黃 潔，單 敏，王苑桃，陳德妙（西安市食品藥品檢驗(yàn)所，西安 710054）

近紅外光譜技術(shù)在藥品質(zhì)量控制中的應(yīng)用與研究進(jìn)展Δ

黃 潔＊，單 敏，王苑桃，陳德妙（西安市食品藥品檢驗(yàn)所，西安 710054）

目的：為借助近紅外光譜技術(shù)高效、全面地控制藥品質(zhì)量提供參考。方法：查閱近年發(fā)表的近紅外光譜技術(shù)用于藥品質(zhì)量控制的相關(guān)研究文獻(xiàn)，進(jìn)行歸納、總結(jié)和綜述。結(jié)果與結(jié)論：近紅外光譜技術(shù)可廣泛用于藥品來(lái)源的質(zhì)量控制（包括中藥材產(chǎn)地及品種、中藥飲片和藥品原輔料鑒別）、生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量控制（包括對(duì)中藥材有效成分的提取、純化、濃縮和藥品混合均勻度的監(jiān)控）以及上市后監(jiān)控（包括水分測(cè)定、真?zhèn)舞b別和非法添加檢測(cè)）。近紅外光譜技術(shù)具有操作簡(jiǎn)便、無(wú)損、快速、無(wú)需試劑等優(yōu)點(diǎn)，在藥品質(zhì)量控制中的應(yīng)用前景廣闊，但對(duì)于其普及應(yīng)用的一些制約因素仍需加大研究投入、加以解決。

近紅外光譜技術(shù)；來(lái)源控制；過(guò)程控制；上市后監(jiān)控；應(yīng)用；研究

隨著人們對(duì)物質(zhì)生活水平的要求越來(lái)越高，慢性病發(fā)病率逐年攀升。許多中老年人甚至部分年輕人需要每日服用藥物來(lái)維持正常的生活。近年來(lái)，重大藥品安全事件時(shí)有發(fā)生，如“齊二藥事件”“欣弗事件”“刺五加事件”“毒膠囊事件”“茯苓山藥片假藥事件”等，給制藥企業(yè)、經(jīng)營(yíng)單位以及監(jiān)管部門(mén)敲響了警鐘，藥品的質(zhì)量安全已經(jīng)成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。而藥品質(zhì)量控制是保證藥品安全、有效的基礎(chǔ)和前提[1]。藥品質(zhì)量控制包括藥品來(lái)源（原材料）的質(zhì)量控制、藥品生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量控制以及藥品上市后的監(jiān)控[2-3]。要從整體上保證藥品質(zhì)量，必須將來(lái)源控制、過(guò)程控制以及上市后監(jiān)控結(jié)合起來(lái)，采用必要的檢測(cè)技術(shù)手段。

近紅外光譜是波長(zhǎng)范圍在780～2 526 nm的電磁波，屬于分子光譜，在該波長(zhǎng)范圍內(nèi)主要是含氫基團(tuán)產(chǎn)生的合頻及倍頻吸收。近紅外光譜技術(shù)是由Karl Norris在20世紀(jì)50年代發(fā)展起來(lái)并首先應(yīng)用于農(nóng)產(chǎn)品的一種快速檢測(cè)技術(shù)。近紅外光譜技術(shù)特點(diǎn)是在不破壞樣品的情況下快速測(cè)定其中的有效成分，雖然靈敏度相對(duì)較低，但其具有操作簡(jiǎn)便、分析速度快、分析效率高、分析成本低、無(wú)污染、樣品不需預(yù)處理、重現(xiàn)性好、便于實(shí)現(xiàn)在線分析等優(yōu)點(diǎn)。80年代我國(guó)開(kāi)始開(kāi)展近紅外光譜技術(shù)的研究及應(yīng)用工作；90年代將近紅外光譜技術(shù)與化學(xué)計(jì)量學(xué)技術(shù)有機(jī)結(jié)合起來(lái)，實(shí)現(xiàn)各類(lèi)樣品的定性與定量分析；迄今，近紅外光譜技術(shù)在我國(guó)已廣泛應(yīng)用于食品、藥品、化妝品、生物醫(yī)學(xué)、農(nóng)產(chǎn)品、化工、紡織等行業(yè)[4]。

近紅外光譜儀由光源系統(tǒng)、分光系統(tǒng)、樣品室、檢測(cè)器、控制和數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)及記錄顯示系統(tǒng)組成[5]。其分析原理是用連續(xù)改變頻率的近紅外光照射樣品，由于樣品對(duì)不同頻率的近紅外光的選擇性吸收，通過(guò)樣品的近紅外光在某波長(zhǎng)處減弱，可以反映物質(zhì)的組分和結(jié)構(gòu)信息，通過(guò)測(cè)定透射的光密度，即可確定該組分的含量。近紅外光譜技術(shù)是一種間接分析技術(shù)，可進(jìn)行定性分析和定量分析。運(yùn)用該技術(shù)時(shí)需在樣品的待測(cè)屬性值與近紅外光譜數(shù)據(jù)之間建立一個(gè)關(guān)聯(lián)模型，模型的建立需要一定數(shù)量的訓(xùn)練集樣品，將待測(cè)樣品的近紅外光譜帶入模型中，確定樣品歸屬或獲得樣品的組分含量數(shù)值。如果樣品的組成相同，其光譜也相同，基于此，如果建立了分析模型，只要測(cè)得樣品的光譜數(shù)據(jù)，通過(guò)光譜數(shù)據(jù)與樣品數(shù)值之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系即可得到所需的待測(cè)組分?jǐn)?shù)據(jù)。

目前，近紅外光譜技術(shù)已被越來(lái)越多地用于藥品的快速檢測(cè)及成分性質(zhì)篩查。其適用范圍廣，對(duì)于中藥材、中藥飲片、中成藥以及化學(xué)藥品固體（粉末、片劑、顆粒劑）和液體劑型等的相關(guān)成分鑒別和測(cè)定均適用，亦能用于藥品中非法添加的快速檢測(cè)。筆者通過(guò)查閱近年發(fā)表的相關(guān)研究文獻(xiàn)，對(duì)近紅外光譜技術(shù)在藥品來(lái)源、生產(chǎn)過(guò)程控制及上市后監(jiān)控中的應(yīng)用及研究進(jìn)展進(jìn)行歸納、總結(jié)和綜述，旨在為借助該技術(shù)高效、全面地控制藥品質(zhì)量提供參考。

1 來(lái)源控制

1.1 中藥材產(chǎn)地鑒別

中藥材講究道地性，不同生長(zhǎng)環(huán)境種植的中藥材其有效成分含量參差不齊，治療作用也存在顯著差異。而許多不法商販為了經(jīng)濟(jì)利益往往會(huì)以次充好。因此，鑒別中藥材的產(chǎn)地是其質(zhì)量評(píng)價(jià)的關(guān)鍵手段之一。趙艷麗等[6]應(yīng)用近紅外光譜技術(shù)對(duì)貴州、廣西及云南產(chǎn)地的70份藥用植物重樓進(jìn)行鑒別，通過(guò)優(yōu)化光譜的預(yù)處理方法，最終采用多元信號(hào)校正結(jié)合二階導(dǎo)數(shù)法和Norris平滑法對(duì)光譜進(jìn)行預(yù)處理，通過(guò)譜段和化學(xué)計(jì)量學(xué)方法的優(yōu)化，選擇最優(yōu)譜段為7 135.33～4 007.35 cm－1，結(jié)合偏最小二乘法建立的判別模型能更準(zhǔn)確地鑒別不同產(chǎn)地的重樓。顧玉琦等[7]采用近紅外漫反射光譜技術(shù)結(jié)合簇類(lèi)獨(dú)立軟模式方法建立模型，對(duì)5個(gè)產(chǎn)地的鐵皮石斛進(jìn)行了快速鑒別研究，通過(guò)比較不同的光譜預(yù)處理方法及譜段范圍，最終確定的光譜預(yù)處理方法為：平滑、一階導(dǎo)數(shù)和均值中心化組合，最優(yōu)波長(zhǎng)范圍為1 100～1 630 nm，所建模型合理，能夠成功進(jìn)行鐵皮石斛產(chǎn)地的快速鑒別，為不同產(chǎn)地鐵皮石斛的鑒別提供了新的方法。史春香等[8]建立近紅外光譜判別模型鑒定不同產(chǎn)地黃芪藥材，考慮到藥材因產(chǎn)地、氣候、生長(zhǎng)期、收貨季節(jié)及儲(chǔ)存條件等因素影響，含量及性質(zhì)會(huì)有變化，故模型光譜庫(kù)應(yīng)有足量的譜圖以對(duì)應(yīng)藥材譜圖的變化，由11個(gè)不同產(chǎn)地的黃芪樣品共328批作為訓(xùn)練集建立模型，每個(gè)產(chǎn)地選出5批樣品組成驗(yàn)證集，采用一階導(dǎo)數(shù)法對(duì)光譜進(jìn)行預(yù)處理，結(jié)合化學(xué)計(jì)量學(xué)方法處理后，所建立的模型合理，具有優(yōu)良的鑒別分類(lèi)功能。

1.2 中藥材品種鑒別

中藥材品種不同，其有效成分含量及營(yíng)養(yǎng)價(jià)值也大不相同。選擇合適的藥材品種入藥，對(duì)于身體調(diào)理及疾病治療均能起到事半功倍的效果。劉星等[9]運(yùn)用近紅外光譜技術(shù)鑒別了不同品種的薏仁，薏仁以顆粒小者品質(zhì)較佳，一些商家受到利益驅(qū)動(dòng)，改變薏仁形態(tài)，以薏仁粉代替薏仁，甚至以大充小來(lái)獲取利潤(rùn)。該研究采集不同品種薏仁的近紅外光譜，結(jié)合化學(xué)計(jì)量學(xué)方法對(duì)薏仁種類(lèi)進(jìn)行鑒別。對(duì)光譜分別采用無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)算法主成分分析法（PCA）和有監(jiān)督學(xué)習(xí)算法學(xué)習(xí)向量量化（LVQ）神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、支持向量機(jī)（SVM）方法進(jìn)行定性判別分析。結(jié)果，通過(guò)PCA法處理后不能區(qū)分大小薏仁粉，采用LVQ神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為90.91%，而采用SVM法建立的模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率可以達(dá)到100%。將薏仁的近紅外光譜與SVM計(jì)量學(xué)方法結(jié)合能快速準(zhǔn)確地鑒別薏仁的種類(lèi)。高越等[10]通過(guò)近紅外漫反射光譜法成功鑒別爐貝、松貝、青貝、浙貝、伊貝母、平貝母、湖北貝母及貝母?jìng)纹窎|貝母、光慈姑、山慈姑等。運(yùn)用聚類(lèi)分析法將3種偽品與7種正品區(qū)分開(kāi)，并運(yùn)用褶合變換-可視化-相似系數(shù)分析法對(duì)7種正品貝母較好地進(jìn)行了鑒別。

1.3 中藥飲片鑒別

中藥飲片是根據(jù)臨床需要，將中藥材經(jīng)過(guò)適當(dāng)炮制后，直接應(yīng)用于臨床的中藥。炮制方法不同，其藥效和藥性也不同。朱建光等[11]收集到連翹生曬品、蒸曬品及煮曬品3種飲片共125份樣品進(jìn)行粉碎、過(guò)篩，采集近紅外光譜圖建立定性模型。以錯(cuò)判例數(shù)與性能指數(shù)（PI，Performance index）為指標(biāo)篩選光譜的預(yù)處理方法。經(jīng)過(guò)比較，以多元散射校正法加平滑法對(duì)光譜進(jìn)行預(yù)處理，可以消除由于樣品狀態(tài)、雜散光、儀器響應(yīng)等干擾因素引起近紅外光譜的基線漂移及光譜不重復(fù)現(xiàn)象。篩選建模譜段要包含待測(cè)成分的最大信息量，且要盡可能降低噪聲干擾，最終確定光譜的建模譜段為8 350.90～4 065.57 cm－1。采用三重交叉驗(yàn)證方法考察模型的預(yù)測(cè)能力，建立的模型對(duì)已知驗(yàn)證集樣品及未知樣品的預(yù)測(cè)精度均達(dá)到100%，能準(zhǔn)確區(qū)分連翹的生曬品、蒸曬品及煮曬品。杜偉鋒等[12]運(yùn)用近紅外光譜法鑒別浙貝母的鮮切飲片和硫熏飲片。浙貝母的加工方法主要為貝殼粉加工及鮮切加工。一些商家為了保存時(shí)間長(zhǎng)、賣(mài)相好，采用硫磺熏蒸方法，然而硫磺熏蒸是國(guó)家明令禁止的。該研究共收集到186批浙貝母飲片，其中包括132批鮮切浙貝母飲片和54批硫熏浙貝母飲片。選取140批樣品作為校正集，21批鮮切樣品和15批硫熏樣品作為驗(yàn)證集，剩下的10批樣品作為預(yù)測(cè)集。選擇光譜范圍為9 881.46～4 119.20 cm－1。光譜的預(yù)處理方法為多元散射校正法與不光滑處理法相結(jié)合。建立的近紅外光譜鑒別模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率達(dá)100%，可用于浙貝母飲片的快速鑒別。

1.4 藥品原輔料鑒別

藥品原輔料的質(zhì)量安全是保證藥品安全、有效的前提條件。2010年出臺(tái)的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）要求“制藥企業(yè)應(yīng)確保每個(gè)包裝內(nèi)的藥用原輔料正確無(wú)誤”。制藥企業(yè)不但要對(duì)所生產(chǎn)的藥品進(jìn)行檢驗(yàn)，還要對(duì)購(gòu)買(mǎi)來(lái)的原輔料進(jìn)行檢測(cè)，給企業(yè)增加了工作量以及運(yùn)作成本。建立一種簡(jiǎn)便快捷、低投入、準(zhǔn)確的檢測(cè)方法，可以減少企業(yè)的檢測(cè)成本及人員成本。李臣貴等[13]利用近紅外光譜法建立快速無(wú)損鑒別頭孢菌素類(lèi)原料藥的方法。采用近紅外光譜儀不破壞包裝，用光纖探頭測(cè)定頭孢菌素類(lèi)原料藥共8個(gè)品種104批次的近紅外光譜。運(yùn)用一階導(dǎo)數(shù)加矢量歸一化法處理光譜，采用化學(xué)計(jì)量學(xué)方法對(duì)光譜進(jìn)行預(yù)處理剔除異常數(shù)據(jù)；對(duì)建立模型的方法學(xué)進(jìn)行考察，其準(zhǔn)確性、專(zhuān)屬性和耐用性良好。孟昱等[14]采用近紅外漫反射光譜法對(duì)膠態(tài)二氧化硅、乳糖、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素、滑石粉、聚乙二醇6 000等41種常用藥用輔料進(jìn)行了快速鑒別，每個(gè)品種掃描6張光譜，共246張光譜，其中215張光譜用于建立模型，41張用于驗(yàn)證模型。使用二階導(dǎo)數(shù)平滑處理方法，建立的模型能準(zhǔn)確鑒別41種藥用輔料，鑒別準(zhǔn)確度達(dá)100%。

2 過(guò)程控制

2.1 提取過(guò)程監(jiān)控

提取是指采用適宜的溶劑將有效成分從藥材中分離出來(lái)，是保證中藥有效的關(guān)鍵工藝。判斷是否將有效成分最大限度地提取出來(lái)，即能否做到提取終點(diǎn)的正確快速判斷，直接關(guān)系到藥材的利用率。金葉等[15]采用近紅外光譜技術(shù)對(duì)血必凈注射液提取過(guò)程中的阿魏酸濃度和含固量進(jìn)行測(cè)定。采用偏最小二乘法建立阿魏酸濃度和含固量的定量模型，在線監(jiān)測(cè)川芎、丹參和當(dāng)歸3種藥材的提取過(guò)程；使用移動(dòng)塊標(biāo)準(zhǔn)偏差算法實(shí)現(xiàn)對(duì)提取終點(diǎn)的快速判斷，同時(shí)更新了模型方法，提高了模型的穩(wěn)定性和預(yù)測(cè)精度。所建模型相關(guān)系數(shù)為0.986，預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)測(cè)結(jié)果相關(guān)系數(shù)為0.967，都較高，預(yù)測(cè)相對(duì)偏差小。該模型可以快速檢測(cè)阿魏酸濃度和含固量，能快速判斷提取終點(diǎn)。陳晨等[16]運(yùn)用近紅外光譜法對(duì)復(fù)方苦參注射液滲漉過(guò)程進(jìn)行在線監(jiān)控，通過(guò)滲漉操作將藥材中70%的有效成分提取出來(lái)；通過(guò)測(cè)定氧化槐果堿、氧化苦參堿、總糖和固體總量來(lái)判斷滲漉終點(diǎn)。滲漉過(guò)程24 h，每小時(shí)取樣1次，對(duì)5次滲漉過(guò)程取樣，共收集到120個(gè)樣本。將前4次滲漉得到的樣品作為校正集，第5次滲漉的得到的樣品作為驗(yàn)證集。采用偏最小二乘法作為化學(xué)計(jì)量學(xué)方法，選擇建模譜段為6 572～5 388 cm－1，以相關(guān)系數(shù)及交叉驗(yàn)證誤差均方根為指標(biāo)，確定氧化槐果堿采用多重散射校正法處理，氧化苦參堿采用標(biāo)準(zhǔn)正則變換法處理，總糖和固體量采用多重散射校正法（MSC）和Savitzky-Golay平滑濾波法處理。所建模型能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)多種成分的含量。

2.2 純化過(guò)程監(jiān)控

純化即精制或除雜，是生產(chǎn)過(guò)程的重要環(huán)節(jié)。中藥材經(jīng)過(guò)提取操作將有效成分提取出來(lái)后，需要經(jīng)過(guò)純化將主成分與雜質(zhì)進(jìn)行分離，原料藥對(duì)純度的要求亦較高。藥品純度的高低直接關(guān)系到藥品的療效和用藥風(fēng)險(xiǎn)大小，純度低、雜質(zhì)多的藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率大大增高。魏惠珍等[17]將近紅外光譜法應(yīng)用于白芍藥材提取物的純化工藝中，實(shí)現(xiàn)洗脫過(guò)程中對(duì)芍藥苷和芍藥內(nèi)酯苷的檢測(cè)，以及對(duì)水除雜和醇除雜過(guò)程的分析。將白芍飲片用12倍量水回流，殘?jiān)儆?倍水回流；合并2次提取液，濃縮后上大孔樹(shù)脂，先后用水和70%乙醇洗脫，共進(jìn)行6次純化，得到55份水洗脫液和76份醇洗脫液，進(jìn)行定性及定量分析。分別對(duì)水除雜和醇除雜過(guò)程進(jìn)行主成分分析，采用一階導(dǎo)數(shù)+矢量歸一化法對(duì)光譜進(jìn)行預(yù)處理，優(yōu)選波數(shù)范圍。水除雜模型分析結(jié)果表明，流經(jīng)吸附柱的雜質(zhì)水溶液與雜質(zhì)洗凈后的水溶液的近紅外光譜圖有明顯差異。醇除雜模型分析結(jié)果表明，近紅外光譜圖能夠反映流出液從水過(guò)渡到70%醇的變化趨勢(shì)。取76份醇洗脫液中的55份作為校正集，21份作為預(yù)測(cè)集，建立芍藥苷及芍藥內(nèi)酯苷的定量模型。采用偏最小二乘法處理光譜，得到模型的相關(guān)系數(shù)值均＞0.992，預(yù)測(cè)均方差均＜0.18，可用于純化過(guò)程的全面監(jiān)控。

2.3 濃縮過(guò)程監(jiān)控

濃縮過(guò)程是中藥生產(chǎn)過(guò)程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，是中藥生產(chǎn)過(guò)程中耗時(shí)耗能較多卻又較難實(shí)現(xiàn)質(zhì)量控制的工序。能否準(zhǔn)確判斷濃縮終點(diǎn)直接影響后續(xù)的干燥和精制過(guò)程[18]。近紅外光譜技術(shù)作為一種能在線監(jiān)測(cè)且快速便捷的檢測(cè)手段廣泛用于中藥濃縮過(guò)程終點(diǎn)的判斷，可以通過(guò)測(cè)定代表性指標(biāo)的值來(lái)減少過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的濃縮造成成本的增加。金葉等[19]運(yùn)用近紅外光譜技術(shù)通過(guò)測(cè)定蟾皮提取液濃縮過(guò)程中吲哚類(lèi)生物堿等指標(biāo)來(lái)判斷濃縮終點(diǎn)。采用偏最小二乘法建立密度、含水率、吲哚生物堿含量3個(gè)指標(biāo)的近紅外光譜與實(shí)測(cè)值間的定量模型；以相關(guān)系數(shù)、主成分?jǐn)?shù)、交叉驗(yàn)證均方差及校正集均方差為指標(biāo)優(yōu)化建模參數(shù)。所建模型三指標(biāo)的相關(guān)系數(shù)均達(dá)到0.988 9，預(yù)測(cè)相對(duì)偏差均＜10%，相對(duì)分析誤差＞3。該模型可以準(zhǔn)確快速地測(cè)定密度、含水率、吲哚生物堿含量3個(gè)指標(biāo)，從而準(zhǔn)確判定濃縮終點(diǎn)。

2.4 混合均勻度監(jiān)控

混合是藥物生產(chǎn)過(guò)程的重要環(huán)節(jié)，混合時(shí)間太長(zhǎng)或太短都會(huì)影響藥品混合的均勻度，而藥品各成分之間是否混合均勻直接影響藥物的療效。丁海櫻等[20]利用近紅外光譜法在線監(jiān)測(cè)不同配比赤芍和脫脂酸棗仁粉末的混合過(guò)程。建立標(biāo)準(zhǔn)光譜與粉末真實(shí)含量間的偏最小二乘法模型。確定多重散射校正法、一階導(dǎo)數(shù)法和Savitzky-Golay平滑濾波法為光譜預(yù)處理方法，建模譜段范圍為5 950～5 900 cm－1、6 750～6 700 cm－1和7 100～6 950 cm－1。所建模型的相關(guān)系數(shù)為0.999 0，校正集均方差、預(yù)測(cè)均方差、交叉驗(yàn)證均方差分別為1.14、1.16和1.26。該模型可以用于在線監(jiān)測(cè)混合過(guò)程中不同種類(lèi)粉末的含量與混合均勻度?？嘴V虹[21]采集了不同配比美洛西林鈉和舒巴坦鈉的近紅外光譜，建立兩者混合過(guò)程的近紅外光譜定量模型。選擇5點(diǎn)平滑濾波法（SG5）和標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)變量變換法（SNV）作為光譜預(yù)處理方法，在全光譜范圍內(nèi)建模，建立的模型具有較強(qiáng)的分析預(yù)測(cè)能力。同時(shí)，建立了美洛西林鈉與舒巴坦鈉的在線混合均勻度終點(diǎn)監(jiān)測(cè)近紅外光譜模型、移動(dòng)塊標(biāo)準(zhǔn)偏差法（MBSD）定性分析模型和舒巴坦鈉百分含量的定量分析模型，可用于兩者混合過(guò)程的在線監(jiān)測(cè)。

3 上市后監(jiān)控

3.1 水分測(cè)定

顆粒劑的水分測(cè)定是保持其性狀、藥效的重要因素。顆粒劑中引濕性強(qiáng)的有效成分、制備過(guò)程中具有引濕性的輔料（如淀粉、蔗糖等）、包裝儲(chǔ)存不當(dāng)以及潮濕的氣候環(huán)境都會(huì)造成水分含量增加。而水分含量增加會(huì)引起藥品霉變，嚴(yán)重影響藥效甚至對(duì)患者造成危害?？刂祁w粒劑的水分是其上市后監(jiān)測(cè)的指標(biāo)之一。目前藥典的測(cè)定方法需要特定的試劑與儀器，適用于實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)。而采用近紅外光譜法可以快速實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)水分含量，更加方便省時(shí)。楊輝[22]將35批中成藥顆粒劑水分值作為校正集，15批作為驗(yàn)證集，運(yùn)用一階導(dǎo)數(shù)及偏最小二乘法處理近紅外光譜。35批校正集的交叉驗(yàn)證均方差為1.08%，相關(guān)系數(shù)為0.967 2。15批驗(yàn)證集的外部交叉驗(yàn)證均方差為0.78%，平均相對(duì)偏差為6.6%。結(jié)果表明，運(yùn)用該方法能快速、準(zhǔn)確測(cè)定中成藥顆粒劑中水分的含量。另外，嚴(yán)格控制水分含量同樣也是保證凍干粉末制劑質(zhì)量的關(guān)鍵。劉永梅等[23]建立注射用鹽酸頭孢甲肟水分近紅外定量分析模型。將收集到的34批注射用鹽酸頭孢甲肟水分含量作為校正集，19批作為驗(yàn)證集。驗(yàn)證集的相關(guān)系數(shù)為96.39%，校正集均方差為0.22%，驗(yàn)證集均方差為0.26%。該模型可進(jìn)行注射用鹽酸頭孢甲肟水分含量的快速測(cè)定。

3.2 真?zhèn)舞b別

隨著人們對(duì)藥品安全的關(guān)注，監(jiān)管體系越來(lái)越健全，檢測(cè)技術(shù)日新月異。利用近紅外光譜快檢車(chē)系統(tǒng)將藥品的行政監(jiān)督與技術(shù)監(jiān)督結(jié)合起來(lái)，大大提高了假劣藥品的檢出率。楊小川等[24]利用近紅外光譜技術(shù)篩查真假感康片。掃描多批感康正品的近紅外光譜圖和偽品的光譜圖進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩者之間有較大的差異；并將感康片按照檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，與近紅外掃描結(jié)果進(jìn)行核對(duì)，證明所建立的感康近紅外光譜法能快速準(zhǔn)確鑒別感康片的真?zhèn)?。閔祺等[25]用近紅外光譜儀掃描了正、偽品地奧心血康膠囊的光譜，通過(guò)布魯克公司近紅外數(shù)據(jù)分析軟件（OPUS）對(duì)正、偽品光譜進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩者的光譜圖不匹配；并用實(shí)驗(yàn)室的方法進(jìn)行了確認(rèn)，表明該方法可以用于鑒別真?zhèn)蔚貖W心血康膠囊。

3.3 非法添加檢測(cè)

許多慢性病患者由于對(duì)疾病的不了解，以及對(duì)于慢性病需要終身服藥的現(xiàn)實(shí)不能接受，急需尋找治療疾病的特效藥品。一些不法商家抓住患者的這一心理，在保健品及中成藥中非法添加化學(xué)藥，并宣稱(chēng)其具有顯著的治病功效。由于在患者不知情的情況下添加的化學(xué)藥，其用法用量無(wú)法控制，很可能對(duì)患者造成較大的傷害。

目前，可用于添加的化學(xué)藥品種繁多，常規(guī)的液相色譜檢測(cè)技術(shù)針對(duì)性不強(qiáng)。而近紅外光譜技術(shù)具有全息性，其光譜含有藥品的近乎所有的化學(xué)成分及結(jié)構(gòu)信息[26]。夏方亮[27]以添加藥物格列齊特與氫氯噻嗪的近紅外光譜作為參照光譜，對(duì)光譜進(jìn)行導(dǎo)數(shù)化及矢量歸一化法處理。采用快速比對(duì)方法建立近紅外光譜模型。選擇格列齊特與氫氯噻嗪的特征譜段分別為5 850～5 700 cm－1與6 150～5 950 cm－1。根據(jù)格列齊特和氫氯噻嗪摻入膠囊中的量確定待測(cè)光譜與參照光譜的閾值分別為60%與70%。所建的兩個(gè)模型可以準(zhǔn)確鑒別中成藥膠囊劑中非法添加的格列齊特與氫氯噻嗪，均未出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果。吳志剛等[28]收集到18批中成藥風(fēng)濕定膠囊，將9個(gè)批次添加了醋酸地塞米松的偽品風(fēng)濕定膠囊作為校正集進(jìn)行近紅外光譜建模，選擇建模譜段為6 100～5 700 cm－1，通過(guò)一階導(dǎo)數(shù)法與矢量歸一化法處理，對(duì)樣品進(jìn)行測(cè)定，出現(xiàn)“OK”的為偽品。結(jié)果，該模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為100%。

4 結(jié)論

近紅外光譜技術(shù)在藥品檢測(cè)方面的應(yīng)用十分廣泛，基本涵蓋了從原材料供應(yīng)到生產(chǎn)全過(guò)程乃至上市后的監(jiān)督檢驗(yàn)。近些年來(lái)，部分科研院所從事該方面的相關(guān)研究較多，如：浙江大學(xué)對(duì)中藥生產(chǎn)全過(guò)程質(zhì)量控制實(shí)現(xiàn)在線近紅外監(jiān)測(cè)[29]，清華大學(xué)對(duì)河北神威清開(kāi)靈注射液進(jìn)行生產(chǎn)過(guò)程的在線近紅外快速分析[30]。同時(shí)，近紅外光譜技術(shù)也已應(yīng)用于藥監(jiān)系統(tǒng)快檢車(chē)的藥品快速檢驗(yàn)中；并且，大型企業(yè)亦將近紅外光譜技術(shù)應(yīng)用于藥品質(zhì)量的在線監(jiān)控。盡管近紅外光譜技術(shù)用于藥品檢測(cè)方面的報(bào)道很多，并且獲得較高的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率，但是還未廣泛普及到藥品生產(chǎn)企業(yè)的日常生產(chǎn)監(jiān)控中。究其原因，近紅外技術(shù)的應(yīng)用還受到以下因素的制約：（1）需要選擇大量有代表性的藥品作為建模樣品，研究人員要對(duì)測(cè)定組分及過(guò)程充分了解并深入研究才能選擇合適的樣品作為訓(xùn)練集；（2）基礎(chǔ)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、光譜預(yù)處理方法及化學(xué)計(jì)量學(xué)處理方法選擇的合理性均是影響測(cè)定結(jié)果的關(guān)鍵因素；（3）靈敏度較低，要求檢測(cè)物質(zhì)的含量大于1%。為了克服上述困難，需要在近紅外光譜技術(shù)研究方面加大投入，組建行業(yè)建模中心，培養(yǎng)光譜分析處理能力強(qiáng)的專(zhuān)業(yè)人員，引導(dǎo)更多的藥品生產(chǎn)企業(yè)將此技術(shù)應(yīng)用于生產(chǎn)實(shí)踐中并從中獲取可觀的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。相信未來(lái)近紅外光譜技術(shù)必將具有更廣闊的應(yīng)用前景。

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R927

A

1001-0408（2017）33-4744-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.33.38

陜西省中醫(yī)管理局中醫(yī)藥科研課題資助項(xiàng)目（No.13-ZY004）

＊副主任藥師，碩士。研究方向：化學(xué)藥物分析與藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。電話：029-85533639。E-mail：hj810726@126.com

（編輯：周 箐）

2017-06-13

2017-10-14）