肖亞平 戴慕巍 田發(fā)明 王文雅 張 柳

(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院骨科，河北 唐山 063000)

雌激素對骨關(guān)節(jié)炎作用的研究進(jìn)展

肖亞平1戴慕巍 田發(fā)明 王文雅2張 柳

(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院骨科，河北 唐山 063000)

骨關(guān)節(jié)炎;雌激素;軟骨;軟骨下骨;滑膜

骨關(guān)節(jié)炎(OA)是一種退化性關(guān)節(jié)疾病，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、滑膜等關(guān)節(jié)組織的退變,造成關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨破壞，晚期引起滑膜炎，加重關(guān)節(jié)破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能障礙，嚴(yán)重者致殘，使患者喪失勞動能力〔1〕。OA 主要的臨床表現(xiàn)是疼痛和關(guān)節(jié)活動受限，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量〔2〕。據(jù)推測，在2020年,OA將成為全球第4大致殘疾病〔3〕。OA是一種多病因疾病，目前的研究表明機(jī)械因素和生物化學(xué)因素均參與OA 的發(fā)生發(fā)展〔4〕，其中雌激素(E)缺乏是 OA 發(fā)生發(fā)展的重要病原學(xué)之一。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，女性在絕經(jīng)后OA患病率顯著增加，與體內(nèi) E 缺乏一致〔5～7〕。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)組織存在 E 受體(ERs)〔8〕，進(jìn)一步提示 E 可能參與OA發(fā)生發(fā)展〔7，9〕。Sniekers等〔10〕發(fā)現(xiàn)，E是一種保護(hù)性激素，阻止關(guān)節(jié)軟骨破壞和軟骨下骨退變，維持關(guān)節(jié)健康〔11〕。最近結(jié)合 E 和選擇性 ERs調(diào)節(jié)劑苯卓昔芬組成的組織選擇性E復(fù)合物在美國批準(zhǔn)用于骨質(zhì)疏松和更年期癥狀的治療，減少了E治療的副作用，同時(shí)增加E的治療功效〔12〕。因此新型E復(fù)合物的出現(xiàn)為E應(yīng)用于OA提供了可能。

1 E對OA的臨床和基礎(chǔ)研究

研究表明，E 與關(guān)節(jié) ERs 結(jié)合，維持關(guān)節(jié)內(nèi)穩(wěn)態(tài)，對 OA 關(guān)節(jié)具有潛在的保護(hù)作用〔6,10,13〕。雌二醇(E2)是女性絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期的主要 E，絕經(jīng)后顯著下降〔14〕，與此同時(shí)女性 OA 患病率顯著增加，提示 E 可能參與關(guān)節(jié)健康的維持，E 缺乏可增加機(jī)體罹患 OA 危險(xiǎn)性或易感性。Sowers等〔15〕通過隊(duì)列研究也表明，血清 E 缺乏增加機(jī)體罹患 OA 的危險(xiǎn)性，Hoegh-Andersen 等〔16〕用去勢大鼠成功建立了大鼠絕經(jīng)后 OA 實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，充分證實(shí)了 E 參與 OA 進(jìn)程；此外，Cirillo 等〔17〕對婦女健康倡議隊(duì)列的50～79歲的人群進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)，激素替代療法(HRT)逆轉(zhuǎn) OA 樣關(guān)節(jié)改變，在一定程度上延緩實(shí)驗(yàn)動物和人類 OA 的發(fā)展。

關(guān)節(jié)組織中芳香化酶的發(fā)現(xiàn)，證實(shí)關(guān)節(jié)能夠合成 E，通過與關(guān)節(jié)局部 ERs 相互作用，調(diào)節(jié)關(guān)節(jié) ERs 的表達(dá)，從而調(diào)節(jié) E 對靶組織的作用〔9〕；但關(guān)節(jié)液中的E水平并沒有完全脫離循環(huán)中的E水平。Cirillo等〔17〕測定了21例絕經(jīng)前后 OA 女性患者血液及關(guān)節(jié)液中的 E 水平，結(jié)果顯示關(guān)節(jié)液中的 E 濃度與循環(huán)中的 E 濃度呈正相關(guān)。這些研究提示，關(guān)節(jié)合成的 E 可能是 E 合成的補(bǔ)充途徑，同時(shí)受循環(huán) E 水平的調(diào)節(jié)，兩者共同參與維持關(guān)節(jié)液中 E 水平的穩(wěn)定。Riancho等〔18〕通過對3 147例 OA 患者和2 381例正常人群進(jìn)行芳香化酶基因(CYP19A1基因)和 ERs 基因(ESR1基因)檢測發(fā)現(xiàn)，芳香化酶基因和 ERs 基因的遺傳變異與下肢大關(guān)節(jié)重型 OA 的危險(xiǎn)性密切相關(guān)，間接說明 E 參與維持關(guān)節(jié)健康，E 作用的缺失加重 OA。雖然 E 對 OA作用的不確定性在靈長類動物 OA 模型中已有報(bào)道〔1〕。在有些動物模型中卵巢切除術(shù)(OVX)的效果和 E 對關(guān)節(jié)退變的治療效果不一致〔1，12，19〕。但眾多研究結(jié)果支持 E 對 OA 關(guān)節(jié)的保護(hù)作用〔6，10，13，14，20〕。E 對關(guān)節(jié)作用的不確定可能是由于實(shí)驗(yàn)動物、E類型及劑量、治療方法等試驗(yàn)因素異質(zhì)性造成的〔1〕。

2 E對關(guān)節(jié)組織的作用機(jī)制

2.1E對關(guān)節(jié)軟骨的作用機(jī)制 E 注射療法〔21〕、HRT〔22〕等研究表明，E 維持關(guān)節(jié)軟骨的完整性，減少軟骨基質(zhì)丟失，抑制 OA 對軟骨的侵蝕，阻止軟骨退變，延緩 OA 軟骨改變，發(fā)揮對關(guān)節(jié)軟骨的保護(hù)作用〔23〕。E 不僅在女性體內(nèi)對軟骨產(chǎn)生作用，而且也是男性體內(nèi)軟骨代謝的重要調(diào)節(jié)激素，研究表明，E 直接調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞活動，也可調(diào)節(jié)軟骨中基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)s/MMPs抑制劑(TIMPs)比率、細(xì)胞因子、生長因子、一氧化氮、活性氧等各種生物活性因子間接參與調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)軟骨的代謝和結(jié)構(gòu)〔7〕。

2.1.1E對關(guān)節(jié)軟骨的直接作用機(jī)制 E 與軟骨 ERs 結(jié)合直接調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞活性，促進(jìn)其增殖和分化，增加基質(zhì)分泌，特別是Ⅱ型膠原和蛋白多糖的分泌，維持軟骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)。而且 E 調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞的內(nèi)分泌功能，如胰島素樣生長因子(IGF)等生長因子的分泌，這些生長因子通過自分泌和旁分泌作用于軟骨細(xì)胞本身和其他關(guān)節(jié)細(xì)胞，調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)組織的代謝，參與關(guān)節(jié)內(nèi)穩(wěn)態(tài)的維持。 E 促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖及防止其凋亡可能是延緩 OA 的機(jī)制之一。軟骨細(xì)胞凋亡在OA的病原學(xué)中起著重要作用，通過研究軟骨細(xì)胞的凋亡機(jī)制以阻止軟骨細(xì)胞凋亡被認(rèn)為是治療OA 的新策略。研究提示，軟骨細(xì)胞內(nèi)磷酸肌醇激酶/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶(PI3K/Akt)途徑是阻止軟骨細(xì)胞凋亡的重要途徑之一，Akt 磷酸化變成活化的磷酸化Akt(P-Akt)依賴 PI3K，抑制 P-Akt 的活性則阻止軟骨細(xì)胞增殖和促進(jìn)軟骨細(xì)胞凋亡。Huang 等〔20〕在白細(xì)胞介素(IL)-1β誘導(dǎo)的大鼠 OA 軟骨細(xì)胞模型中研究發(fā)現(xiàn)，E2 誘導(dǎo)PI3K/Akt 途徑的激活可能是 E2 促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖的重要機(jī)制。E2 通過 PI3K 途徑促進(jìn)軟骨細(xì)胞 P-Akt和Akt 的表達(dá)，特別是P-Akt 表達(dá)，激活的 PI3K/Akt 途徑，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，防止其凋亡，維持軟骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)，延緩OA 軟骨退變。

2.1.2E對關(guān)節(jié)軟骨的間接作用機(jī)制 Claassen 等〔24〕通過在三維藻酸鹽系統(tǒng)中培養(yǎng) OA女性患者初級軟骨細(xì)胞，分別用不同濃度的 E2 及 1% 乙醇進(jìn)行干預(yù)，檢測培養(yǎng)基中MMPs和TIMPs濃度發(fā)現(xiàn)，E2減少M(fèi)MP-1、MMP-3、MMP-13的濃度，增加 TIMP-2 的濃度，MMPs 分解Ⅱ型膠原和蛋白多糖,導(dǎo)致軟骨基質(zhì)退變，最終造成軟骨退變，而TIMPs則抑制MMPs的活性，對軟骨起保護(hù)作用；研究表明 MMPs 和 TIMPs 比例失衡可能是導(dǎo)致 OA 軟骨破壞的病原學(xué)之一，E2可能改善 MMPs 和TIMPs 比例失衡發(fā)揮對軟骨的保護(hù)作用。此外，細(xì)胞因子、一氧化氮、活性氧、前列腺素等〔6，25，26〕也參與促進(jìn)Ⅱ型膠原和蛋白多糖的降解和損傷軟骨細(xì)胞，引起軟骨基質(zhì)和軟骨退變，同時(shí)促進(jìn) MMPs 合成，誘發(fā)滑膜炎和軟骨細(xì)胞凋亡。這些因素相互作用加速軟骨分解代謝，促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨退變〔4〕。E 減少關(guān)節(jié)組織中這些分解代謝因子的產(chǎn)生，延緩 OA 關(guān)節(jié)軟骨的破壞。

有趣的是，E 促進(jìn)關(guān)節(jié)組織合成IGF、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)等生長因子，這些生長因子單獨(dú)或相互作用促進(jìn)軟骨合成代謝〔27〕。這些生長因子維持軟骨穩(wěn)定十分重要，它們促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖和分化，有利于軟骨細(xì)胞合成和分泌Ⅱ型膠原和蛋白多糖，保持軟骨成分的穩(wěn)定，防止軟骨退變〔28〕。TGF-β等除上述作用外，還能上調(diào) TIMP-1 和 TIMP-3 的表達(dá)，拮抗 MMPs 對軟骨基質(zhì)的降解作用〔4〕。并且 TGF 與 IGF 相互作用加強(qiáng)兩者對軟骨的保護(hù)效能〔4〕。

2.2E對關(guān)節(jié)滑膜的可能作用機(jī)制 正常關(guān)節(jié)軟骨無血管，營養(yǎng)物質(zhì)主要通過滲透作用從關(guān)節(jié)腔穿過滑膜到達(dá)關(guān)節(jié)軟骨，從而影響軟骨代謝，調(diào)節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能。E 調(diào)節(jié)滑膜通透性、滑膜生長因子和炎性因子合成、滑膜增殖及滑膜襯里巨噬細(xì)胞(SLM)活性，維持滑膜正常結(jié)構(gòu)和滑液的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，從而防止軟骨和軟骨下骨的退變。滑膜炎雖然不參與 OA 的發(fā)生，但滑膜炎是 OA 晚期的重要特征及病原學(xué)之一，加速晚期 OA 的發(fā)展。研究提示 E 抑制 OA 樣滑膜增殖，延緩 OA 樣滑膜結(jié)構(gòu)改變，保護(hù)滑膜的正常結(jié)構(gòu)和修復(fù)滑膜異常改變〔12〕；E 與滑膜 ER-β 結(jié)合，調(diào)節(jié)滑膜的通透性，減少炎性因子等細(xì)胞因子從血液透過滑膜進(jìn)入滑液，同時(shí) E 具有抗炎作用，減少滑膜細(xì)胞分泌炎性因子〔8〕。此外 OA 中滑膜細(xì)胞過多合成分泌細(xì)胞因子和生長因子，造成軟骨損傷、纖維化、骨贅形成和軟骨下骨轉(zhuǎn)換增加、骨密度降低等OA樣改變。E能調(diào)節(jié)滑膜的分泌功能，使其處于正常分泌狀態(tài)，以維持關(guān)節(jié)內(nèi)穩(wěn)態(tài)。SLM在OA的病原學(xué)中具有重要作用，促進(jìn) OA 骨贅形成和纖維化，在許多試驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎模型中 SLM 決定滑膜炎癥和軟骨損害的程度，選擇性去除 SLM，滑膜炎癥和軟骨損害得到緩解，骨贅形成顯著減少。SLM 的這些作用可能與 SLM 產(chǎn)生過多炎性因子、分解及合成代謝調(diào)節(jié)介質(zhì)有關(guān)。Blom 等〔29〕研究 SLM 促進(jìn) OA 骨贅形成時(shí)發(fā)現(xiàn)：SLM 本身分泌同時(shí)促進(jìn)關(guān)節(jié)組織分泌生長因子和細(xì)胞因子，從而使這些因子過多分泌，促進(jìn) OA 骨贅形成和纖維化；此外 SLM 能夠分泌 MMPs，促進(jìn)軟骨基質(zhì)退化。研究表明 E 可能減少 SLM 的數(shù)量和抑制 SLM 活性，從而抑制OA樣骨贅形成和纖維化，逆轉(zhuǎn)OA樣改變。

2.3E對軟骨下骨的作用機(jī)制 E 通過抑制破骨細(xì)胞活性，激活成骨細(xì)胞活性，抑制骨轉(zhuǎn)換，減少骨重塑，維持軟骨下骨處于平衡狀態(tài)，阻止 OA 樣軟骨下骨的退變。軟骨下骨退變與軟骨退變相耦聯(lián)，并且軟骨下骨退變可能早于軟骨改變，其中高軟骨下骨轉(zhuǎn)換在軟骨下骨退變中起重要作用。

2.3.1E對軟骨下骨的直接作用機(jī)制 OVX 動物模型所致的 E 缺乏和女性絕經(jīng)后 E 水平降低均造成軟骨下骨轉(zhuǎn)換顯著增加，而E治療包括HRT降低軟骨下骨轉(zhuǎn)換，提示 E 維持女性軟骨下骨內(nèi)穩(wěn)定起重要作用〔10〕；Vandenput 等〔30〕發(fā)現(xiàn)，E 也是成年男性調(diào)節(jié)骨代謝平衡的主要作用激素。E 具有直接的抗破骨細(xì)胞活性。Karsdal等〔28〕通過綜述大量細(xì)胞培養(yǎng)，動物實(shí)驗(yàn)研究表明，E 下調(diào)破骨細(xì)胞溶酶體酶、組織蛋白酶 K 、酸性磷酸酶等溶骨作用酶的表達(dá)，這些酶的合成減少和活性降低，抑制破骨細(xì)胞的溶骨活性。另一方面，E 通過抑制破骨細(xì)胞前體細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB受體活化因子配體(RANKL)介導(dǎo)的c-Jun和c-Jun氨基末端激酶(JNK)基礎(chǔ)活性，直接抑制多核破骨細(xì)胞的形成；同時(shí)也直接誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，減少軟骨下骨破骨細(xì)胞數(shù)量，從而抑制破骨細(xì)胞對骨的重塑作用；相反，E 促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，有利于成骨前體細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞分化為骨細(xì)胞，同時(shí)促進(jìn)成骨細(xì)胞分泌基質(zhì)，基質(zhì)沉積增多，促進(jìn)成骨作用。

2.3.2E對軟骨下骨的間接作用機(jī)制 E通過RANKL-骨保護(hù)素(OPG)軸間接調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)換〔28〕。婦女絕經(jīng)后 RANKL 表達(dá)細(xì)胞包括骨髓基質(zhì)細(xì)胞，T細(xì)胞，B細(xì)胞等增多，表達(dá) RANKL 的這些細(xì)胞與骨吸收密切相關(guān)，是骨質(zhì)疏松的重要病原學(xué)基礎(chǔ)。E 治療減少這些細(xì)胞數(shù)量；同時(shí) E 治療增加 OPG 表達(dá)細(xì)胞，減少 OPG 抑制因子，抑制破骨細(xì)胞形成和功能，從而阻止軟骨下骨的重吸收。與破骨細(xì)胞相反，此軸促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和分化，增加成骨細(xì)胞數(shù)量和活性，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分泌基質(zhì)，促進(jìn)軟骨下骨沉積和礦化。因此 E 通過 RANKL-OPG 軸間接調(diào)節(jié)成骨和破骨細(xì)胞的活性，減少骨轉(zhuǎn)換，發(fā)揮抗骨吸收的作用。

此外 E 調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-1β、IL-6 等細(xì)胞因子和 TGF-β、IGF-1 等生長因子的表達(dá)?？偟膩碚f，E 下調(diào)促破骨細(xì)胞活性因子和上調(diào)抗破骨細(xì)胞活性因子的表達(dá)，抑制破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，拮抗骨吸收；激活成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)成骨作用。E減少炎性因子、活性氧、前列腺素等炎性因子產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎作用，從而減少炎癥對軟骨下骨的破壞作用〔25〕。

3 E的新型治療策略

目前研究表明，E 治療可能增加患者罹患子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、冠心病、血管血栓栓塞等疾病的風(fēng)險(xiǎn)，這就成為E治療OA的限制因素。但有些研究表明短期應(yīng)用E和間歇應(yīng)用E模擬月經(jīng)周期變化并不增加患者罹患這些疾病的風(fēng)險(xiǎn)。而且如前所述的新型組織選擇性E復(fù)合物制劑的出現(xiàn)，有效減少E的副作用，同時(shí)提高E治療效果。此類復(fù)合物選擇性作用于靶組織ERs，避免E對非靶組織ERs作用，能夠克服E治療的副作用，給E治療OA提供了新的前景〔31〕。因此通過這類藥物干預(yù)E作用于ERs，使E盡可能選擇性地作用于靶組織，減少對非靶組織的作用，從而減少E治療的毒副作用，因此，這類藥物與E組成的復(fù)合物制劑有望成為E治療OA的新治療策略。

綜上，目前基礎(chǔ)和臨床研究表明，E通過調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、滑膜等關(guān)節(jié)組織的代謝，維持關(guān)節(jié)的內(nèi)穩(wěn)態(tài)；同時(shí)在一定程度上能夠修復(fù)或抑制這些關(guān)節(jié)組織退變，延緩OA關(guān)節(jié)破壞。然而，由于E治療OA實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?、E治療劑型等實(shí)驗(yàn)因素未進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，目前得不出E治療OA的確切效果。因此E與OA的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究，標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)因素可能使E的治療作用趨向一致。隨著組織選擇性E復(fù)合物制劑的出現(xiàn)，這些新型E制劑有望成為有效的OA調(diào)修藥。

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〔2016-11-09修回〕

(編輯 王一涵)

R684.3

A

1005-9202(2017)22-5704-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.22.099

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(NSFC31171136)；河北省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(H2013209257)

1 華潤武鋼總醫(yī)院 2 華北理工大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

張 柳(1963-)，男，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事脊柱與關(guān)節(jié)研究。

肖亞平(1990-)，男，碩士在讀，主要從事關(guān)節(jié)退變研究