陳軼霞 龍 玲 駱學農(nóng)

(西北民族大學生命科學與工程學院，蘭州730124)

·專題綜述·

痘病毒錨蛋白重復序列蛋白對NF-кB信號通路的影響①

陳軼霞 龍 玲 駱學農(nóng)②

(西北民族大學生命科學與工程學院，蘭州730124)

痘病毒科(Poxviridae)病毒是在細胞質(zhì)中復制的雙鏈DNA病毒，擁有130 kb～> 350 kb的基因組。分為兩個亞科：脊椎動物痘病毒亞科(Chordopoxvirinae)和昆蟲痘病毒亞科(Entomopo-xvirinae)。脊椎動物痘病毒亞科包含10個屬。痘病毒間的基因組結(jié)構(gòu)有很高的相似性，病毒DNA復制和轉(zhuǎn)錄所必需的基因以及涉及病毒粒子形態(tài)和結(jié)構(gòu)的基因位于基因組高度保守的中間區(qū)域?；蚪M的末端區(qū)域在不同的屬間呈現(xiàn)很大的多樣性，包括一些屬或種特異性基因以及感染和毒力相關基因[1]。

錨蛋白(Ankyrin，ANK)重復基序是33個殘基的重復基序，最初發(fā)現(xiàn)于酵母細胞周期調(diào)控蛋白Sw16、Cdc10，以及果蠅的Notch蛋白。隨后，在人細胞骨架錨蛋白中發(fā)現(xiàn)了24個重復基序，因此人們將其命名為錨蛋白重復基序。大多數(shù)ANK重復蛋白存在于真核生物，細菌中不常見；病毒的ANK重復蛋白主要見于痘病毒，大多數(shù)脊椎動物痘病毒末端區(qū)域的基因編碼的富含多種ANK重復序列蛋白[2]。

真核生物的ANK重復基序涉及蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)的相互作用，在細胞的許多連接調(diào)控和結(jié)構(gòu)功能方面發(fā)揮重要作用。ANK重復基序也與一些細胞內(nèi)信號通路的蛋白有關聯(lián)，比如IκB蛋白，其ANK重復基序封閉核轉(zhuǎn)錄因子-κB(Necrosis factor-κB，NF-κB)以調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄；Notch受體的胞內(nèi)ANK重復基序結(jié)構(gòu)域是細胞周期調(diào)控信號通路必不可少的；癌錨蛋白完全由7個ANK基序組成，它具有多個與細胞周期調(diào)控有關的結(jié)合伴侶[3]。本文主要對痘病毒編碼ANK重復蛋白的特征以及與NF-кB信號通路相互作用的研究概況做一綜述，以促進對痘病毒該蛋白家族的深入研究。

1 痘病毒ANK重復蛋白的概況

大多數(shù)脊椎動物痘病毒編碼富含ANK重復序列的多種蛋白，禽痘病毒屬(Avipoxvirus)成員編碼的ANK重復蛋白最多，其中鴿痘病毒(FeP2株)編碼26個ANK重復蛋白，雞痘病毒(Iowa株)編碼31個，金絲雀痘病毒(ATCC VR111株)編碼51個[4]。相比之下，正痘病毒屬(Orthopoxvirus)成員的ANK重復蛋白較少，從天花病毒(Bangladesh 1975株)的10個到痘苗病毒(Brighton Red 株)的15個不等。羊痘病毒屬(Capripoxvirus)、兔痘病毒屬(Leporipoxvirus)、豬痘病毒屬(Suipoxvirus)、牙塔痘病毒屬(Yatapoxvirus)、副痘病毒屬(Parapoxvirus)以及鹿痘病毒屬(Cervidpoxvirus)成員編碼的ANK重復蛋白更少[5]。軟疣病毒屬(Molluscipoxvirus)、鱷魚痘病毒屬(Crocodylidpoxvirus)、紅松鼠痘病毒[6,7]，以及昆蟲痘病毒屬的成員都不編碼ANK重復蛋白[8]。

痘病毒ANK重復蛋白的大小不等，一般為400-800個殘基的長度，具有典型的結(jié)構(gòu)域排列，ANK基序并聯(lián)重復的數(shù)目為4～10個不等，起始于蛋白的N-端。有的錨蛋白重復序列緊跟著非錨蛋白連接器序列，這一序列終止于C-端的一個細胞F-box同源序列基序，這種排列在Pfam數(shù)據(jù)庫中被注釋為C-端錨蛋白重復痘蛋白(Pox protein repeats of ANkyrin-C terminal，PRANC)結(jié)構(gòu)域(Pfam family PF09372)。這些ANK/F-box蛋白的研究主要集中在它們是怎樣與細胞的泛素化通路相互作用的。

對正痘病毒屬成員ANK重復蛋白的比較研究表明，這些蛋白基因存在頻繁的丟失和截斷現(xiàn)象，導致每個成員的ANK重復基因數(shù)目存在很大差異。脊椎動物痘病毒亞科的系統(tǒng)發(fā)育分析表明，大部分ANK重復蛋白在每個痘病毒種內(nèi)是可以彼此區(qū)分的；ANK重復蛋白形成的同源組在一個屬內(nèi)的多個種間有交叉。痘病毒基因組中ANK重復蛋白的數(shù)目與該基因組的大小存在一定的相關性，比如，天花病毒的基因組最小，它也因此只擁有4個完整的ANK/F-box重復蛋白[6，7]；這種基因組的大小和完整的ANK/F-box蛋白的數(shù)目與病毒的宿主范圍也存在相關性，如牛痘病毒廣泛的宿主范圍與天花病毒狹窄的宿主范圍[9，10]。

在高度致弱和宿主范圍有限的痘苗病毒Ankara(MVA)株中發(fā)現(xiàn)了ANK重復蛋白與其他免疫調(diào)節(jié)蛋白的丟失，僅保留了高度保守的68 k ANK/F-box蛋白。對綿羊痘病毒疫苗株(NK株，AY077834)和流行株(SA株,AY077833)編碼的2個ANK蛋白(ORF138和ORF141)的比較分析發(fā)現(xiàn)，疫苗株的ORF138和ORF141分別由單核苷酸顛換和插入突變，導致ORF移位發(fā)生片斷化，使得ORF138和ORF141均形成兩個新的ORF(ORF138a、ORF138b和ORF141a、ORF141b)，編碼兩種不同的蛋白質(zhì)。這種ANK重復蛋白缺失、突變導致毒力減弱的機理還不清楚?？傊恍〢NK重復蛋白與宿主范圍的相關性，以及在黏液瘤病毒、綿羊痘病毒、雞痘病毒和羊口瘡病毒等病毒的減毒株基因組中的丟失或突變，說明這些基因在痘病毒的宿主范圍與毒力方面發(fā)揮重要的作用。

ANK重復基序由通過β-轉(zhuǎn)角和短環(huán)連接的α-螺旋組成，形成一連串重復，其中β-轉(zhuǎn)角/環(huán)排成一行，與α-螺旋呈90°垂直，從空間上看形成了一個很有特色的彎曲結(jié)構(gòu)，就像一只彎曲的手：β片層形成手指，而螺旋平面形成手掌部分，手指與手掌相互垂直，從而形成手心內(nèi)部的一個疏水性深溝。我們對綿羊痘病毒的ANK重復蛋白ORF141的三維建模圖呈現(xiàn)出典型的構(gòu)造(圖1)。有關痘病毒的ANK重復蛋白的結(jié)構(gòu)、生物物理學特性的研究很少，僅有的關于痘苗病毒K1L蛋白(PDB ID∶3KEA)的晶體結(jié)構(gòu)的研究表明，該蛋白完全是由9個ANK重復組成的，其特征性延伸的螺旋是這些多重基序的堆積所致[11](圖2)。這一結(jié)構(gòu)揭示了蛋白的宿主范圍等功能，其影響宿主范圍功能的關鍵殘基暴露在 “手背”凸面，而不在通常與ANK介導的蛋白相互作用有關聯(lián)的“手掌”凹面。這可能表明這一蛋白很大程度上與宿主蛋白是一種瞬時的相互作用。K1L蛋白在正痘病毒屬的分布也變化多端，其中天花病毒、駱駝痘病毒、鼠痘病毒包含突變的K1L基因。

2 痘病毒ANK蛋白對NF-кB信號通路的影響

NF-кB轉(zhuǎn)錄通路是病毒的免疫反應抑制的主要靶標。病毒感染機體后，機體借助SCF連接酶啟動NF-кB抑制劑IκBα的降解，釋放靜息的NF-кB二聚體，導致抗病毒基因的表達。包括ANK重復蛋白在內(nèi)的許多痘病毒蛋白能夠靶向NF-κB信號通路的多個位點，包括產(chǎn)生胞外病毒受體以阻斷IL-18、IL-1β以及TNF-α、IFN等白細胞介素和細胞因子的信號傳導，抑制細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導；阻斷細胞內(nèi)PKR的激活；阻止靜默的NF-κB二聚體的加工、釋放和他們在細胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)運和活性等[12]。痘病毒的抗NF-κB蛋白在痘病毒的屬和種間有明顯的不同，可能是主要的致病因子[13-17]，比如，接觸傳染性軟疣病毒(Molluscum contagiosum virus，MCV)的MC132蛋白能夠?qū)F-κB亞單位p65招募到宿主的Cullin-5/Elongin B/Elongin C復合物上，使p65泛素化并降解，而MC132就是MCV特有的，在其他痘病毒中沒有發(fā)現(xiàn)其同源物[18]。不像其他病毒，至今還沒有發(fā)現(xiàn)痘病毒的NF-κB激活劑(圖3)。

2.1 ANK蛋白拮抗PKR通路 依賴RNA的蛋白激酶(Protein kinase RNA-dependent，PKR)通過抑制蛋白質(zhì)的合成和激活NF-кB發(fā)揮抗病毒效應，因此，許多病毒編碼抑制PKR的蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，痘苗病毒 (Vaccinia virus ，VACV)K1L錨蛋白在病毒感染的早期就能夠減少dsRNA水平，從而直接抑制PKR，阻止IκB激酶(IKK)復合物的活化，抑制IκB的降解，從而阻斷來自病毒感染的Toll樣受體TLR2、TLR4和TLR9的NF-κB信號轉(zhuǎn)導，增強病毒的存活[19]。另外，K1L還通過抑制病毒誘導的eIFα2的磷酸化，間接抑制PKR，并阻止eIFα2介導的蛋白合成的關閉[20，21]?？梢?，K1L先于VACV的E3或K3蛋白，在病毒感染的早期拮抗PKR通路，因為E3或K3蛋白通過與中晚期dsRNA或PKR相結(jié)合抑制PKR。K1L的這一作用是病毒進行有效感染所必需的。

圖1 綿羊痘病毒ORF141 ANK重復蛋白的結(jié)構(gòu)Fig.1 Sheeppox virus ORF141 ankyrin proteinNote: β-turns link the helix pairs and project outwards in a conserved manner at an angle of approximately 90° from the α-helices.This arrangement has been likened to a "cupped hand" where the convex surface forms the "back"; the concave surface the "palm" and the loops form the "fingers".

圖2 痘苗病毒錨蛋白K1L的結(jié)構(gòu)(PDB ID: 3KEA)[11]Fig.2 Vaccinia virus K1L ankyrin protein structure(PDB ID: 3KEA)[11]Note: K1L protein made up of nine ANK repeats;the residues C47 and N51 on the second repeat are required for host-range function;the residues F82 and S83 on the third repeat are required for in vitro viral replication.

2.2 ANK蛋白直接影響NF-κB的活性 與不包含F(xiàn)-box域的K1L相比，痘病毒的ANK/F-box蛋白還能直接影響NF-κB的活性。通過酵母雙雜交篩選方法證明天花病毒G1R、牛痘病毒CPXV-006以及猴痘病毒MPXV-003 ANK/F-box蛋白能夠與NF-κB/p105亞單位的p105前體相結(jié)合阻止活性NF-κB的形成。奇怪的是，與SCF1和p105底物的結(jié)合并沒有使p105降解，而使其更加穩(wěn)定[22]。說明這些相互作用可能發(fā)揮的不是蛋白酶體降解的作用，而是其他的作用。進一步的研究表明，敲除CPXV-006不但使牛痘病毒的毒力減弱，也使IKK復合物磷酸化，導致IκBα和NF-κB/p105降解，使NF-κB釋放和核移位，并啟動抗病毒細胞因子的轉(zhuǎn)錄，如IL-6、IL-1β和TNFα。在病毒復制的組織部位誘發(fā)了嚴重的炎性反應[23]。牛痘病毒編碼的另一個ANK/F-box蛋白CP77是一個宿主范圍蛋白，能夠與NF-κB p65相互作用，抑制炎性細胞因子的轉(zhuǎn)錄，但這一功能并不依賴F-box[24]。

2.3 ANK蛋白抑制IκBα的降解和核移位 鼠痘病毒編碼的4個ANK/F-box蛋白(EVM002、EVM005、EVM154、EVM165)都能與細胞的SCF泛素連接酶復合物相互作用，抑制IκBα的降解以及NF-κB的核移位，并且這種效應需要F-box域的參與。有趣的是，盡管EVM005的F-box域?qū)F-κB信號通路的體外抑制作用是必需的，但對毒力沒有影響，說明即使沒有EVM005連接的SCF1泛素連接酶的參與，EVM005 ANK重復結(jié)構(gòu)域也可以有效隔離其底物，并且與毒力相關[25]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，單獨敲除鼠痘病毒任何一個ANK/F-box基因，都沒有針對IκBα降解的任何顯著的抑制作用和隨后的p65易位。雙敲除EVM002和EVM005仍有IκBα降解的抑制作用[26]。說明就鼠痘病毒而言，其ANK/F-box蛋白是與其他的具有調(diào)節(jié)NF-κB通路功能的蛋白聯(lián)合發(fā)揮作用的。雖然F-box結(jié)構(gòu)域具有將底物募集到細胞SCF(Skp1、Cullin1、Roc1、F-box)復合物上的E3泛素連接酶功能。然而，ANK重復基序和F-box域針對NF-κB功能上的相互關系并不清楚，因為沒有痘病毒ANK/F-box蛋白被證明直接參與NF-κB組件或其調(diào)控蛋白的泛素化。而且，從現(xiàn)有的研究結(jié)果來看，有的痘病毒ANK/F-box蛋白在影響NF-κB時需要F-box域，而有的不依賴F-box域，F(xiàn)-box結(jié)構(gòu)域在這一過程中究竟扮演了怎樣的角色，仍然是未解之謎。

圖3 痘病毒ANK/F-box蛋白對NF-кB信號通路的影響(改自Herbert MH,et al,2015[32])Fig.3 Poxviral ANK/F-box proteins roles in NF-кB Signaling(modified from Herbert MH,et al,2015[32])Note: Interactions of ANK/F-box proteins are known from several poxviral species of the Avipoxvirus (AVPV), Orthopoxvirus (OPXV) genera, and also the Leporipoxvirus super-group (LSG) genera.

2.4 ANK蛋白在細胞核中抑制NF-κB的功能 黏液瘤病毒編碼的4個ANK/F-box蛋白(M-T5、M148、M149、M150)都是毒力因子。都能抑制p65在核內(nèi)的積累，從而抑制NF-κB信號通路，維持病毒感染。敲除全部4個ANK/F-box基因的重組黏液瘤病毒感染細胞的NF-κB的活性極大的增強，且病毒的毒力極大的減弱[27-29]。在痘苗病毒、牛痘病毒、天花病毒等病毒中都發(fā)現(xiàn)了M150的同源基因，說明這類蛋白很可能是這些病毒的免疫和致病機制的一部分。 M148、M149和M150的結(jié)合伴侶和潛在的目標底物尚不清楚。M-T5與絲氨酸/蘇氨酸激酶、蛋白激酶等另外的結(jié)合伴侶的相互作用，說明這些ANK/F-box蛋白在病毒感染過程中也可能還存在其他獨立的特異的作用。

2.5 ANK蛋白阻斷IFN的信號傳導 雖然禽痘病毒屬成員編碼的ANK重復蛋白最多，但對其功能的研究很少，僅在研究禽類IFN對雞痘病毒感染的影響的過程中發(fā)現(xiàn)其中的2個ANK重復蛋白(FPV012、FPV014)有助于雞痘病毒對禽類Ⅰ型干擾素的高抵抗力。FPV012阻礙細胞對雞IFN-β的感應，F(xiàn)PV014增強對外源性IFN-α的抵抗。金絲雀痘病毒CNPV030蛋白是FPV012的同源蛋白，也能抑制對IFN-β的感應[30，31]。說明禽痘病毒ANK重復蛋白可能通過阻斷IFN的信號傳導影響NF-κB信號通路，并且這些功能具有一定的保守性。

3 總結(jié)與展望

現(xiàn)有的研究結(jié)果表明痘病毒ANK重復蛋白抑制NF-κB通路的能力是一個值得關注的領域，這些蛋白大多與病毒的毒力和宿主范圍功能相關。但也不難看出，這些功能在痘病毒的屬和種間有明顯的不同，并且也絕不是唯一的功能。上述的研究結(jié)果只是痘病毒家族編碼的龐大、復雜且精細的ANK重復蛋白的冰山一角，很多痘病毒ANK重復蛋白的功能研究仍然是空白，比如與羊痘病毒、副痘病毒等屬的ANK相互作用的蛋白及影響的通路還未見相關報道。有關對痘病毒ANK蛋白的調(diào)控機制也知之甚少。就NF-κB信號通路調(diào)節(jié)來說，許多細節(jié)仍然不甚清楚。ANK蛋白發(fā)生缺失、突變導致的毒力減弱的機理值得進一步探討?？煞駥⑦@種突變作為痘病毒毒力減弱或返祖的分子標志之一？未來，隨著大部分細節(jié)的研究進展，ANK蛋白和他們的潛在靶標的相互作用會逐漸被揭示清楚，將有助于更加準確、可靠、快捷的防控痘病毒病。

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[收稿2016-08-09]

(編輯 許四平)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.05.028

①本文為國家自然科學基金地區(qū)項目(31560697、31260609、31360533)。

陳軼霞(1969年-)，女，博士，教授，碩士生導師，主要從事動物重大疫病病原分子生物學研究， E-mail: chenyx69@126.com。

及指導教師：駱學農(nóng)(1968-)，男，博士，研究員，主要從事動物重大疫病病原分子生物學研究，E-mail: xuenongluo@aliyun.com。

S855.3

A

1000-484X(2017)05-0765-05

②中國農(nóng)業(yè)科學院蘭州獸醫(yī)研究所家畜疫病病原生物學國家重點實驗室，蘭州730046。