姬春華 劉 偉

(長(zhǎng)春市第二醫(yī)院,吉林 長(zhǎng)春 130061)

半胱氨酸天門(mén)冬氨酸蛋白酶和口腔鱗癌關(guān)系的研究進(jìn)展

姬春華 劉 偉1

(長(zhǎng)春市第二醫(yī)院,吉林 長(zhǎng)春 130061)

口腔鱗狀細(xì)胞癌;半胱氨酸天門(mén)冬氨酸蛋白酶;相關(guān)性

近年來(lái)，口腔鱗狀細(xì)胞癌(OSCC)的發(fā)病機(jī)制成了越來(lái)越多學(xué)者探究的熱點(diǎn)，研究表明，半胱氨酸天門(mén)冬氨酸蛋白酶(Caspase)與OSCC的發(fā)生及發(fā)展有一定的相關(guān)性，二者關(guān)系的闡明對(duì)OSCC的診療及揭示其發(fā)病機(jī)制有重要的作用。現(xiàn)就對(duì)Caspase和OSCC的關(guān)系方面的研究進(jìn)展作簡(jiǎn)要綜述。

1 Caspase

1.1 Caspase的概念 Caspase是一系列有類(lèi)似氨基酸順序及結(jié)構(gòu)的蛋白酶。Caspase 蛋白酶家族，同時(shí)具有半胱氨酸蛋白酶類(lèi)和特異酶切天冬氨酸位點(diǎn)兩大特性〔1〕，與真核細(xì)胞凋亡密切、細(xì)胞因子的成熟、細(xì)胞生長(zhǎng)和分化有著密切的相關(guān)性，直接導(dǎo)致凋亡細(xì)胞解體。該酶原是一個(gè)單一的多肽,由三個(gè)部分構(gòu)成。被激活后的Caspase變成結(jié)構(gòu)為中間的兩個(gè)小亞基單位及外周的兩個(gè)大亞基單位的新的活性復(fù)合物,其每個(gè)復(fù)合物都有一個(gè)催化位點(diǎn)〔2〕。

1.2 Caspase的分類(lèi) Caspase家族一共有兩類(lèi)。第一類(lèi)為起始者，第二類(lèi)為執(zhí)行者，其中第一類(lèi)作用于細(xì)胞凋亡早期，第二類(lèi)作用于細(xì)胞凋亡晚期。在非癌變細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，Caspase以非活性酶原形式存在，而在細(xì)胞接受凋亡信號(hào)后，第一類(lèi)Caspase活化，切割第二類(lèi)Caspase，賦予其催化活性，使細(xì)胞凋亡。近年來(lái)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)Caspase除促使細(xì)胞凋亡外，還介導(dǎo)了細(xì)胞分化等過(guò)程〔3〕。

1.3 Caspase與細(xì)胞凋亡的關(guān)系 細(xì)胞凋亡是由基因控制的體內(nèi)正常細(xì)胞有秩序的死亡，是多細(xì)胞生物體內(nèi)的一個(gè)生理或病理?xiàng)l件下的重要生命現(xiàn)象。其形態(tài)學(xué)上的變化主要有DNA降解成為片段，最后被吞噬〔4〕。通常是Caspase介導(dǎo)蛋白裂解而導(dǎo)致凋亡。在凋亡途徑中，Caspase 家族是多條凋亡通路的共同匯聚點(diǎn)，是執(zhí)行凋亡的最終途徑。細(xì)胞凋亡通過(guò)多因子復(fù)雜的相互作用產(chǎn)生凋亡信號(hào)，進(jìn)而傳遞給Caspase，死亡受體和線粒體對(duì)死亡信號(hào)進(jìn)行加工，從而決定是否啟動(dòng)凋亡通路〔5〕。

2 Caspase與OSCC的相關(guān)性

2.1 OSCC與細(xì)胞凋亡 TP53通過(guò)調(diào)控口腔扁平苔癬(OLP)上皮細(xì)胞分裂的調(diào)控周期，促進(jìn)細(xì)胞保持高度增殖的狀態(tài)，修復(fù)DNA損傷，從而抑制細(xì)胞凋亡，使細(xì)胞增殖紊亂，而發(fā)生癌變〔6〕。有學(xué)者通過(guò)對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了RNA在OSCC腫瘤標(biāo)本的異常表達(dá)。RNA異常表達(dá)可能受到DNA甲基化等多種機(jī)制的調(diào)控，與OSCC的發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)移有關(guān)〔7〕。RNA與OSCC細(xì)胞增殖及凋亡的穩(wěn)態(tài)過(guò)程有關(guān)。維持細(xì)胞正常的數(shù)量，其失調(diào)引起的異常往往是腫瘤形成的重要原因。異常表達(dá)的RNA往往是通過(guò)調(diào)控信號(hào)通路中的相關(guān)靶基因來(lái)引起腫瘤的增殖、凋亡等行為的改變〔8〕。

2.2 Caspase與OSCC發(fā)生的分子水平聯(lián)系 大量研究數(shù)據(jù)表示，細(xì)胞增殖的調(diào)控與細(xì)胞凋亡的紊亂都是腫瘤形成的原因，腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程包括細(xì)胞凋亡狀態(tài)以及其調(diào)控基因共同參與〔9,10〕。OSCC的發(fā)生不僅是細(xì)胞增殖異常的結(jié)果，也是細(xì)胞凋亡異常的結(jié)果〔11〕。當(dāng)細(xì)胞增殖和凋亡的平衡被打破，細(xì)胞數(shù)量呈病理性增多，就形成了腫瘤的發(fā)生狀態(tài)。Caspase在正常組織中高表達(dá)、促進(jìn)細(xì)胞凋亡，維持細(xì)胞數(shù)目穩(wěn)定。但在OSCC等癌變組織中，Caspase數(shù)量明顯降低，標(biāo)志著Caspase失去活性，也就意味著其不能引起正常的細(xì)胞凋亡，而使細(xì)胞異常增殖，引起癌變〔12,13〕。Reed〔14〕研究表明，細(xì)胞凋亡有TNFR和Fas引起的外在通路及線粒體的內(nèi)在通路兩條途徑。TNFR和Fas通路〔15,16〕中FADD通過(guò)同源死亡域與其結(jié)合，然后結(jié)合屬于Caspase家族的“引發(fā)劑”的procaspase- 8，使procaspase- 8活化，其活化后會(huì)引起一系列死亡因子釋放，隨后死亡因子結(jié)合到活化的凋亡激活因子上，此激活因子與procaspase- 9結(jié)合，至此，凋亡復(fù)合體形成?；罨膒rocaspase- 9通過(guò)蛋白酶的分裂作用活化Caspase- 3，最終引起細(xì)胞凋亡的發(fā)生〔17〕。

2.3 Caspase與OSCC治療的聯(lián)系 已有的研究表明，Caspase蛋白在多種癌癥，如：胃癌、前列腺癌、乳腺癌等病變中表達(dá)明顯降低〔18,19〕，提示Caspase與OSCC也可能有一定的聯(lián)系。目前，手術(shù)為OSCC的主要治療方式，但手術(shù)影響顏面部美觀，且預(yù)后較差，提示某種藥物相關(guān)的非手術(shù)治療或許會(huì)成為一種最有效的方案。比如，我們可以對(duì)OSCC患者進(jìn)行術(shù)前誘導(dǎo)化療，而在化療前檢測(cè)Caspase的水平有助于針對(duì)性的進(jìn)行化療，避免錯(cuò)過(guò)治療的最佳時(shí)機(jī)〔20〕。還有學(xué)者研究表明，Caspase在OSCC中的表達(dá)顯著低于正常組織，而在用平陽(yáng)霉素治療后Caspase的表達(dá)又明顯增高到正常水平，這提示其可為OSCC的早期診斷、治療及預(yù)后提供指導(dǎo)性作用〔21〕。

綜上所述，Caspase與OSCC有一定的相關(guān)性。晚期OSCC可以發(fā)生淋巴結(jié)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。在口腔黏膜的癌癥中，原位癌相對(duì)比較少見(jiàn)，而大多會(huì)發(fā)生在癌變的早期，但不排除有轉(zhuǎn)為浸潤(rùn)性癌的危險(xiǎn)，因此對(duì)癌癥早期患者干預(yù)治療會(huì)使患者死亡率也隨之下降。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療十分重要。Caspase的水平降低可以促進(jìn)OSCC的發(fā)生、發(fā)展，對(duì)檢測(cè)Caspase有助于判斷OSCC的病情及預(yù)后。

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〔2017- 02- 11修回〕

(編輯 滕欣航)

姬春華(1976- )，女，主治醫(yī)師，主要從事口腔疾病研究。

R781

A

1005- 9202(2017)15- 3902- 03；

10.3969/j.issn.1005- 9202.2017.15.115

1 長(zhǎng)春八一醫(yī)院口腔科