劉 瑩，鄒愛英，商洪才

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193； 2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150； 3.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700)

藥物與臨床

從常用藥品說明書中兒童用藥內(nèi)容看我國(guó)兒童用藥現(xiàn)狀

劉 瑩1，2，鄒愛英2，商洪才3*

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193； 2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150； 3.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700)

目的：調(diào)查本院314份常用藥品說明書中兒童用藥內(nèi)容，分析我國(guó)兒童用藥現(xiàn)狀，為兒童的臨床合理用藥提供參考。方法： 依據(jù)《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》及配套文件對(duì)本院常用的314份藥品說明書中“兒童用藥”、“用法用量”、“藥代動(dòng)力學(xué)研究”等內(nèi)容進(jìn)行分析。結(jié)果： 處方藥中兒童可用藥比例較低，非處方藥兒童可用藥比例較高，但是明確標(biāo)注“用法用量”的比例非常低，標(biāo)注為兒童可用藥的比例高達(dá)96.3%，而標(biāo)注兒童用法用量的僅為28.4%。314份藥品說明書中明確標(biāo)注兒童藥代動(dòng)力學(xué)研究的僅為2.22%。在兒童用法用量換算上，出現(xiàn)“小兒酌減”、“遵醫(yī)囑”等模糊表述的較多。結(jié)論： 目前兒童用藥說明書中存在兒童用藥內(nèi)容不完整與用語模糊等現(xiàn)象，易引起用藥安全隱患，應(yīng)當(dāng)引起各方面的重視，提高藥品說明書的規(guī)范化，使其成為合理用藥的指南。

藥品說明書，兒童用藥，合理用藥

1 資料與方法

1.1 我國(guó)藥品說明書兒童用藥的相關(guān)法規(guī) 《關(guān)于印發(fā)化學(xué)藥品和生物制品說明書規(guī)范細(xì)則的通知》中規(guī)定：“兒童用藥”項(xiàng)必須單獨(dú)列出，主要包括兒童由于生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)系而對(duì)于該藥品在藥理、毒理或藥代動(dòng)力學(xué)方面與成人的差異，并寫明可否應(yīng)用本品及用藥注意事項(xiàng)。未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無可靠參考文獻(xiàn)的，應(yīng)當(dāng)在該項(xiàng)下予以說明。

《關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物處方藥說明書格式內(nèi)容書寫要求及撰寫指導(dǎo)原則的通知》中規(guī)定：“兒童用藥”如進(jìn)行過該項(xiàng)相關(guān)研究，應(yīng)說明兒童患者可否應(yīng)用該藥品?？蓱?yīng)用者應(yīng)說明用藥須注意的事項(xiàng)。如未進(jìn)行該項(xiàng)相關(guān)研究，可不列此項(xiàng)。如有該人群用藥需注意的內(nèi)容，應(yīng)在“注意事項(xiàng)”項(xiàng)下予以說明。

《關(guān)于印發(fā)非處方藥說明書規(guī)范細(xì)則的通知》中沒有要求單獨(dú)列出“兒童用藥”項(xiàng)，而是要求將此類特殊人群用藥內(nèi)容包含在“注意事項(xiàng)”、“禁忌”等項(xiàng)目中。規(guī)定“注意事項(xiàng)”中應(yīng)列出使用該藥必須注意的問題，其中包括兒童等特殊人群用藥。對(duì)于可用于兒童的藥品必須注明“兒童必須在成人監(jiān)護(hù)下使用”。兒童的用法用量不得使用“兒童酌減”的表述方法，可在“注意事項(xiàng)”中注明“兒童用量應(yīng)咨詢醫(yī)師或藥師”。

1.2 方法 收集本院常用的314份藥品說明書，按處方藥和非處方藥分類，其中處方藥再按西藥口服制劑、西藥注射劑、中藥口服制劑、中藥注射劑分類。分別從標(biāo)注兒童可用藥、標(biāo)注用法用量、標(biāo)注藥代動(dòng)力學(xué)研究

及兒童用藥劑量換算情況等方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。2 結(jié)果

處方藥中標(biāo)注兒童可用藥比例較低，非處方藥說明書中大多在“注意事項(xiàng)”下標(biāo)注“兒童在醫(yī)師及成人監(jiān)護(hù)下使用”，提示兒童可使用該藥品，但是明確標(biāo)注“用法用量”的比例非常低，標(biāo)注為兒童可用藥的比例高達(dá)96.30%，而標(biāo)注兒童用法用量的僅為28.40%，使藥品使用者無從參考。314份藥品說明書中明確標(biāo)注兒童的藥代動(dòng)力學(xué)研究的極其少。在兒童用法用量換算上，使用“小兒酌減”、“遵醫(yī)囑”等模糊詞語表述的較多。見表1～表4。

表1 處方藥和非處方藥藥品 說明書中相關(guān)兒童用藥內(nèi)容統(tǒng)計(jì) 份(%)

表2 不同劑型處方藥藥品 說明書相關(guān)兒童用藥內(nèi)容統(tǒng)計(jì) 份(%)

表3 處方藥和非處方藥兒童用藥劑量換算情況統(tǒng)計(jì) 份(%)

表4 不同劑型處方藥兒童用藥劑量換算情況統(tǒng)計(jì) 份(%)

3 討論

3.1 兒童用藥標(biāo)注 “兒童用藥”項(xiàng)的標(biāo)注是臨床醫(yī)師應(yīng)用于兒童最直接的依據(jù)，直接關(guān)系到臨床用藥的安全與療效。按照法規(guī)，西藥處方藥必須標(biāo)注“兒童用藥”，從收集的說明書來看有的符合標(biāo)準(zhǔn)，但是在“兒童用藥”項(xiàng)下的說明并不規(guī)范，雖然提示兒童可用該藥，但是大多注明“兒童用藥經(jīng)驗(yàn)極少”、“尚無兒童安全性研究”。更有個(gè)別說明書，在“兒童用藥”項(xiàng)下注明“尚不明確”，但是在“用法用量”項(xiàng)下卻標(biāo)注兒童用藥的用法用量，前后矛盾，令人費(fèi)解，說明書是臨床用藥的參考依據(jù)，內(nèi)容應(yīng)該清楚嚴(yán)謹(jǐn)。非處方藥根據(jù)相關(guān)法規(guī)規(guī)定，在“注意事項(xiàng)”項(xiàng)下大部分注明“兒童在醫(yī)師及成人監(jiān)護(hù)下使用”等內(nèi)容，提示兒童患者可用此藥，但是均沒單設(shè)“兒童用藥”項(xiàng)，沒有關(guān)于兒童用藥的相關(guān)研究，甚至沒有兒童的用法用量說明，也是前后矛盾，令醫(yī)師和藥師很難拿決策。除了相關(guān)部門加強(qiáng)監(jiān)管，并出臺(tái)更嚴(yán)格的政策約束此行為外，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)多組織進(jìn)行兒童用藥研究，尤其是含有毒性中藥成分的藥品更應(yīng)注意兒童用藥的安全性。

3.2 用法用量 用法用量是藥品說明書的重要內(nèi)容，直接關(guān)系到臨床用藥安全有效，藥物進(jìn)入人體只有達(dá)到血藥濃度才能起到治療疾病的作用，而根據(jù)調(diào)查顯示，非處方藥標(biāo)注兒童用法用量的比例很低，有的雖有標(biāo)識(shí)但不明確，如標(biāo)注“兒童用量酌減”或“遵醫(yī)囑”等模糊詞句，到底用量多少，醫(yī)生和患者無法掌握。另外，在兒童使用成人藥品時(shí)按照說明書年齡小的兒童須服用藥物的1/4甚至1/8，而實(shí)際上這是很難準(zhǔn)確操作的。在這方面部分西藥處方藥(如片劑)的說明書中會(huì)提示不適宜較小兒童服用，建議服用同類藥中的顆粒劑，這種表述可以讓醫(yī)生和患者一目了然，便于兒童服藥。對(duì)于3歲以下的兒童來說，服用片劑和膠囊劑等較困難，應(yīng)學(xué)習(xí)國(guó)外的做法，研制適合兒童服用的新劑型。

3.3 關(guān)于說明書兒童用藥劑量換算情況統(tǒng)計(jì) 兒童用藥劑量一般按照體重、年齡、體表面積等計(jì)算。而說明書中常用的是體重和年齡計(jì)算給藥劑量。但是以按體重確定有一定弊端，部分藥品如按說明書標(biāo)注,根據(jù)體重計(jì)算其使用劑量往往超過成人用量,尤其肥胖兒童更明顯，這顯然不合理。按體表面積計(jì)算給藥劑量因換算復(fù)雜，可操作性較差，總體使用率最低，但這種方法相對(duì)較準(zhǔn)確，因此藥品說明書應(yīng)多采用這種方法。

3.4 藥代動(dòng)力學(xué)缺項(xiàng) 藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)是臨床醫(yī)師用藥、藥師指導(dǎo)患者安全與合理用藥的重要參考依據(jù)，利于對(duì)患者的個(gè)體化給藥。本研究收集的藥品說明書中在藥代動(dòng)力學(xué)研究項(xiàng)下均為健康的成年人，314份藥品說明書中僅6例標(biāo)注兒童藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。兒童仍處于生長(zhǎng)發(fā)育階段，機(jī)體各器官功能尚未發(fā)育完善，兒童的解剖、生理和生化功能，尤其是肝、腎、神經(jīng)和內(nèi)分泌功能與成人差異很大，如新生兒的胃酸 pH值高于成年人，嬰兒和兒童的藥物清除率明顯高于成年人[4，5]。此外，藥物代謝的主要器官肝臟,在成人僅占全身質(zhì)量的2%,而在新生兒占4%,但其肝藥酶的數(shù)量與活性卻較低,導(dǎo)致新生兒對(duì)于藥物的解毒能力明顯低于成人。兒童對(duì)藥物的吸收、分布、代謝、排泄上與成人存在較大差異，而且在兒童各年齡階段也各不相同，敏感性較強(qiáng)，容易發(fā)生藥源性危害[6-8]。當(dāng)前國(guó)內(nèi)外在兒童藥代動(dòng)力學(xué)方面的研究與成人相比還較薄弱，新藥上市缺乏相應(yīng)的兒童藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。因此，在兒童藥代動(dòng)力學(xué)的研究應(yīng)大力加強(qiáng)。

4 建議

兒童作為特殊群體在社會(huì)中處于弱勢(shì)，兒童的健康關(guān)乎祖國(guó)未來，保障兒童用藥的安全有效至關(guān)重要。兒童藥品的諸多問題嚴(yán)重威脅著兒童的健康生長(zhǎng)，解決兒童藥品當(dāng)前的問題需要多部門協(xié)調(diào)配合，通過多部門制定政策，相關(guān)方通力合作，才能改善兒童用藥現(xiàn)狀，最終保障兒童健康發(fā)展。

4.1 規(guī)范藥品說明書 如前文所述，藥品說明書中存在諸多問題嚴(yán)重影響了兒童用藥的安全有效，而要合理規(guī)范藥品說明書需要藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品審批與監(jiān)督部門、醫(yī)療機(jī)構(gòu)工作人員等相關(guān)各方要共同努力，及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥品說明書的不足，加強(qiáng)監(jiān)督管理，定期對(duì)藥品說明書內(nèi)容進(jìn)行修訂和補(bǔ)充，完善藥品上市后再評(píng)價(jià)與藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)制，最大限度地保障兒童用藥安全。為藥品說明書的修訂提供一線臨床數(shù)據(jù)，不斷提高藥品說明書的安全性與科學(xué)性，使藥品說明書真正成為指導(dǎo)兒童患者和醫(yī)師的合理用藥指南。

4.2 制定、完善兒童基本藥物目錄 2012版《國(guó)家基本藥物目錄》增加了200種兒童用藥，2013年出版了《中國(guó)國(guó)家處方集·化學(xué)藥品與生物制品卷 兒童版》，可以看出兒童用藥越來越受到重視[9]。建議借鑒《WHO兒童標(biāo)準(zhǔn)藥物清單》和我國(guó)《國(guó)家基本藥物目錄》的制定經(jīng)驗(yàn)，單獨(dú)制定符合我國(guó)兒童疾病需求的兒童基本藥物目錄，以保障兒童用藥的安全有效。

4.3 建立兒童藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu) 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)是兒童藥物臨床試驗(yàn)的必需條件，政府應(yīng)加大投入，建立更多有能力承擔(dān)兒童藥物臨床研究的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，開展臨床試驗(yàn)，積累兒童用藥臨床資料，才能加快兒童用藥的研發(fā)，使兒童用藥的規(guī)范不斷完善。然而目前國(guó)內(nèi)尚無兒童臨床試驗(yàn)可以遵循的法律法規(guī)，僅在2003年頒布的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》中允許兒童參加藥物臨床試驗(yàn)，但由于兒童用藥臨床試驗(yàn)審批難度大、風(fēng)險(xiǎn)高以及愿意參加試驗(yàn)的兒童極少等原因，在兒童中開展臨床研究有一定難度。另外我國(guó)的《藥品管理法》、《藥品管理法實(shí)施條例》和《藥品注冊(cè)管理辦法》，均未對(duì)新藥兒科臨床試驗(yàn)提出要求，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局也未發(fā)布相關(guān)的管理規(guī)定或指導(dǎo)原則，建議相關(guān)部門能盡快制定相應(yīng)的法規(guī)政策，以利于開展兒童臨床試驗(yàn)。

4.4 臨床醫(yī)師和藥師共同把關(guān) 臨床醫(yī)師和藥師應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)兒童用藥的關(guān)注度，通過大量的臨床實(shí)踐及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥品說明書中的缺陷，并反饋給相關(guān)企業(yè)和管理部門，對(duì)及早修訂藥品說明書起到重要作用。

4.5 增加開發(fā)兒童藥物研制的投入 兒童使用成人的藥物存在安全隱患，使用劑量稍大容易引起毒副作用，而劑量不足很難達(dá)到血藥濃度。以治療皮膚病的外用藥品為例，因兒童皮膚角質(zhì)層薄，藥物容易透皮吸收，成人用激素類藥品用于兒童對(duì)其生長(zhǎng)發(fā)育存在較大隱患，但目前臨床專門適用于兒童的配方較少，可見兒童專用藥品的市場(chǎng)缺口亟待填補(bǔ)[10]。目前我國(guó)兒童用藥匱乏，兒童用藥研究領(lǐng)域仍處起步階段，兒童用藥研發(fā)缺乏科學(xué)指導(dǎo)，應(yīng)學(xué)習(xí)歐美等國(guó)家的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，建立兒童用藥委員會(huì)，以對(duì)我國(guó)兒童用藥的研發(fā)進(jìn)行指導(dǎo)。同時(shí)，政府部門應(yīng)對(duì)兒童藥物研制、生產(chǎn)、定價(jià)等環(huán)節(jié)增加經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償，多鼓勵(lì)藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)兒童專用制劑，并借鑒國(guó)外延長(zhǎng)專利期等鼓勵(lì)政策，延長(zhǎng)開展兒科藥品的市場(chǎng)保護(hù)期，并對(duì)失去專利保護(hù)的兒科用藥研究提供政府資助，加強(qiáng)對(duì)兒童用藥的關(guān)注，真正解決兒童用藥問題。

1 國(guó)家統(tǒng)計(jì)局．2010年第6次全國(guó)人口普查主要數(shù)據(jù)公報(bào)[EB/OL]．[2011-04-28]

2 王春婷，李玉基，夏東勝，等．兒童用藥現(xiàn)狀及對(duì)策 [J]．中國(guó)藥物警戒， 2013，10(8)：492-496

3 吳篷.藥事管理學(xué)[M].第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2001:121

4 Abdel-Rahman S M，Amidon G L，Kaul A，etal．Summary of the National Institute of child health and human development-best pharmaceuticals for Children Act Pediatric formulationinitiatives workshop pediatric biopharmaceutics classification system working group[J]．Clin Ther，2012，34(11):11- 24

5 胡思源，鐘成梁，楊娜． 關(guān)于兒童中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)特殊性的幾點(diǎn)思考[J]． 中醫(yī)雜志，2013，54(9) :806-808

6 Funk R S，Brown J T，Abdel-Rahman S M． Pediatric pharmacokinetics: human development and drug disposition[J]． Pediatr Clin North Am，2012，59( 5) : 1001-1016

7 吳荻，曹進(jìn)，王曉玲，等．對(duì)兒童用藥和臨床試驗(yàn)的思考[J]．臨床兒科雜志，2013，30(3) : 298-300

8 Cell A M． Paediatric drug development: are population modelspredictive of pharmacokinetics across paediatric populations[J]．Br J Clin Pharmacol，2011，72(3) : 454-464

9 郭志剛，吳彬，管曉東，等.中國(guó)兒童用藥研發(fā)現(xiàn)狀及存在問題分析[J].中國(guó)新藥雜志，2014,23(22)：2602-2606

10 朱勤，孫云龍，徐進(jìn),等.628份藥品說明書中有關(guān)兒童用藥的調(diào)查分析 [J].中國(guó)藥事，2014,28(4)：427-431

Analysis of Medicine Utilizaitons for Children in China with Information from Package Inserts of Commonly Used Medicines in Our Hospital "

Liu Ying1，Zou Aiing2，Shang Hongcai3

(1．Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193;2. Second Affiliated Hospital of Tianjin University of TCM, Tianjin, 300150；3. Key Laboratory of Chinese Internal Medicine of Ministry of Education and Beijing, Dongzhimen Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100700)

Objective：To analyze the situation of the medicines used for children in China and provide references for clinical rational use of pediatric drugs by investigating "the package inserts of commonly used medicines in our hospital ". Methods：Pediatric Use, Dosage, Pharmacokinetics studies, and other Items of package inserts of 314 commonly used drugs in our hospital were analyzed according to “Regulations Concerning the labels and package inserts of drugs” and other related documents. Results: The part of the drugs suitable for children in the prescription drugs is very low while the proportion of the drugs children can use in the over-the-counter drugs is high. However, the proportion of package inserts which are clearly in usage and dosage is low, which the proportion of the drugs children can use in prescription drugs is 96.3%, while the proportion of the drugs children can use in Over-the-counter drugs is 28.4%. The package inserts which are clearly in Pharmacokinetics studies is 2.22%. “Children can cut down according to the circumstance”、“Follow the doctor's advice” is often described in the package inserts.Conclusion: The package inserts for children is incomplete and the expression is not clear, which can easily cause drug safety hidden trouble. The phenomenon should cause the attention of various aspects, the standardization of the drug instructions should be improved. The package inserts should be a guide to the rational use of drugs.

2010年第六次全國(guó)人口普查數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)大陸現(xiàn)有0～14歲兒童約2.22億，占全國(guó)總?cè)丝诒戎氐?6.60%[1]，從患病人數(shù)看，每年患病兒童占總患病人數(shù)的20%左右[2]，兒童用藥需求不斷上升。但目前我國(guó)兒童專用藥品種極少，大多服用成人藥品。兒童作為特殊的群體，處于迅速生長(zhǎng)發(fā)育階段，身體器官和系統(tǒng)尚未發(fā)育完善，對(duì)藥物的耐受性差、敏感性強(qiáng)，易發(fā)生藥源性疾病，藥品說明書對(duì)于兒童用藥應(yīng)起到正確的指導(dǎo)作用。藥品說明書是醫(yī)師、藥師和患者安全有效用藥最基本、最直接的依據(jù)，也是發(fā)生用藥糾紛界定法律責(zé)任時(shí)的證據(jù)[3]。筆者嘗試收集本院314份常用藥品說明書，參考《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》、《關(guān)于印發(fā)非處方藥說明書規(guī)范細(xì)則的通知》、《關(guān)于印發(fā)化學(xué)藥品和生物制品說明書規(guī)范細(xì)則的通知》及《關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物處方藥說明書格式內(nèi)容書寫要求及撰寫指導(dǎo)原則的通知》，針對(duì)兒童用藥規(guī)范進(jìn)行調(diào)查研究，為臨床醫(yī)師和藥師合理用藥進(jìn)行參考。

2016-08-24

R985

A

1006-5687(2016)06-0032-04

*通訊作者：商洪才，E-mail：shanghongcai@foxmail.com。