陳 祥 周慶卿 張赟愷 劉星光

(第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所暨醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200433)

組蛋白修飾在天然免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)中的調(diào)控作用①

陳 祥 周慶卿 張赟愷 劉星光

(第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所暨醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200433)

在機(jī)體中，天然免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)均受到精準(zhǔn)的調(diào)控，最終使免疫系統(tǒng)保持穩(wěn)態(tài)。組蛋白修飾是一種表觀遺傳修飾，它通過調(diào)控基因的表達(dá)在眾多生理過程中起著重要的作用。組蛋白修飾異常與多種疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥和腫瘤等的發(fā)病密切相關(guān)，并逐漸成為疾病診斷治療研究的新靶點(diǎn)，然而關(guān)于組蛋白修飾在天然免疫應(yīng)答中發(fā)揮的作用目前不是非常清楚。因此，需要進(jìn)一步探索組蛋白修飾與天然免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)之間的關(guān)系。

1 組蛋白修飾及其結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

細(xì)胞的生長、分裂、衰老和死亡都受到基因的調(diào)控，而基因的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是染色質(zhì)，與基因組直接相關(guān)的細(xì)胞活動(dòng)都是在染色質(zhì)水平上進(jìn)行的，包括組蛋白修飾。染色質(zhì)是由DNA結(jié)合組蛋白形成的核小體串組成的，其中組蛋白H2A、H2B、H3 和 H4 各兩個(gè)分子形成一個(gè)八聚體，DNA纏繞于此八聚體核心周圍形成核小體，組蛋白H1結(jié)合于核小體之間的DNA鏈上[1]。因此，組蛋白是染色質(zhì)的重要組成部分。組蛋白的核心部分狀態(tài)大致是均一的，而游離在外的氨基端可以被共價(jià)修飾,包括組蛋白的乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化、SUMO化及ADP核糖基化等，進(jìn)而影響染色質(zhì)的凝聚程度，最終直接影響DNA的復(fù)制、重組和轉(zhuǎn)錄[2]。

2 組蛋白修飾與天然免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)的關(guān)系

天然免疫應(yīng)答的活化是一把雙刃劍，活化不足使機(jī)體不能有效地激發(fā)抗感染免疫，然而過度激活又會(huì)引起一系列免疫病理過程[3，4]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)很多的負(fù)向或正向的天然免疫調(diào)控分子通過不同的機(jī)制作用于TLR、RIG-Ⅰ或STING信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的不同環(huán)節(jié)，如E3 泛素連接酶AMFR和INSIG1、ZDHHC1、NLRX1、激酶MST4等[5-8]。但是這些研究都是著眼于信號(hào)調(diào)控分子方面。近年來不斷有研究在尋找天然免疫調(diào)控的新方向，其中表觀遺傳修飾與天然免疫調(diào)控的關(guān)系逐步引起研究人員的關(guān)注。而且已有研究表明組蛋白修飾作為表觀遺傳修飾的重要形式，可以影響炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，并在炎癥和自身免疫性疾病等許多病理生理過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用[9-11]。

2.1 組蛋白乙?；揎椩谔烊幻庖邞?yīng)答及炎癥反應(yīng)中的調(diào)控作用 組蛋白乙?；怯山M蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)和組蛋白去乙酰化酶(HDAC)共同調(diào)控的，并處于一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)。一般情況下,組蛋白的乙?；欣贒NA與組蛋白八聚體的解離，核小體結(jié)構(gòu)松弛，從而促進(jìn)各種轉(zhuǎn)錄因子和協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子與DNA結(jié)合位點(diǎn)的特異性結(jié)合，激活基因的轉(zhuǎn)錄，而HDAC使組蛋白去乙酰化，與帶負(fù)電荷的DNA緊密結(jié)合，染色質(zhì)致密卷曲，使基因的轉(zhuǎn)錄受到抑制[12]。組蛋白乙?；揎椧恢笔潜碛^遺傳學(xué)中的研究熱門，研究發(fā)現(xiàn)HAT和HDAC可以參與調(diào)控許多生理活動(dòng)，包括天然免疫及炎癥反應(yīng)。例如Yun等[13]研究發(fā)現(xiàn)將THP-1細(xì)胞處于高糖環(huán)境后，可以誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生NF-κB的共激活劑CBP/p300，p300本身具有HAT活性，可以使組蛋白乙?；⒋龠M(jìn)促炎癥基因的表達(dá)，同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)用姜黃素可以阻止p300被招募到TNF-α和IL-6的啟動(dòng)子區(qū)，拮抗其HAT的效應(yīng)。Chandran等[14]研究發(fā)現(xiàn)在受到致命結(jié)核分枝桿菌(MTB)感染的巨噬細(xì)胞中HDAC1的含量明顯高于未感染的巨噬細(xì)胞，而且HDAC1可以被招募到IL-12B基因啟動(dòng)子區(qū)，使組蛋白H3發(fā)生去乙?；?，從而抑制IL-12B的表達(dá)，這說明HDAC1對于致命MTB在宿主免疫系統(tǒng)中的存活和復(fù)制至關(guān)重要。Chen等[15]研究發(fā)現(xiàn)用香煙煙霧提取物(CSE)處理巨噬細(xì)胞48 h后，細(xì)胞中HDAC1表達(dá)水平明顯降低，然而炎性因子IL-8、MCP-1、TNF-α、MMP9的基因啟動(dòng)子區(qū)H3K9乙?；炊缴撸罱K導(dǎo)致這些炎性因子分泌增加。Feng等[16]研究發(fā)現(xiàn)呼吸道合胞病毒(RSV)感染氣道上皮細(xì)胞(AECs)后，細(xì)胞中HDAC2表達(dá)增加，使H3發(fā)生去乙酰化，最終導(dǎo)致RSV復(fù)制增加并引發(fā)氣道炎癥，同時(shí)他們也發(fā)現(xiàn)了一種HDAC抑制劑TSA可以有效地逆轉(zhuǎn)H3的去乙?；?，抑制炎癥反應(yīng)。Zhang等[17]研究發(fā)現(xiàn)IκBζ可以介導(dǎo)Tet2特異性靶向IL-6啟動(dòng)子，其機(jī)制是通過招募組蛋白去乙酰化酶HDAC2催化IL-6基因啟動(dòng)子區(qū)組蛋白去乙?；瑥亩种艻L-6的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)。Pham等[18]研究發(fā)現(xiàn)用一種螺旋藻的有機(jī)提取物(SPE)處理巨噬細(xì)胞后，SPE通過使HDAC蛋白降解從而增強(qiáng)全組蛋白H3的乙酰化水平，但同時(shí)伴隨IL-1β、TNF-α啟動(dòng)子區(qū)H3K9/K14乙?；浇档秃蚿65的結(jié)合減少，從而發(fā)揮抗炎作用。因此通過對HAT和HDAC的不斷深入研究，可以發(fā)現(xiàn)組蛋白乙?；揎棇μ烊幻庖呒把装Y反應(yīng)的意義重大，而且也加深了人類對炎癥性疾病發(fā)生、發(fā)展的認(rèn)識(shí)。

2.2 組蛋白甲基化修飾在天然免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)中的調(diào)控作用 組蛋白甲基化修飾也是一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的過程，它是通過組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基化酶的相互作用，動(dòng)態(tài)地調(diào)節(jié)組蛋白的甲基化狀態(tài)，可發(fā)生在組蛋白的賴氨酸(K)和精氨酸(R)殘基上，其中組蛋白H3的第4、9、27和36位賴氨酸，H4的第20位賴氨酸，H3的第2、17、26位及H4的第3位精氨酸都是甲基化的常見位點(diǎn)。組蛋白H3的賴氨酸(H3K)甲基化最為常見，可以發(fā)生單(me)、雙(me2)及三甲基化(me3)。不同的組蛋白甲基化修飾對基因表達(dá)的影響不盡相同，它們能通過轉(zhuǎn)錄活化或抑制的作用調(diào)控基因的表達(dá)。例如，H3K9me3或H3K27me3能抑制基因表達(dá)，而H3K4me3和H3K36me3則能促進(jìn)基因表達(dá)[19]。近幾年關(guān)于組蛋白甲基化與去甲基化研究比較多的是它們與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，但是近來發(fā)現(xiàn)組蛋白甲基化修飾在調(diào)控炎癥的過程中也發(fā)揮著重要作用。例如，Xia等[20]研究發(fā)現(xiàn)H3K4甲基化轉(zhuǎn)移酶Ash1l可以誘導(dǎo)產(chǎn)生抑制性因子A20，從而抑制MAPK和NF-κB炎癥信號(hào)通路及隨后的炎性細(xì)胞因子IL-6的表達(dá)，最終阻止炎癥性自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。Barroso等[21]研究發(fā)現(xiàn)一種H3K27甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2的抑制劑S-腺苷高半胱氨酸(SAH)可以調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的活化，SAH通過抑制EZH2的甲基化修飾作用，從而誘導(dǎo)NF-κB的活化以及血管內(nèi)皮黏附分子和細(xì)胞因子的表達(dá)上調(diào)，最終導(dǎo)致血管炎癥的發(fā)生。Liu等[22]研究發(fā)現(xiàn)一種組蛋白去甲基化酶KDM6B通過使胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白5(IGFBP5)啟動(dòng)子的組蛋白H3K27發(fā)生去甲基化，促進(jìn)IGFBP5轉(zhuǎn)錄，從而負(fù)向調(diào)控NF-κB信號(hào)通路，最終增強(qiáng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的抗炎作用[22]。Stender等[23]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)Toll樣受體4(TLR4)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥時(shí)，一種組蛋白甲基化酶SMYD5可以使TLR4靶向的炎性基因啟動(dòng)子區(qū)發(fā)生H4K20三甲基化(H4K30me3)，從而抑制炎癥的發(fā)生。隨著組蛋白甲基化研究的不斷成熟，最近科研人員又發(fā)現(xiàn)了一些有趣的現(xiàn)象，在抗原誘導(dǎo)的肺部炎癥急性期時(shí)，一種蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶PRMT1在上皮細(xì)胞中由IL-4/STAT6信號(hào)通路調(diào)節(jié)，其表達(dá)活性上調(diào)；當(dāng)炎癥轉(zhuǎn)為慢性時(shí)PRMT1則通過 IL-1β/NF-κB信號(hào)通路調(diào)控，上皮細(xì)胞中不會(huì)出現(xiàn)PRMT1的表達(dá)上調(diào)。這提示PRMT1在肺部炎癥發(fā)展的不同階段、不同類型細(xì)胞中具有表達(dá)特異性，也許這會(huì)成為一種新的治療靶點(diǎn)[24]。

2.3 組蛋白磷酸化修飾在天然免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)中的調(diào)控作用 關(guān)于磷酸化的研究，以往報(bào)道較多的是其對信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中某些信號(hào)蛋白的調(diào)控作用，比如Arthur等[25]研究發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)磷酸化和去磷酸化通過調(diào)節(jié)多種TLR依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子如MAPKs、NF-κB抑制劑(IκB)激酶α(IKKα)、IKKβ、IκBα和IRF3的激活與失活從而在天然免疫應(yīng)答反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。然而目前研究組蛋白磷酸化對天然免疫影響的相關(guān)報(bào)道仍較少。組蛋白磷酸化在有絲分裂、細(xì)胞凋亡、DNA損傷修復(fù)、DNA 復(fù)制和重組過程中發(fā)揮著直接的作用[26]。重要的是，組蛋白磷酸化除了調(diào)控基因的表達(dá)，還可以在此基礎(chǔ)上產(chǎn)生復(fù)雜的生物學(xué)效應(yīng)。例如Ho等[27]研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中人巨細(xì)胞病毒(HCMV)復(fù)制以及HCMV即刻早期蛋白的產(chǎn)生需要IKKα的存在，而蛋白激酶抑制劑BAY61-3606可以通過抑制IKKα的激酶活性，進(jìn)一步抑制H3S10的磷酸化，從而有效地抑制HCMV AD169感染細(xì)胞以及細(xì)胞內(nèi)HCMV即刻早期蛋白的積聚，阻止炎癥的發(fā)生。另外組蛋白磷酸化常與其他類型的修飾相互作用[28],Yamamoto 等[29]研究發(fā)現(xiàn)IKKα可以激活NF-κB調(diào)控的炎性基因的表達(dá)，原因是IKKα和CREB結(jié)合蛋白(CBP)相互作用后，與 RelA 結(jié)合，隨后則被招募至NF-κB的啟動(dòng)子區(qū)，最終介導(dǎo)細(xì)胞因子誘導(dǎo)的組蛋白磷酸化和隨后發(fā)生的組蛋白H3特異性殘基的乙?；Ｕ?yàn)榘l(fā)現(xiàn)了組蛋白磷酸化與其他修飾之間的交互作用，所以組蛋白磷酸化在天然免疫和炎癥領(lǐng)域中的作用也越來越受到研究者們的關(guān)注。

2.4 組蛋白其他修飾在天然免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)中的調(diào)控作用 組蛋白泛素化修飾就是組蛋白的賴氨酸殘基位點(diǎn)與泛素分子的羧基端相互結(jié)合的過程，它的調(diào)控作用是可逆的，泛素化催化途徑需要3種酶包括泛素激活酶(E1)、泛素接合酶(E2)和泛素-蛋白連接酶(E3)共同參與，分別在組蛋白泛素化過程中發(fā)揮不同的重要功能，組蛋白去泛素化主要由去泛素化酶(DUB)催化[30]。組蛋白泛素化修飾一直是表觀遺傳修飾研究中的熱點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)其與天然免疫及炎癥的關(guān)系也非常密切。例如Tarcic等[31]研究發(fā)現(xiàn)E3泛素連接酶RNF20/RNF40可以使H2B單泛素化(H2Bub1)，這種泛素化修飾會(huì)引起NF-κB下游基因的組蛋白H3K9三甲基化(H3K9me3)，使相關(guān)基因表達(dá)在轉(zhuǎn)錄水平受到抑制，其靶向的TNF-α產(chǎn)生減少，從而抑制炎癥的發(fā)生。組蛋白SUMO化修飾是指小泛素樣修飾蛋白(SUMO)共價(jià)結(jié)合于組蛋白的賴氨酸殘基上，與泛素化類似但又不同。研究發(fā)現(xiàn)SUMO可以作用于TLR誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子IFN-β基因末端增強(qiáng)子區(qū)，使其發(fā)生SUMO化，從而抑制IFN-β的產(chǎn)生[32]。組蛋白ADP-核糖基化是在ADP核糖轉(zhuǎn)移酶(PARPs)的催化作用下，以輔酶 Ⅰ (NAD+)為底物，通過釋放煙酰胺將ADP-核糖轉(zhuǎn)移到組蛋白的氨基酸殘基上的過程。它和其他的組蛋白修飾一樣也參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控、細(xì)胞分化、凋亡以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等多種生命活動(dòng)。Martínez-Zamudio等[33]研究發(fā)現(xiàn)PARP1對中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的發(fā)生發(fā)展起到重要的調(diào)控作用，用LPS刺激BV2小膠質(zhì)細(xì)胞后，細(xì)胞中的PARP1被激活，從而促進(jìn)炎性因子IL-1β和TNF基因啟動(dòng)子區(qū)組蛋白ADP-核糖基化，最終引起炎癥的發(fā)生。隨著表觀遺傳修飾研究的不斷發(fā)展，組蛋白泛素化、SUMO化、ADP核糖基化修飾的關(guān)注度也在逐漸提高，但是其具體作用機(jī)制并不十分清楚，有待進(jìn)一步研究。

3 展望

隨著人們對組蛋白修飾的不斷研究，成功發(fā)現(xiàn)了許多參與調(diào)控天然免疫應(yīng)答的新分子，這為人類攻克炎癥性疾病帶來了新的方向和啟示。但在此過程中也存在較多尚待解決的問題，比如組蛋白各種修飾之間發(fā)生相互作用時(shí)對天然免疫的調(diào)控會(huì)產(chǎn)生怎樣的影響；其他的表觀遺傳修飾是否會(huì)影響組蛋白修飾對天然免疫的調(diào)控作用；炎癥發(fā)生時(shí)，各種組蛋白修飾酶是如何被調(diào)動(dòng)起來從而調(diào)控天然免疫應(yīng)答的；是否還存在新的組蛋白修飾種類、相關(guān)的修飾酶以及相關(guān)蛋白的非經(jīng)典功能。因此深入研究組蛋白修飾的作用，有利于更清晰的揭示炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制，從而為開展炎癥性疾病的預(yù)防以及特異性治療藥物開發(fā)提供更多的線索。

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[收稿2016-08-10 修回2016-09-26]

(編輯 倪 鵬)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.05.029

①本文受國家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年科學(xué)基金(81422021)資助。

陳 祥(1992年-)，男，在讀碩士，主要從事天然免疫應(yīng)答調(diào)控方面的研究，E-mail:chenxiang19921226@163.com。

及指導(dǎo)教師：劉星光(1980年-)，男，博士，副教授，主要從事天然免疫應(yīng)答調(diào)控方面的研究，E-mail:liuxg80@163.com。

R392.12 G353.11

A

1000-484X(2017)05-0769-04