史 航 梁碧林 李陶陶 戴天琦 黃永業(yè) 汪 冰

(東北大學(xué)生命科學(xué)與健康學(xué)院,沈陽(yáng)110169)

腫瘤化療放療協(xié)同免疫治療的分子機(jī)制①

史 航 梁碧林 李陶陶 戴天琦 黃永業(yè)②汪 冰②

(東北大學(xué)生命科學(xué)與健康學(xué)院,沈陽(yáng)110169)

對(duì)于晚期癌癥而言，傳統(tǒng)化學(xué)和放射性治療本身并不足以去除所有的腫瘤細(xì)胞。化學(xué)治療和放射性治療主要是為了控制局部腫瘤增長(zhǎng)而誘發(fā)腫瘤細(xì)胞直接死亡。在大多數(shù)臨床研究中，傳統(tǒng)化學(xué)治療通過(guò)采用最大耐受劑量(Maximum-tolerated dose,MTD)大規(guī)模殺死腫瘤細(xì)胞。這些傳統(tǒng)治療方法具有多方面缺點(diǎn)，比如：非特異性靶向，影響包括免疫細(xì)胞在內(nèi)的正常細(xì)胞；促進(jìn)具有藥物和化學(xué)治療抗性癌細(xì)胞的產(chǎn)生；以及產(chǎn)生毒性等。這些治療方案可能會(huì)引發(fā)淋巴細(xì)胞減少癥，并抑制宿主反應(yīng)。為了克服這些缺點(diǎn)，許多研究致力于癌癥發(fā)生相關(guān)信號(hào)通路研究，進(jìn)而發(fā)展靶向治療。例如，依據(jù)導(dǎo)致化學(xué)治療和放射治療失敗的病例，尋找潛在的癌癥信號(hào)通路，設(shè)計(jì)靶向這些信號(hào)或者基因的小分子化合物[1]。

腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞在細(xì)胞膜組成上存在不同。腫瘤細(xì)胞膜改變是癌細(xì)胞高代謝活性、局部腫瘤微環(huán)境酸化和氧化磷酸化到無(wú)氧糖酵解轉(zhuǎn)換，驅(qū)動(dòng)外在以及內(nèi)在進(jìn)程的結(jié)果。由于腫瘤細(xì)胞暴露于突變或者錯(cuò)誤折疊蛋白等環(huán)境中，從而形成特異性的分子模式[2]。這種腫瘤特異性分子模式的形成與天然和獲得性免疫系統(tǒng)有關(guān)。在腫瘤免疫分子機(jī)制研究取得長(zhǎng)足進(jìn)步后，傳統(tǒng)化學(xué)治療和放射治療介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)研究也在發(fā)生變化。研究發(fā)現(xiàn)化學(xué)治療引起淋巴細(xì)胞減少癥，同時(shí)增加癌癥病人效應(yīng)免疫細(xì)胞功能[3]。單獨(dú)的化學(xué)治療或者放射治療能夠通過(guò)促進(jìn)免疫原性腫瘤細(xì)胞死亡，或者破壞腫瘤微環(huán)境，引發(fā)免疫應(yīng)答。在臨床實(shí)踐中，使用低于MTD劑量的化學(xué)治療可以起到腫瘤疫苗作用，誘發(fā)對(duì)抗腫瘤的免疫應(yīng)答。比如，將基于ABCG2抑制劑IMMU-132的化學(xué)治療與偶聯(lián)SN-38的抗Trop-2抗體進(jìn)行聯(lián)合治療，能夠提高對(duì)乳腺癌和胃癌的治療效果[4]。因此，將化學(xué)治療、放射治療與免疫治療相結(jié)合，有望提高腫瘤的治愈率。

1 免疫治療研究進(jìn)展

免疫監(jiān)視能夠平衡共刺激和共抑制信號(hào)，在不損害宿主情況下擴(kuò)大免疫反應(yīng)而直接抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展。近年來(lái)，免疫治療尤其是免疫檢測(cè)點(diǎn)封閉治療，已經(jīng)在臨床取得成功。嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞已經(jīng)在一系列臨床實(shí)踐中取得突破性進(jìn)展。盡管，由于已獲得的腫瘤特異性抗原有限并且存在較大的副作用，一定程度上限制了嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞的應(yīng)用推廣。但這些結(jié)果證明，通過(guò)作用于免疫細(xì)胞或分子，而非直接對(duì)腫瘤細(xì)胞施加毒性作用，可以達(dá)到良好的治療效果。

應(yīng)用腫瘤特異性單克隆抗體治療已經(jīng)在多個(gè)腫瘤模型試驗(yàn)中獲得成功。單克隆抗體既具備直接的細(xì)胞毒性，又對(duì)宿主免疫系統(tǒng)具有間接作用。后者屬于一種效應(yīng)功能，這種功能是經(jīng)過(guò)臨床認(rèn)可的單克隆抗體的主要功能。當(dāng)前，主要的目標(biāo)是提高單克隆抗體的補(bǔ)體激活、抗體-依賴細(xì)胞的細(xì)胞毒性和吞噬作用。

由于腫瘤細(xì)胞可以逃逸常規(guī)的免疫應(yīng)答，所以免疫治療目標(biāo)是加強(qiáng)機(jī)體天然免疫系統(tǒng)，破壞腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫效應(yīng)機(jī)制的抵抗性。腫瘤會(huì)采取多種策略來(lái)降低免疫治療效果，比如過(guò)表達(dá)補(bǔ)體抑制劑[5]、低表達(dá)主要組織相容性復(fù)合物[6]、募集免疫抑制細(xì)胞[7]、干擾免疫細(xì)胞間的通訊[8]以及脫落抗腫瘤抗體結(jié)合表位[9]。因此，利用免疫效應(yīng)因子殺死腫瘤細(xì)胞是進(jìn)行腫瘤治療的一種有效途徑。例如，樹(shù)突狀細(xì)胞-細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞能夠提高患者機(jī)體免疫力，并對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行高效殺傷[10]。Ⅰ型干擾素除了在抗病毒方面的功能作用外，同時(shí)能夠介導(dǎo)“免疫性細(xì)胞死亡”清除腫瘤細(xì)胞。當(dāng)前，重組IFN-α2a、IFN-α2b和IL-2已經(jīng)被美國(guó)食品及藥物管理局(FDA)認(rèn)可并應(yīng)用于對(duì)癌癥病人的治療中。

2 化學(xué)治療的免疫效應(yīng)

早在五十年前，研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)化學(xué)治療能夠引發(fā)免疫反應(yīng)并達(dá)到治療效果。然而，直到最近十年，人們才開(kāi)始關(guān)注化學(xué)治療下的免疫分子機(jī)制。越來(lái)越多的證據(jù)表明，化學(xué)治療直接影響宿主天然和獲得性免疫系統(tǒng)的功能。

2.1 化學(xué)治療對(duì)免疫系統(tǒng)的影響 化學(xué)治療影響免疫系統(tǒng)所涉及的分子和細(xì)胞機(jī)制多種多樣，并且依賴于治療中所使用的藥物類型和劑量。例如，使用環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide，CPA)治療能夠激發(fā)免疫系統(tǒng)增加自然殺傷細(xì)胞活性，促進(jìn)樹(shù)突細(xì)胞募集到腫瘤部位[11]。將環(huán)磷酰胺、多柔比星和長(zhǎng)春新堿聯(lián)合使用能夠使腫瘤相關(guān)的M2巨噬細(xì)胞(Tumor-associated M2 type of macrophages，TAMs)進(jìn)行再極化成為M1型[12]。紫杉醇刺激TAMs產(chǎn)生IL-12和TNF，進(jìn)而激活樹(shù)突細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞[13]。

化學(xué)治療同樣對(duì)獲得性免疫系統(tǒng)展現(xiàn)出一定的積極作用。例如，低濃度的順鉑和紫杉醇聯(lián)合使用，能夠引起較強(qiáng)的腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞反應(yīng)。荷瘤小鼠進(jìn)行5-氟尿嘧啶注射后，選擇性殺傷腫瘤相關(guān)髓系來(lái)源的抑制細(xì)胞，提高T細(xì)胞依賴的抗腫瘤免疫力[14]。此外，將5-氟尿嘧啶和順鉑聯(lián)合治療，增加食管鱗癌病人腫瘤微環(huán)境中CD4+和CD8+淋巴細(xì)胞數(shù)目[15]。化療藥物丙戊酸鈉能夠影響γδT細(xì)胞的激活和免疫表型[16]。

一些化學(xué)治療還能夠消除腫瘤引起的免疫抑制。比如，低劑量環(huán)磷酰胺能夠降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活性[17]。吉西他濱能減少循環(huán)髓系來(lái)源的抑制細(xì)胞數(shù)目，促進(jìn)TAM靶向刺激性M1型巨噬細(xì)胞[18]。此外，化學(xué)治療同樣可以提高免疫治療的效果。過(guò)繼性T細(xì)胞療法是一種具有巨大治療潛力的臨床治療方法，已經(jīng)在多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究中取得成功[19]。研究表明，環(huán)磷酰胺治療能夠提高過(guò)繼性T細(xì)胞療法的治療效果。在小鼠模型中，使用環(huán)磷酰胺和CD137抗體進(jìn)行聯(lián)合治療，顯示出CD8介導(dǎo)的抗癌協(xié)同效果[20]。

2.2 化學(xué)治療影響免疫系統(tǒng)的機(jī)制 雖然我們知道化療藥物能夠調(diào)控腫瘤免疫原性、觸發(fā)宿主免疫力，但是具體的分子機(jī)制尚不完全明確。一些化療藥物誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，促使宿主免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤細(xì)胞，引發(fā)免疫反應(yīng)。瀕臨死亡的腫瘤細(xì)胞釋放危險(xiǎn)信號(hào)——高遷移率組蛋白B1(High mobility group box 1,HMGB1)，HMGB1結(jié)合TLR4促進(jìn)DC細(xì)胞成熟和激活[21]。紫杉烷(比如多西他賽和紫杉醇)和長(zhǎng)春花生物堿(比如長(zhǎng)春瑞濱和長(zhǎng)春花堿)等化療藥物，能夠促進(jìn)鈣網(wǎng)蛋白(Calreticulin，CALR)暴露，有助于免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤細(xì)胞[22]?；瘜W(xué)治療后，腫瘤細(xì)胞以自噬依賴性方式釋放三磷酸腺苷，募集骨髓細(xì)胞進(jìn)入腫瘤床并分化成炎性DC樣細(xì)胞。另外，化學(xué)治療后，腫瘤細(xì)胞中Ⅰ型IFN表達(dá)顯著上調(diào)。Ⅰ型IFN能夠激活DC細(xì)胞，并通過(guò)CXCL10途徑募集T細(xì)胞。將化學(xué)治療運(yùn)用到免疫治療中進(jìn)行聯(lián)合治療是提高抗腫瘤效果的有效策略?；瘜W(xué)治療相結(jié)合免疫治療的模式不僅僅適用于全身治療，也可以在惡性漿膜腔積液等治療中得以推廣[23]。

3 放射治療的免疫效應(yīng)

局部腫瘤病人往往采用放射治療法。雖然通過(guò)增加放射治療有效劑量可以最大限度消滅腫瘤細(xì)胞，但是如何應(yīng)用放射治療刺激免疫系統(tǒng)治療轉(zhuǎn)移性腫瘤仍然是一個(gè)難題。在進(jìn)行放射治療時(shí)，應(yīng)用某些單克隆抗體以及一些能夠加強(qiáng)抗體與腫瘤細(xì)胞抗原結(jié)合能力的技術(shù)手段，已經(jīng)成為放射免疫治療研究的新熱點(diǎn)。通過(guò)單克隆抗體注射，可以顯著提高放射治療的效果[24]。尤其是對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的研究發(fā)現(xiàn)，將免疫分子抑制劑或者免疫治療試劑應(yīng)用到放射治療，可以提高病人的生存和生活質(zhì)量[25]。

3.1 放射治療對(duì)免疫系統(tǒng)的影響 研究發(fā)現(xiàn)，局部放射治療能夠通過(guò)增加腫瘤細(xì)胞的凋亡和壞死刺激抗腫瘤免疫應(yīng)答，增加抗原遞呈和免疫調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達(dá)[26]。輻射能夠調(diào)節(jié)抗原肽譜，并提高腫瘤細(xì)胞表達(dá)MHCⅠ類分子、提高繼承性CTL免疫治療效率[27]。另外，局部放射能夠改變腫瘤細(xì)胞表型，使其對(duì)疫苗介導(dǎo)的T細(xì)胞殺傷更為敏感[28]。局部放射可能通過(guò)改變腫瘤微環(huán)境促進(jìn)免疫效應(yīng)細(xì)胞大量滲入而起到治療作用。比如，誘導(dǎo)CXCL9、CXCL10和CXCL16等炎癥趨化因子的表達(dá)[29，30]。這些因子促進(jìn)T細(xì)胞募集進(jìn)入腫瘤微環(huán)境和提高CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)[31]。IFN在腫瘤免疫治療中扮演重要角色，控制IFN產(chǎn)生存在多條信號(hào)通路。研究發(fā)現(xiàn)，Toll樣受體信號(hào)通路中的重要轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白MyD88的缺失對(duì)局部照射介導(dǎo)的腫瘤退化沒(méi)有明顯影響。同樣，控制IFN、TRIF的信號(hào)通路同樣對(duì)照射介導(dǎo)的腫瘤退化沒(méi)有顯著影響[32]。然而，DNA傳感信號(hào)通路STING對(duì)IFN產(chǎn)生起到重要作用。局部照射后腫瘤組織內(nèi)存在大量DNA損傷。環(huán)鳥(niǎo)苷酸-腺苷-5單磷酸合成酶(cGAS)在胞質(zhì)中將DNA加工為二核苷酸，進(jìn)而啟動(dòng)固有免疫信號(hào)通路[33]。cGAS缺陷的樹(shù)突細(xì)胞經(jīng)輻射后不能夠產(chǎn)生IFN，而正常樹(shù)突細(xì)胞則能夠產(chǎn)生。因此，局部照射能夠通過(guò)DNA傳感信號(hào)通路引發(fā)固有感應(yīng)，產(chǎn)生Ⅰ型IFN[32]。這些結(jié)果支持放射治療和免疫治療間協(xié)同作用的基本原理，說(shuō)明合理放射治療的必要性：既要降低腫瘤負(fù)荷又要提高免疫活性。如此，隨后的免疫治療才能夠維持或者擴(kuò)大放射引起的免疫反應(yīng)。

3.2 放射治療協(xié)同免疫治療的作用機(jī)制 短暫輻射燒蝕后，腫瘤負(fù)荷將快速減少。而且，這一過(guò)程依賴于T細(xì)胞反應(yīng)。輻射燒蝕啟動(dòng)的免疫反應(yīng)和腫瘤減滅，雖然有時(shí)會(huì)被傳統(tǒng)分次放射治療或者某些輔助化學(xué)治療所阻止，但是在局部免疫治療中得到顯著放大。局部照射導(dǎo)致腫瘤退化可能具有多種機(jī)制，但Ⅰ型IFN的作用最為關(guān)鍵。對(duì)IFN-α/β缺陷小鼠進(jìn)行同等劑量的局部照射并不能控制腫瘤生長(zhǎng)[32]。這說(shuō)明宿主細(xì)胞，尤其是樹(shù)突細(xì)胞，需要響應(yīng)Ⅰ型IFN從而產(chǎn)生有效的局部照射介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

由于放射治療能夠通過(guò)增加腫瘤微環(huán)境中的Ⅰ型IFN上調(diào)PD-L1表達(dá)而避開(kāi)效應(yīng)T細(xì)胞引發(fā)腫瘤逃逸[34,35]，所以放射治療聯(lián)合免疫治療會(huì)更具臨床治療前景。實(shí)際上，小鼠乳腺癌和直腸腫瘤模型的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，放射治療和PD-L1抗體治療聯(lián)合具有協(xié)同作用[34,35]。聯(lián)合治療不僅僅延長(zhǎng)了抗腫瘤免疫作用，而且能夠引起遠(yuǎn)位效應(yīng)。聯(lián)合治療能夠控制由輻射后原始腫瘤遷徙而來(lái)的次級(jí)腫瘤。CD8+T細(xì)胞的效應(yīng)功在其中起到了關(guān)鍵作用。CD8+T細(xì)胞不僅僅協(xié)同放射和PD-L1抗體的聯(lián)合治療，同時(shí)恢復(fù)PD-L1封閉后對(duì)腫瘤微環(huán)境中CTLs的效應(yīng)功能[34,36]。同樣有研究表明，PD-L1抗體處理能夠逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞消耗[37]。封閉CTLA4和PD-L1能夠提高放射療法的免疫反應(yīng)和治療效果[37]。放射治療和PD-L1抗體治療的協(xié)同作用提高CTL效應(yīng)功能，有效控制腫瘤生長(zhǎng)[34,35]，引起T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移?？傮w來(lái)說(shuō)，將放射治療和CTLA4、PD-L1封閉治療相結(jié)合，是進(jìn)行癌癥治療的一種有效方式。當(dāng)然，聯(lián)合治療引起的潛在毒性也需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

4 展望

手術(shù)、放射、化學(xué)以及免疫治療在腫瘤治療中發(fā)揮了巨大的作用，但是這些方法仍然有發(fā)展?jié)摿?。手術(shù)仍然是腫瘤治療的首選，但許多臨床病例不適合進(jìn)行手術(shù)。腫瘤手術(shù)切除主要應(yīng)用于對(duì)早期腫瘤治療，但是單純手術(shù)治療無(wú)法阻止其復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[38]?；瘜W(xué)和放射治療會(huì)引起一定的抗腫瘤免疫反應(yīng)，具有通過(guò)激發(fā)免疫細(xì)胞而清除腫瘤細(xì)胞的潛能。因此，免疫治療結(jié)合放射或化學(xué)治療，有望顯著提高臨床治療效果。腫瘤具有異質(zhì)性，因此治療方法也應(yīng)該具有多樣性。越來(lái)越多研究證據(jù)表明，單一的治療手段很難達(dá)到癌癥的全面治愈。未來(lái)的治療方案很可能是多種治療手段的結(jié)合，比如應(yīng)用多種抗癌藥物組成的cocktail，輔以免疫治療和/或放射治療，甚至精神治療。

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[收稿2016-08-08 修回2016-09-28]

(編輯 張曉舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.05.030

①本文受國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81502582)資助。

史 航(1994年-)，女，在讀碩士，主要從事腫瘤生物學(xué)相關(guān)研究，E-mail:iks9454@163.com。

R730

A

1000-484X(2017)05-0773-04

②通訊作者，E-mail:huangyongye88@163.com;E-mail:wangbing@mail.neu.edu.cn。