58(53.70)30(27.78)12(11.11)66(61.11)96(88.89)Controlgroup1084(3.70)50(46.30)22(20.37)32(29.63)54(50.00)76(70.37)χ22.26911.416P0.0650.000

GroupsTimeVEGF-A(pg/ml)VEGF-C(pg/ml)VEGFR-3(pg/ml)HGF(ng/ml)ObservationgroupBeforetherapy105.36±13.12742.42±65.36796.12±82.411.25±0.52Aftertherapy57.45±6.34456.25±50.24412.36±43.540.30±0.24ControlgroupBeforetherapy104.20±12.12740.65±60.52792.35±80.321.23±0.50Aftertherapy72.14±8.24578.36±56.85524.36±54.250.45±0.30t1,P10.675,0.2580.207,0.6820.340,0.5640.288,0.654t2,P234.169,0.00036.075,0.00042.789,0.00017.238,0.000t3,P322.734,0.00020.312,0.00028.764,0.00013.902,0.000t4,P414.684,0.00016.726,0.00016.733,0.0004.058,0.015

Note：t1,P1.Comparision before therapy between two groups ;t2,P2.Comparison before and after therapy of observation group；t3,P3.Comparison before and after therapy of control group；t4,P4.Comparison after therapy between two groups.

圖1 兩組隨訪期間生存率曲線Fig.1 Follow-up survival curve between two groups

3 討論

轉移性乳腺癌治療首選藥物為紫杉類、蔥環(huán)類藥物，由于此類藥物多作為一線用藥，再次應用可能出現(xiàn)耐藥性，因此二線用藥多選擇卡培他濱、鉑類等細胞毒性藥物或靶向治療藥物。晚期乳腺癌常見轉移部位為肺、肝等，其中乳腺癌肝轉移患者治療效果較差[7]?？ㄅ嗨麨I是一種口服細胞毒性制劑，能在體內轉變成抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類藥物，可有效抑制細胞分裂及腫瘤細胞DNA合成，而且主要相關代謝酶均在肝臟，其在腫瘤細胞與肝細胞藥物濃度明顯高于其他正常組織細胞，用于治療乳腺癌肝轉移患者效果更佳[8，9]。相關研究表明，卡培他濱治療乳腺癌肝轉移具有毒性較少的特點，單獨應用或聯(lián)合應用有效率為28%～75%[10，11]。

乳腺癌肝轉移是一個極其復雜的過程，發(fā)病機制尚未完全闡明，可能與血管內皮生長因子、肝細胞生長因子過度表達有關[12]。VEGF是一種強效、特異血管生成因子，能直接作用于血管內皮細胞，促進血管生成，為腫瘤生長、轉移提供必要的生存基礎[13]。相關研究表明，在轉移性乳腺癌患者中，血清VEGF-A、VEGF-C、VEGFR-3均呈異常高表達狀態(tài)[14,15]。HGF是由間質細胞合成并分泌的一種生長因子，其受體C-Met是原癌基因c-met的產物，兩者結合可促進上皮細胞、肝細胞及多種腫瘤細胞的分裂、遷移[16]。也有研究認為，HGF在刺激腫瘤細胞侵襲與遷移上呈明顯的劑量依賴性關系[17]?？ㄅ嗨麨I口服后，能迅速在肝臟細胞組織轉化，作用于腫瘤細胞與肝細胞，達到抑制腫瘤細胞分裂、新生血管生成、殺滅腫瘤細胞的作用[18]。本研究中，在基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義的前提下，觀察組血清VEGF-A、VEGF-C、VEGFR-3、HGF含量均明顯低于對照組，提示卡培他濱聯(lián)合多西他賽有助于降低乳腺癌肝轉移患者血清血管內皮生長因子、肝細胞生長因子含量。

卡培他濱常見不良反應為胃腸道反應、骨髓抑制與手足綜合征，本文研究中，兩組不良反應多為輕-中度，且比較差異無統(tǒng)計學意義。相關研究表明，卡培他濱聯(lián)合多西他賽治療能延長患者生存時間，提高總體生存率。本文研究中，隨訪12個月、24個月、36個月，觀察組生存率分別為78.70%、62.96%、40.74%，均高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義，可能與樣本對象選擇有關。

本文研究結果表明，卡培他濱聯(lián)合多西他賽有助于提高乳腺癌肝轉移患者近期療效，且安全可靠，可能與降低血清VEGF、HGF含量有關。本文研究局限性有二：一是缺乏對卡培他濱聯(lián)合多西他賽可能作用機制的深入分析，二是樣本對象來源于同一家醫(yī)院，可能存在地域上的偏倚，這均有待于后續(xù)研究作進一步研究。

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[收稿2017-06-28]

(編輯 張曉舟)

Effectsofcapecitabineanddocetaxelonvascularendothelialgrowthfactor,hepatocytegrowthfactorandprognosisinpatientswithlivermetastasisofbreastcancer

WANGBo，WANGYu，HUShao-Jun，TIANYin.

OncologyDepartment，F(xiàn)irstAffiliatedHospitalofJiamusiUniversity，Jiamusi154002，China

Objective:To investigate the effects of capecitabine and docetaxel on vascular endothelial growth factor and hepatocyte growth factor in patients with liver metastasis of breast cancer,and to analyze the possible mechanism of its treatment.MethodsA total of 216 patients with liver metastasis of breast cancer from January 2012 to June 2014 were enrolled,and the patients were randomly divided into observation group and control group with 108 cases in each group,and the control group was treated with docetaxel,and the observation group was treated with capecitabine combined with docetaxel.The short-term efficacy,vascular endothelial growth factor,hepatocyte growth factor,adverse reaction and survival rate were compared between the two groups.ResultsThe rate of disease control in the observation group was 88.89%,which was higher than that in the control group 70.37% (χ2=11.416,P<0.01). Vascular endothelial growth factor VEGF-A,VEGF-C,VEGFR-3 and hepatocyte growth factor (HGF) were significantly lower than those in the control group (t=14.684,16.726,16.733,4.508,P<0.05,P<0.01).There was no significant difference in adverse reactions between the two groups (20.37% vs 26.85%) (χ2=1.258,P>0.05).After the patients were followed up for 12 months,24 months,and 36 months,the survival rate of the observation group was higher than that of the control group,but the difference was not statistically significant (78.70% vs 70.37%,62.96% vs 55.56%,40.74% vs 30.56%) (χ2=1.976,1.227,2.442,P>0.05).ConclusionCapecitabine combined with docetaxel treatment is helpful to improve the clinical efficacy,and safe and reliable.It may be related to the decrease of serum vascular endothelial growth factor and hepatocyte growth factor in patients.

Breast cancer;Liver metastasis;Capecitabine;Vascular endothelial growth factor;Hepatocyte growth factor

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.11.022

R737.9

A

1000-484X(2017)11-1706-04

王 博(1971年-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤方向的研究。

及指導教師：周 昱(1969年-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤方向研究，E-mail：zhouyu731@126.com。