王師英 孫博云 林 江 胡鴻毅

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院消化科，上海 200032)

VEGFR2在血管新生與重塑中的調(diào)控作用

王師英 孫博云 林 江1胡鴻毅1

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院消化科，上海 200032)

血管新生；VEGFR2；信號(hào)通路

血管的新生與重塑作為血管發(fā)生，損傷與修復(fù)過(guò)程中的重要病理變化，在維護(hù)機(jī)體血管的結(jié)構(gòu)與功能正常方面具有重要作用。尤其是在機(jī)體血管發(fā)生損傷情況下，血管的新生與重塑往往成為影響機(jī)體損傷發(fā)展及修復(fù)的重要影響因素。在機(jī)體損傷的急性期，相應(yīng)損傷因子或炎癥因子可通過(guò)促進(jìn)損傷部位周?chē)芙Y(jié)構(gòu)損傷或者重塑，從而改變局部的血液流變學(xué)特性，從而促進(jìn)損傷組織炎癥反應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)而加重組織的損傷〔1〕；而在恢復(fù)期，血管新生及新生血管結(jié)構(gòu)重塑又是機(jī)體損傷修復(fù)的重要特征及必要過(guò)程〔2〕。由此可見(jiàn)，血管新生與重塑的發(fā)生對(duì)機(jī)體的影響，在不同狀態(tài)下，其具有完全不同的生理或病理作用。同時(shí)也說(shuō)明血管新生及重塑在維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)，調(diào)控機(jī)體損傷發(fā)生及修復(fù)過(guò)程中具有重要的調(diào)控作用。

在以往的研究中發(fā)現(xiàn)，在血管新生及重塑的過(guò)程中，血管內(nèi)皮細(xì)胞及其胞外基質(zhì)，炎癥細(xì)胞以及炎癥因子等調(diào)控因子3者之間具有極其復(fù)雜的相互作用，均參與血管新生及重塑的發(fā)生〔3,4〕。其中，血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖在此過(guò)程中具有極其重要的作用。其中，血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖與分化是機(jī)體血管新生與重塑的基礎(chǔ)〔5〕；而相關(guān)影響因子，如白介素(IL)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等，亦是通過(guò)調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖，分化與凋亡等，進(jìn)而發(fā)揮調(diào)控血管新生與重塑的作用〔6〕。其中，VEGF是參與調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)增殖最為重要因子之一。VEGF以特異性作用于內(nèi)皮細(xì)胞的糖基化細(xì)胞有絲分裂素，在增強(qiáng)血管的滲透性，同時(shí)可以調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)細(xì)胞遷移、抑制細(xì)胞凋亡，進(jìn)而調(diào)控血管新生與重塑〔7〕。但在VEGF調(diào)控血管新生與重塑過(guò)程中，VEGF作用的發(fā)揮有賴(lài)于其與血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性受體結(jié)合，進(jìn)而激活體內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)〔8〕。在以往的研究中還發(fā)現(xiàn)，人體組織細(xì)胞分泌的VEGF有VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C等多個(gè)蛋白亞型。其中VEGFA是機(jī)體組織中最主要的基因產(chǎn)物，其已有多個(gè)成分組成，如VEGF121、VEGF165等。其他VEGF蛋白亞型亦有多個(gè)成分組成。故而從VEGF角度研究其作用則較為復(fù)雜，且具有一定的難度。而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)主要有VEGFR1，VEGFR2與VEGFR3 3種，分型相對(duì)較少，因而從VEGFR角度研究VEGF在調(diào)控血管新生與重塑過(guò)程中的作用以及作用機(jī)制具有較強(qiáng)的可行性與針對(duì)性。但以往的研究也發(fā)現(xiàn)，一個(gè)VEGFR可以被一個(gè)或多個(gè)VEGFA蛋白分子激活，且可能發(fā)揮不同的生物學(xué)效應(yīng)：例如VEGFR1可以被VEGF165與VEGF145激活〔9,10〕，從而參與促進(jìn)機(jī)體內(nèi)血管新生的發(fā)生；VEGFR2則可以被VEGF121-VEGF165融合體靶向調(diào)控VEGFR2，進(jìn)而激活下游PI3K/AKT信號(hào)通路抑制血管新生與重塑〔11〕。

VEGFR2作為重要的血管生長(zhǎng)因子受體之一，在調(diào)控血管新生及重塑過(guò)程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。機(jī)體相應(yīng)細(xì)胞因子通過(guò)調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGFR2的活化及表達(dá)，進(jìn)而激活或抑制其下游相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路的信號(hào)傳導(dǎo)，從而發(fā)揮調(diào)控血管內(nèi)皮生長(zhǎng)增殖與機(jī)體血管形成的作用〔12,13〕。同時(shí)發(fā)現(xiàn)相關(guān)藥物可通過(guò)靶向性調(diào)控VEGFR2的活性與表達(dá)水平，進(jìn)而參與調(diào)控機(jī)體血管新生與重塑的發(fā)生〔14〕。由此可知，VEGFR2的活化狀態(tài)以及表達(dá)水平的變化在調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)增殖，凋亡以及血管新生的發(fā)生與重塑方面具有重要的作用。

近年來(lái)，VEGFR2在調(diào)控血管新生與重塑過(guò)程的作用機(jī)制研究又再一次引起相關(guān)研究者的關(guān)注，并取得一定的進(jìn)展。其中發(fā)現(xiàn)VEGFR2調(diào)控血管新生與重塑作用的發(fā)揮與調(diào)控細(xì)胞內(nèi)相關(guān)信號(hào)分子的信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而影響血管生長(zhǎng)增殖與分化等相關(guān)細(xì)胞因子與蛋白的活性或表達(dá)水平有關(guān)〔15〕。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，VEGFR2調(diào)控血管新生與重塑功能發(fā)揮與通過(guò)調(diào)控VEGF信號(hào)通路，IKKs/IκBα/NF-κB信號(hào)通路，Src/FAK/ERK1/2 信號(hào)通路與Akt 信號(hào)通路等多條信號(hào)通路有關(guān)。

1 經(jīng)典的信號(hào)通路——AKT信號(hào)通路

AKT信號(hào)通路是細(xì)胞內(nèi)調(diào)控生長(zhǎng)增殖，凋亡及自噬等生物學(xué)行為的經(jīng)典信號(hào)通路。近年來(lái)，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，在血管新生與重塑的調(diào)控過(guò)程中，AKT信號(hào)通路同樣發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，可被VEGFR2激活，通過(guò)調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖與分化，從而促進(jìn)血管新生與重塑〔14,16〕。在此過(guò)程中，PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路作為最重要的調(diào)控因素，發(fā)揮著極其重要的作用〔16〕；此外，相關(guān)因素可通過(guò)靶向調(diào)控VEGFR2，進(jìn)而激活PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路，使得血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)調(diào)控細(xì)胞增殖與分化相關(guān)基因P70S6K 、eNOS等表達(dá)變化，從而促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)增殖，從而發(fā)揮調(diào)控血管新生與重塑的作用〔17,18〕；同時(shí)PI3K/AKT信號(hào)通路的激活，還可影響細(xì)胞間質(zhì)MMP-2/uPA系統(tǒng)進(jìn)而影響血管細(xì)胞外基質(zhì)，從而影響組織血管新生的發(fā)生〔19〕。此外，AKT信號(hào)通路的激活還可參與調(diào)控其他信號(hào)通路信號(hào)傳導(dǎo)，從而共同調(diào)控組織血管新生的發(fā)生，如AKT信號(hào)通路可參與調(diào)控NF-κB信號(hào)通路的信號(hào)傳導(dǎo)，從而調(diào)控機(jī)體血管新生的發(fā)生〔20〕；此外，在斑馬魚(yú)試驗(yàn)中，當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞中AKT/MAPK信號(hào)通路激活后，內(nèi)皮細(xì)胞的增殖明顯受到抑制，血管新生的發(fā)生明顯減少〔21〕。由此可見(jiàn)，AKT信號(hào)通路可通過(guò)調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖相關(guān)基因的表達(dá)從而調(diào)控血管新生的發(fā)生。

2 NF-κB信號(hào)通路

NF-κB信號(hào)通路作為機(jī)體內(nèi)調(diào)控細(xì)胞增殖與自噬發(fā)生的重要信號(hào)通路，在調(diào)控血管新生過(guò)程中同樣具有重要的調(diào)控作用。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，相關(guān)影響因子，如VEGF、TNF-α等細(xì)胞因子或藥物激活血管內(nèi)皮細(xì)胞的VEGFR2后可激活NF-κB信號(hào)通路，從而進(jìn)一步調(diào)控影響血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖相關(guān)基因 E-selectin,plasminogen和 t-PA 等的表達(dá)，從而調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與血管新生〔15,22,23〕。此外，在NF-κB信號(hào)通路調(diào)控血管新生的過(guò)程，依然存在與其他信號(hào)通路之間的相互作用，如VEGFR2激活血管內(nèi)皮細(xì)胞Src/ERK信號(hào)通路的同時(shí)可調(diào)控NF-κB信號(hào)通路，共同參與調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖以及微環(huán)境炎癥狀態(tài)，從而影響組織中血管新生的發(fā)生〔15〕。由此可知，NF-κB信號(hào)通路在血管新生過(guò)程同樣存在重要調(diào)控作用。

3 ERK信號(hào)通路

在VEGFR2調(diào)控血管新生與重塑過(guò)程中，ERK信號(hào)通路同樣具有重要的調(diào)控作用。其可被VEGF靶向的VEGFR2激活，激活后通過(guò)調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖，改善組織微環(huán)境，從而發(fā)揮調(diào)控組織中血管新生的作用〔24〕。此調(diào)控作用在腫瘤以及炎癥介導(dǎo)的血管新生調(diào)控過(guò)程中尤其具有重要意義。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ERK信號(hào)通路被激活后，血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖明顯增強(qiáng)，同時(shí)組織中新生血管血管密度明顯增加〔25〕。此外，ERK信號(hào)通路的激活常伴隨其他信號(hào)通路的激活，且在調(diào)控血管新生過(guò)程存在著明顯的相互作用。如ERK信號(hào)通路的激活，其常伴隨NF-κB信號(hào)通路的激活，從而共同發(fā)揮調(diào)控血管新生與重塑的作用〔15〕。

4 MAPK信號(hào)通路

MAPK信號(hào)通路作為細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)傳導(dǎo)通路，其在調(diào)控細(xì)胞增殖，凋亡等方面具有重要作用。在調(diào)控組織內(nèi)血管新生與重塑，尤其是腫瘤組織中血管新生與重塑的調(diào)控過(guò)程中具有重要作用。其中低氧狀態(tài)下，VEGFR2+轉(zhuǎn)基因斑馬魚(yú)血管內(nèi)皮細(xì)胞中Rho A 蛋白可通過(guò)激活LKB1-AMPK信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞骨架重構(gòu)，從而影響內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖與血管重塑〔26〕；同時(shí)，相關(guān)藥物，如厚樸酚等可通過(guò)促進(jìn)小鼠肝細(xì)胞向血管內(nèi)皮細(xì)胞的分化，從而促進(jìn)肝組織中血管內(nèi)皮細(xì)胞的分化及血管重塑〔27〕。相反，相關(guān)干預(yù)因素可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞中MAPK通路信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制組織中的血管新生的發(fā)生〔28〕。且在此過(guò)程同樣存在MAPK信號(hào)通路與AKT信號(hào)通路等信號(hào)通路之間的相互作用〔21〕。由此可知，MAPK信號(hào)通路在調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞分化以及血管新生與重塑過(guò)程中具有重要的調(diào)控作用。但現(xiàn)階段對(duì)MAPK信號(hào)通路在血管內(nèi)皮細(xì)胞分化的調(diào)控機(jī)制以及其與相關(guān)信號(hào)通路之間相互作用及作用機(jī)制的研究尚不充分。

5 VEGF信號(hào)通路

VEGF信號(hào)通路是VEGF調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)增殖，分化的重要信號(hào)通路的總稱(chēng)。其是有多條信號(hào)通路形成的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，其中包括PI3K/AKT信號(hào)通路，ERK信號(hào)通路以及MAPK信號(hào)通路等。其中，VEGFR2調(diào)控的相關(guān)信號(hào)通路在調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)增殖，凋亡以及分化的過(guò)程中具有不可替代的作用。但相關(guān)調(diào)控機(jī)制尚不明確，可能與上述信號(hào)通路有關(guān)，同時(shí)也可能存在更為復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)控機(jī)制。但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，在此通路中，眾多基因與蛋白可參與血管新生與重塑的調(diào)控，如Thioredoxin相互作用蛋白可以通過(guò)維持血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)VEGFR2信號(hào)通路的信號(hào)傳導(dǎo)從而調(diào)控血管新生〔29〕；Ephrin-a4 基因參與視網(wǎng)膜微血管細(xì)胞內(nèi)VEGF信號(hào)通路的傳導(dǎo)，并參與調(diào)控視網(wǎng)膜血管的新生與重塑的發(fā)生〔30〕。

此外，相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)：rap1〔31〕，Notch〔32〕等信號(hào)分子在調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，侵襲以及成管過(guò)程中同樣具有重要作用，可參與血管新生的調(diào)控；Roundabout4可通過(guò)激活FAK信號(hào)通路以抑制膠質(zhì)瘤誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，侵襲與成管的發(fā)生，從而抑制血管新生的發(fā)生〔33〕。此外，p53/Rb〔34〕與雙孔通道-2-依賴(lài)的Ca2+信號(hào)通路〔35〕在發(fā)揮調(diào)控其相應(yīng)生物學(xué)作用的同時(shí)，對(duì)血管新生的發(fā)生具有一定的調(diào)控作用?？傊?，血管新生與重塑的調(diào)控是一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，VEGFR2可調(diào)控調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)多條相關(guān)信號(hào)通路，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞增殖，凋亡及分化相關(guān)基因的表達(dá)，從而調(diào)控血管新生與重塑的發(fā)生。

此外，在VEGFR2在調(diào)控血管新生與重塑中的調(diào)控作用過(guò)程中，VEGFR2與VEGFR1，VEGFR3存在一定的相互作用〔36,37〕，同時(shí)，VEGF與TNF-α，EGR，F(xiàn)GF等存在明顯的交互性作用〔15,38〕，從而調(diào)控血管新生與重塑的正常有序的發(fā)生。由此可見(jiàn)，VEGFR2在此過(guò)程中的調(diào)控機(jī)制的復(fù)雜性。

綜上所述，VEGFR2在調(diào)控血管新生與重塑過(guò)程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，且存在著極其復(fù)雜的信號(hào)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。其中AKT信號(hào)通路、ERK信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路與VEGF信號(hào)通路在VEGFR2調(diào)控血管新生與重塑過(guò)程中均有重要作用。同時(shí)，VEGFR2可以被VEGF、TGF-α與TNF-α等多種細(xì)胞因子所激活，且VEGFR2激活后的信號(hào)傳導(dǎo)也往往是多條信號(hào)傳導(dǎo)通路共同參與調(diào)控的過(guò)程。VEGFR2激活后通過(guò)調(diào)控相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路的信號(hào)傳導(dǎo)，從而影響血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)增殖，凋亡及分化相關(guān)基因的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖以及分化，從而影響血管新生與重塑的發(fā)生。

其中，相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)：VEGFR2是血管新生與重塑的重要正調(diào)控因素：當(dāng)相關(guān)因子或藥物抑制VEGFR2后，血管新生與重塑被有效地減少或抑制，從而發(fā)揮抗炎癥，抗腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移以及抗血管病變的作用。因此在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究在不同疾病階段VEGFR2受體的激活狀態(tài)，并且探索其不同疾病狀態(tài)下的調(diào)控機(jī)制對(duì)促進(jìn)炎癥恢復(fù)，抗腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移及促進(jìn)血管新生等方面的作用均具有重要意義。同時(shí)進(jìn)一步研究與開(kāi)發(fā)VEGFR2的靶向性調(diào)控藥物，根據(jù)其在不同機(jī)體狀態(tài)下的活化狀態(tài)，采取有針對(duì)性的治療，不僅可以明顯地提高藥物的療效，提高其對(duì)疾病治療的針對(duì)性。

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〔2017-01-25修回〕

(編輯 李相軍)

R543.7

A

1005-9202(2017)19-4924-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.19.105

國(guó)家自然科學(xué)基金(No:81373616)

1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院脾胃病科

林 江(1969-)，男，博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事消化道疾病的中醫(yī)藥治療研究。 胡鴻毅(1968-)，男，博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事消化道疾病的中醫(yī)藥治療研究。

王師英(1985-)，男，博士，主要從事消化道疾病的中醫(yī)藥治療研究。