劉 軍,王 昕，肖 靜

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽(yáng)市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 襄陽(yáng) 441000)

?

硫酸鎂對(duì)重度子癇前期患者剖宮產(chǎn)術(shù)后出血量及Toll樣受體4水平的影響

劉 軍*,王 昕，肖 靜

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽(yáng)市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 襄陽(yáng) 441000)

目的：研究硫酸鎂對(duì)重度子癇前期患者剖宮產(chǎn)術(shù)后出血量及Toll樣受體4(TLR4)水平的影響，并探討其意義。方法：選取2013年9月—2015年9月湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽(yáng)市第一人民醫(yī)院收治的重度子癇前期患者100例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，每組各50例。行剖宮產(chǎn)術(shù)分娩胎兒后，對(duì)照組患者給予米索前列醇治療，觀察組患者在此基礎(chǔ)之上給予硫酸鎂治療。記錄并比較2組患者術(shù)后出血量、血壓變化及不良反應(yīng)；使用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法，檢測(cè)并比較重度子癇前期患者血清中TLR4水平。結(jié)果：治療后，對(duì)照組患者收縮壓與治療前的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而舒張壓明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者收縮壓與舒張壓均較治療前明顯降低，且明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組患者剖宮產(chǎn)術(shù)后0～2、2～24 h出血量及總出血量均明顯低于觀察組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，觀察組外周血清TLR4水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組中有個(gè)別患者患者出現(xiàn)術(shù)后惡心、嘔吐或輕微發(fā)熱等，均在一般性支持治療后自行緩解，無(wú)需特殊治療，其余患者無(wú)明顯不良反應(yīng)。結(jié)論：硫酸鎂可通過(guò)下調(diào)重度子癇前期患者血清TLR4的表達(dá)來(lái)達(dá)到治療產(chǎn)后出血的目的，且效果顯著，不良反應(yīng)少，安全性較高。

硫酸鎂； 重度子癇前期； 剖宮產(chǎn)術(shù)； 出血量； TLR4

重度子癇前期是妊娠期婦女的特有疾病，近年來(lái)逐漸成為我國(guó)圍產(chǎn)期婦女及圍產(chǎn)兒重要的死亡原因[1]。其主要病理生理過(guò)程包括子宮灌注減少以及胎盤缺血，但其具體發(fā)病原因及分子機(jī)制尚不清楚。有研究結(jié)果表明，Toll樣受體4(TLR4)等非特異性免疫功能因子在其中發(fā)揮重要作用[2]。而硫酸鎂作為傳統(tǒng)的治療重度子癇前期藥物，能夠穩(wěn)定血管內(nèi)皮細(xì)胞并且鎮(zhèn)靜中樞神經(jīng)。本研究探討了硫酸鎂對(duì)重度子癇前期患者剖宮產(chǎn)術(shù)后出血量及TLR4水平的影響，并分析其意義，結(jié)果令人滿意，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2013年9月—2015年9月湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽(yáng)市第一人民醫(yī)院收治的重度子癇前期患者100例，年齡20～37歲，中位年齡29.4歲；妊娠周期37～40周，中位妊娠周期39.2周。所有患者均符合《婦產(chǎn)科學(xué)》(7版)中描述的重度子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，且均為初產(chǎn)婦。排除合并心、腦、肺、腎等臟器嚴(yán)重器質(zhì)性病變者和糖尿病等慢性疾病者，以及近期有急性感染著。在患者本人知情同意的前提下，經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，將所有患者以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組(50例)與對(duì)照組(50例)。觀察組患者年齡20～36歲，中位年齡28.5歲；妊娠周期37～40周，中位妊娠周期39.1周。對(duì)照組患者年齡20～37歲，中位年齡29.6歲；妊娠周期37～40周，中位妊娠周期39.3周。2組患者基線資料的均衡性較高，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：對(duì)照組患者使用米索前列醇治療，在行剖宮產(chǎn)術(shù)分娩胎兒后，經(jīng)肛門置入米索前列醇片(北京紫竹藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20000668)400 μg，深度6 cm至直腸，并對(duì)子宮進(jìn)行手動(dòng)按摩。治療組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用硫酸鎂注射液(河北天成藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20033861)，給予25%硫酸鎂注射液首次劑量2.5～4.0 g，采用25%葡萄糖注射液20 ml稀釋后，5 min內(nèi)緩慢靜脈注射，后以1.0～2.0 g/h靜脈滴注維持治療，24 h總量為30 g，根據(jù)患者膝腱反射、呼吸次數(shù)和尿量監(jiān)測(cè)結(jié)果等對(duì)硫酸鎂注射液的滴注速度進(jìn)行調(diào)整。2組患者用藥期間，監(jiān)測(cè)呼吸、心率、血壓以及胎心變化，進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)；同步檢測(cè)膝反射及尿量等。

1.2.2 制備標(biāo)本：分別于剖宮產(chǎn)術(shù)前與術(shù)后抽取2組患者外周靜脈血各3 ml，將其迅速置入干燥管，之后離心并取血清，保存于-80 ℃的冰箱中，以備酶聯(lián)免疫吸附(enzyme-liked immunosorbent assay，ELISA)法檢測(cè)。

1.2.3 檢測(cè)方法：ELISA試劑盒購(gòu)于北京博奧森生物科技有限公司。使用Ficoll法離心提取外周血單個(gè)核細(xì)胞后，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書操作步驟，采用ELISA法測(cè)定2組患者治療前后外周血清中TLR4水平。

1.3 觀察指標(biāo)

分別記錄2組患者的產(chǎn)后出血量、血壓變化及不良反應(yīng)發(fā)生率，對(duì)進(jìn)行對(duì)比分析。其中剖宮產(chǎn)術(shù)后出血量使用容積法與稱質(zhì)量法計(jì)算，總出血量=容積法結(jié)果(0～2 h)+稱質(zhì)量法結(jié)果(2～24 h)。此外，對(duì)2組患者治療前后外周血清中TLR4水平進(jìn)行組內(nèi)比較及組間比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后血壓變化比較

治療前，2組患者收縮壓及舒張壓的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，對(duì)照組患者的收縮壓與治療前的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)而舒張壓明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者的收縮壓與舒張壓均較治療前明顯降低，且均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

組別治療前治療后收縮壓舒張壓收縮壓舒張壓對(duì)照組(n=50)152 4±15 495 4±6 3141 5±17 591 2±8 7觀察組(n=50)154 3±16 294 2±7 7131 2±14 585 5±7 1t-0 6010 8533 2053 589P0 8630 8410 0430 041

注：1 mm Hg=0.133 kPa

Note： 1 mm Hg=0.133 kPa

2.2 2組患者剖宮產(chǎn)術(shù)后出血量比較

觀察組患者術(shù)后0～2、2～24 h出血量及總出血量均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

組別術(shù)后0～2h出血量術(shù)后2～24h出血量總出血量對(duì)照組(n=50)311 8±87 556 4±19 5368 2±74 5觀察組(n=50)183 5±77 431 7±10 8215 2±65 8t7 7667 83510 884P0 0060 0050 000

2.3 2組患者治療前后外周血清TLR4水平比較

治療前，2組患者外周血清TLR4水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，對(duì)照組外周血清TLR4水平與同組治療前的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組患者外周血清TLR4水平明顯低于同組治療前，且明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

組別TLR4水平治療前治療后對(duì)照組(n=50)4 75±1 624 08±1 57觀察組(n=50)4 67±1 613 05±1 87t0 2482 982P0 8990 048

2.4 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

觀察組、對(duì)照組患者中分別有4、5例出現(xiàn)術(shù)后惡心、嘔吐或輕微發(fā)熱等癥，均在一般性支持治療后自行緩解，無(wú)需特殊治療，其余患者無(wú)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

作為妊娠期婦女的特有并發(fā)癥，子癇前期常以水腫、高血壓及蛋白尿作為臨床表現(xiàn)。近年來(lái)，研究結(jié)果顯示，我國(guó)子癇前期發(fā)病率正逐年上升，嚴(yán)重影響母嬰健康[4-5]。其主要病理生理過(guò)程包括血管內(nèi)皮細(xì)胞廣泛性損傷、凝血-纖溶平衡破壞以及血栓形成傾向，甚至導(dǎo)致慢性彌散性血管內(nèi)凝血的發(fā)生[6]。由于重度子癇前期患者往往起病急、病程長(zhǎng)、程度重，并發(fā)癥重，能累及多個(gè)器官和(或)系統(tǒng)，并對(duì)圍產(chǎn)兒產(chǎn)生生長(zhǎng)受限、窘迫、窒息等一系列不良后果，因此，該病一直是國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)[7]。

硫酸鎂中的鎂離子能夠?qū)ι窠?jīng)肌肉接頭之間的信息傳導(dǎo)產(chǎn)生一定的阻滯作用，幫助松弛骨骼肌，并消除子宮胎盤的血管痙攣，促進(jìn)子宮胎盤血流，進(jìn)而在母嬰的血氧交換中發(fā)揮作用，平衡血管中的活性物質(zhì)，控制抽搐，降低血壓，改善圍產(chǎn)兒的預(yù)后[8-9]。但關(guān)于其發(fā)揮作用的具體分子機(jī)制，目前仍不完全清楚[10]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，Toll樣受體(TLR)是一種在人體內(nèi)分布廣泛的病原體相關(guān)分子模式識(shí)別受體，其在多種疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演者重要角色[11-13]，可以通過(guò)啟動(dòng)髓樣分化因子依賴性或非依賴性的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而激活核因子kB的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生[14]。另有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，重度子癇前期患者外周血中白細(xì)胞被大量激活，導(dǎo)致炎癥因子的大量釋放，與該病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[15]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者接受硫酸鎂治療后，其外周血清中TLR4表達(dá)水平較治療前顯著降低，且低于同時(shí)期未接受硫酸鎂治療的對(duì)照組患者。同時(shí)，觀察組患者的血壓及剖宮產(chǎn)術(shù)后出血量均顯著優(yōu)于對(duì)照組，這與de Vries等[16]的研究結(jié)果一致。提示硫酸鎂能夠影響重度子癇前期患者外周血清中TLR4的表達(dá)水平，并可能通過(guò)下調(diào)TLR4的表達(dá)水平發(fā)揮改善血壓及產(chǎn)后出血量的作用，且安全性較高，無(wú)明顯不良反應(yīng)。

綜上所述，硫酸鎂可通過(guò)下調(diào)重度子癇前期患者血清中TLR4表達(dá)水平以達(dá)到治療產(chǎn)后出血的目的，且不良反應(yīng)少，效果好。

[1]何玉甜，林琳，陳敦金,等.重度子癇前期并發(fā)多器官功能障礙綜合征發(fā)病危險(xiǎn)因素分析[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2013，29(9)：728-732.

[2]陳曉妮，李忠信.硫酸鎂對(duì)重度子癇前期患者TLR4的影響及機(jī)制探討[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29(8)：1286-1288.

[3]樂(lè)杰.婦產(chǎn)科學(xué)[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：94-95，205.

[4]Chen CW，Jaffe IZ，Karumanchi SA.Pre-eclampsia and cardio-vascular disease[J].Cardiovasc Res，2014，101(4)：579-586.

[5]Direkvand-Moghadam A，Khosravi A，Sayehmiri K.Predictive factors for preeclampsia in pregnant women: a Receiver Operation Character approach[J].Arch Med Sci，2013，9(4)：684-689.

[6]Redman CW，Sargent IL.The immunology of pre-eclampsia[J].Journal of Reproductive Immunology，2015，111(6)：6.

[7]Kalousová M，Muravská A，Zima T.Pregnancy-associated plasma protein A(PAPP-A) and preeclampsia[J].Adv Clin Chem，2014，63(63)：169-209.

[8]肖飛，陳新忠，徐文平,等.鞘內(nèi)注射硫酸鎂對(duì)重度子癇前期患者腰麻剖宮產(chǎn)的影響[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2015，34(2)：120-124.

[9]李德云，李青，周軍紅.78例早發(fā)型子癇前期的治療與妊娠結(jié)局分析[J].中國(guó)婦幼保健，2013，28(28)：4641-4643.

[10] 童重新，邢小芬，喬書花，等.低分子肝素鈣聯(lián)合復(fù)方丹參注射液對(duì)腎病綜合征型早發(fā)型子癇前期圍產(chǎn)結(jié)局的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，35(8)：957-961.

[11] O’Neill LA，Golenbock D，Bowie AG.The history of Toll-like receptors-redefining innate immunity[J].Nat Rev Immunol，2013，13(6)：453-460.

[12] Trotta T，Porro C，Calvello R，et al.Biological role of Toll-like receptor-4 in the brain[J].J Neuroimmunol，2014，268(1-2)：1-12.

[13] Sivick KE，Arpaia N，Reiner GL，et al.Toll-like receptor-deficient mice reveal how innate immune signaling influences Salmonella virulence strategies[J].Cell Host Microbe，2014，15(2)：203-213.

[14] 趙靜，李筱梅，王鳳羽.Klotho基因-395A/G多態(tài)性與子癇前期的相關(guān)性研究[J].中國(guó)婦幼保健，2014，29(6)：931-933.

[15] 劉曉潔，李力.基因多態(tài)性與子癇前期[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2013，29(10)：825-829.

[16] de Vries JI，van Pampus MG，Hague WM，et al.Low-molecular-weight heparin added to aspirin in the prevention of recurrent early-onset pre-eclampsia in women with inheritable thrombophilia: the FRUIT-RCT[J].J Thronb Haemost，2012，10(1)：64-72.

Effects of Magnesium Sulfate on Bleeding Volume and TLR4 Level in Pregnant Women with Severe Preeclampsia After Cesarean Section

LIU Jun, WANG Xin， XIAO Jing
(Dept.of Pharmacy, Xiangyang First People’s Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine, Hubei Xiangyang 441000, China)

OBJECTIVE：To study the effects of magnesium sulfate on bleeding volume and TLR4 level in pregnant women with severe preeclampsia after cesarean section, and to pro into the significance. METHODS: 100 patients with severe preeclampsia admitted into Xiangyang First People’s Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine from Sept. 2013 to Sept. 2015 were selected to be divided into observation group and control group via the random number table, with 50 cases in each. After cesarean section, the control group were treated with misoprostol, while the observation group additionally received magnesium sulfate based on the control group. The bleeding volume, changes of blood pressure and adverse drug reactions of two groups were recorder and compared. And the ELISA method was used to detect and compare the serum levels of TLR4 in the serum of women with severe preeclampsia. RESULTS: After treatment, there was no significant difference in systolic blood pressure between before and after treatment in control group(P>0.05), but diastolic blood pressure was lower than before treatment, the difference was statistically significant(P<0.05). The systolic pressure and diastolic pressure of the observation group were lower than before treatment, and the systolic and diastolic blood pressure in the observation group were lower than those in the control group, the difference was statistically significant(P<0.05). In control group, the amount of 0-2 h, the amount of 2-24 h and the total amount of bleeding after cesarean section were higher than those in observation group, the difference was statistically significant(P<0.05). After treatment, the TLR4 level of peripheral serum in control group was higher than that in observation group, the difference was statistically significant(P<0.05). After treatment, individual patients had nausea, vomit and slight fever, which could be relieved after general support treatment; and the other patients had no obvious adverse drug reactions. CONCLUSIONS: Magnesium sulfate can reduce severe preeclampsia maternal serum TLR4 expression to achieve the purpose of treatment of postpartum hemorrhage, and the effects are significant with few adverse drug reactions and high safety; it is worth promoting.

Magnesium sulfate; Severe preeclampsia; Csarean section; Bleeding volume; TLR4

R973+.1

A

1672-2124(2016)12-1659-03

2016-10-28)

*副主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。E-mail：2330123732@qq.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2016.12.029