孫純，祝文興，劉新利

(齊魯工業(yè)大學(xué) 生物工程學(xué)院，濟(jì)南 250353)

低聚半乳糖的研究進(jìn)展

孫純，祝文興，劉新利*

(齊魯工業(yè)大學(xué) 生物工程學(xué)院，濟(jì)南 250353)

低聚半乳糖(GOS)是一種具有天然屬性的功能性低聚糖，因其具有的理化性質(zhì)及生理功能獨(dú)特，在食品、調(diào)味品、保健品、醫(yī)藥等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，市場(chǎng)前景非常廣闊。文章綜述了低聚半乳糖的生產(chǎn)工藝、分離純化方法以及應(yīng)用，最后對(duì)高純度的GOS的制備工藝進(jìn)行了展望。

低聚半乳糖(GOS)；功能性低聚糖；生產(chǎn)工藝；分離純化；應(yīng)用進(jìn)展

低聚半乳糖(Galactooligosaccharides，GOS)是一種新型的功能性物質(zhì)，是具有天然屬性的功能性低聚糖的一種，而且是母乳中的一種重要益生元[1]。在乳液中含量較高，其適口性、水溶性和穩(wěn)定性都較好，而且其進(jìn)入人體后可以使人體腸道中的益生菌尤其是雙歧桿菌增殖，同時(shí)也能抑制腐敗菌的生長(zhǎng)。低聚半乳糖在調(diào)味品行業(yè)應(yīng)用廣泛，由于其特殊的理化性質(zhì)和功能，被廣泛添加到飲料、乳制品和烘焙食品中，既能調(diào)節(jié)食物的風(fēng)味，又能起到營(yíng)養(yǎng)益生的作用。腸道中的益生菌利用低聚半乳糖增殖的同時(shí)還能產(chǎn)生大量胞外多糖。胞外多糖不僅有抗腫瘤活性、免疫活性，還能促進(jìn)益生菌在腸道內(nèi)長(zhǎng)期定植。從而具有降低血清中總膽固醇濃度、改善體內(nèi)脂質(zhì)代謝和促進(jìn)礦物質(zhì)吸收等各種功效，對(duì)阿爾茲海默病、糖尿病、帕金森氏病、抑郁癥和肥胖等疾病，都有預(yù)防和治療的作用。由于低聚半乳糖擁有的功能性，其成為現(xiàn)代開(kāi)發(fā)應(yīng)用的研究熱點(diǎn)。本文主要從低聚半乳糖的制備工藝、分離純化及應(yīng)用現(xiàn)狀方面進(jìn)行了整理綜述，并展望了其重點(diǎn)的研究方向，為GOS的大量廣泛應(yīng)用提供支持。

1 生產(chǎn)技術(shù)方面的進(jìn)展

GOS的制備方法有5種：(1)自然提取法：從自然界物質(zhì)中提取低聚半乳糖的成本高、產(chǎn)量少且分離困難；(2)酸水解多糖法：轉(zhuǎn)化率低，提純困難；(3)化學(xué)合成法：毒性大，污染嚴(yán)重；(4)發(fā)酵法：工藝研究少，分離提純困難；(5)酶法合成：成本相對(duì)較低，是目前應(yīng)用最廣的制備方法[2]。酶法合成的基本生產(chǎn)原理是用乳糖為主要原料，通過(guò)利用β-半乳糖苷酶(β-galactosidase)進(jìn)行轉(zhuǎn)糖苷作用來(lái)獲得。但是近幾年來(lái)，人們通過(guò)研究?jī)?yōu)化生產(chǎn)途徑的各個(gè)環(huán)節(jié)，比如β-半乳糖苷酶的固定化研究，得到了更多更高效的生產(chǎn)途徑來(lái)生產(chǎn)低聚半乳糖。

1.1 產(chǎn)酶菌種的選育

β-半乳糖苷酶是生產(chǎn)低聚半乳糖的關(guān)鍵酶，其主要來(lái)源于自然界中的動(dòng)物(乳汁)、植物(蘋(píng)果等)和微生物(酵母、霉菌等)。工業(yè)生產(chǎn)中的β-半乳糖苷酶大部分從微生物中提取。菌種選育成為工程研究的熱點(diǎn)。

王欣等[3]在2015年用人工底物鄰硝基苯酚-β-D-半乳糖苷(ONPG)為篩選標(biāo)記，從耐有機(jī)溶劑微生物菌庫(kù)中，篩選出具有較高水解活性的β-半乳糖苷酶產(chǎn)生菌，再以乳糖為底物考察菌株低聚半乳糖的合成性能，篩選得到1株產(chǎn)β-半乳糖苷酶的Erwinia billingiae WX1。根據(jù)GenBank 中相同屬種的基因組序列推測(cè)β-半乳糖苷酶基因，克隆得到β-半乳糖苷酶基因gal，同時(shí)在大腸桿菌中實(shí)現(xiàn)了β-半乳糖苷酶的克隆表達(dá)。2016年李美玲等[4]通過(guò)對(duì)環(huán)狀芽孢桿菌B.circulansSK28.003的發(fā)酵獲得 β-半乳糖苷酶酶液，經(jīng)過(guò)濃縮、鹽析沉淀和低溫冷凍干燥，制備酶粉。 利用β-半乳糖苷酶的轉(zhuǎn)糖苷功能催化乳糖合成低聚半乳糖，采用單因素和正交試驗(yàn)優(yōu)化，通過(guò)高效液相色譜法檢測(cè)，以GOS產(chǎn)率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，確定最佳合成條件：乳糖起始質(zhì)量濃度為50 g/dL，加酶量為6 U/g，反應(yīng)溫度為60 ℃，pH為7.5。在此條件下反應(yīng)12 h，GOS產(chǎn)率可達(dá)45.5%。

1.2 β-半乳糖苷酶的固定化

固定化酶因?yàn)榫哂兄貜?fù)利用率高、熱穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛研究利用。近年來(lái)，有關(guān)β-半乳糖苷酶的固定化研究也時(shí)有報(bào)道。

2014年張豐華等[5]對(duì)β-半乳糖苷酶固定化材料進(jìn)行比較研究，得出氨基載體固定化酶的熱穩(wěn)定性明顯高于游離酶及環(huán)氧基載體固定化酶；在其重復(fù)使用20次后，酶的活力仍保持在60%以上。以300 g/L的乳糖為起始濃度,利用該氨基載體固定化酶生產(chǎn)低聚半乳糖,得到的最大產(chǎn)量為87 g/L。2015年費(fèi)俊杰研究得出以離子交換樹(shù)脂I002為載體,通過(guò)先吸附后交聯(lián)的方法固定β-半乳糖苷酶，加酶量為51.8 U(以1 g樹(shù)脂計(jì)),pH為6.5,溫度為25 ℃,吸附時(shí)間為12 h,戊二醛體積分?jǐn)?shù)是4%,交聯(lián)溫度是40 ℃,時(shí)間是6 h時(shí),固定化效果最好。獲得的固定化酶活可達(dá)16.2 U，固定酶回收率為39.1%,得到低聚半乳糖(GOS)的產(chǎn)率為24.2%。2016年劉鑫龍等[6]研究了以殼聚糖吸附與戊二醛交聯(lián)固定化的半乳糖苷酶為催化劑，來(lái)合成低聚半乳糖的過(guò)程，并對(duì)其反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：最佳的反應(yīng)條件為以質(zhì)量濃度50%的乳糖為底物，溶液pH值為6.5，反應(yīng)溫度是40 ℃，向體系中加入2 mmol/L的Mg2+，640 g/L的酶用量，反應(yīng)4 h后，低聚半乳糖的產(chǎn)率為71.5%。在重復(fù)使用7次后，催化得到的GOS產(chǎn)率仍為64.9%，展現(xiàn)了良好的穩(wěn)定性。

1.3 生產(chǎn)工藝條件優(yōu)化

在工業(yè)化生產(chǎn)低聚半乳糖成為一個(gè)研究熱點(diǎn)后，有大量研究人員對(duì)低聚半乳糖生產(chǎn)過(guò)程中的一些工藝條件進(jìn)行了充分的優(yōu)化，使低聚半乳糖的生產(chǎn)工藝更加高效和低成本。

2015年刑肖肖等[7]對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化得出制備低聚半乳糖的最佳工藝條件為37 ℃、pH 8.0，K+0.08 mol/L、初始乳糖質(zhì)量濃度500 g/L、反應(yīng)時(shí)間5 h、加酶量10 μL/g乳糖，在此條件下低聚半乳糖的生成質(zhì)量濃度達(dá)到94.74 g/L。2016年付文佳等[8]又得出β-半乳糖苷酶合成低聚半乳糖的最佳反應(yīng)條件為底物(乳糖)濃度50%、加酶量40 U/g、pH 7.5、50 ℃，在以上條件下反應(yīng)2 h，低聚半乳糖產(chǎn)率為23.4%。

1.4 新型生產(chǎn)技術(shù)的研發(fā)

部分研究員不局限于現(xiàn)在已有的生產(chǎn)技術(shù)，通過(guò)大量調(diào)研和實(shí)驗(yàn)得出了一些新型的生產(chǎn)工藝，為低聚半乳糖的規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)提供了更多的選擇。

2016年浙江工業(yè)大學(xué)魏春等[9]以乳糖為底物，利用含β-半乳糖苷酶的植物乳桿菌透性化細(xì)胞催化生產(chǎn)低聚半乳糖。在5 L的發(fā)酵罐中進(jìn)行了厭氧發(fā)酵，將收獲的植物乳桿菌菌體全部用于透性化全細(xì)胞催化生產(chǎn)GOS的研究。得到在乳糖質(zhì)量濃度為400 g/L，初始pH為7.0，溫度為50 ℃及反應(yīng)進(jìn)行10 h的條件下，GOS產(chǎn)量達(dá)到最大值32%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))。專利CN200810157830.X研發(fā)出了一種用重組釀酒酵母來(lái)生產(chǎn)低聚半乳糖的工藝，首先構(gòu)建出β-半乳糖苷酶酵母的表面展示載體，然后將β-半乳糖苷酶展示在釀酒酵母的細(xì)胞表面，最后循環(huán)利用該重組酵母來(lái)發(fā)酵乳糖從而生產(chǎn)低聚半乳糖[10]。

2 純化分離技術(shù)的進(jìn)展

通過(guò)酶法生產(chǎn)的低聚半乳糖成分復(fù)雜，其中含有許多沒(méi)有被酶催化反應(yīng)的葡萄糖、乳糖等非有效成分。這樣造成所生產(chǎn)的低聚半乳糖純度不高，降低了它的功能，使其利用率低。因此，需要通過(guò)一些手段將其純化分離，從而擴(kuò)大它的應(yīng)用范圍[11]?，F(xiàn)在已有的分離純化手段主要是色譜柱分離法、膜分離法、生物法和酶法等[12]。

2.1 色譜柱分離法

色譜柱分離法的原理是待分離物各組分對(duì)固定相和流動(dòng)相間的結(jié)合力不同，從而達(dá)到分離效果。結(jié)合力強(qiáng)的流出得慢，結(jié)合力弱的流出得快。色譜柱分離法的優(yōu)點(diǎn)是可以連續(xù)循環(huán)操作，吸附劑可以重復(fù)使用，但是這種方式分離效率較低，且前期操作復(fù)雜[13]。2009年馮詠梅等[14]用葡聚糖凝膠柱Sephadex G-25對(duì)低聚半乳糖粗品進(jìn)行了純化分離，實(shí)驗(yàn)得出：利用此凝膠柱一次上柱可以使GOS純度達(dá)到85.03%，經(jīng)過(guò)二次上柱后，GOS純度可達(dá)到89.39%。

2.2 膜分離法

膜分離法的基本原理是通過(guò)膜的孔徑控制分子的流出，分子大的被滯留膜內(nèi)，分子小的流出，由此達(dá)到分離純化的目的。優(yōu)點(diǎn)是分離效果好，不影響酶的活性。缺點(diǎn)是膜容易受到污染而且分子量相近的物質(zhì)難以分離[15]。Goulas A K等[16]將低聚半乳糖混合物先后通過(guò)NF-CA-50(25 ℃)和DS-5-DL(60 ℃)膜，GOS純度可達(dá)98%。Feng Y M等[17]用NF-3膜(截留相對(duì)分子質(zhì)量800～1000 u的物質(zhì))對(duì)低聚半乳糖粗品進(jìn)行純化分離，GOS純度提高了大約1.5倍。

2.3 生物法和酶法

生物法是利用微生物發(fā)酵的方式去除掉混合物中的雜糖，比如利用酵母和乳酸菌就可以去除葡萄糖、乳糖[18]。缺點(diǎn)是操作耗時(shí)較長(zhǎng)且操作復(fù)雜，并會(huì)帶入其他物質(zhì)，難以去除[19]。酶法是加入各種專一酶，通過(guò)酶分解去除相應(yīng)雜糖。其缺點(diǎn)更加明顯，酶成本很高且加入量難以確定，而且隨著酶解反應(yīng)的發(fā)生，體系的pH會(huì)降低，從而影響酶的活性[20]，分離效果差[21]。生物法和酶法應(yīng)用較少，近年來(lái)對(duì)這兩種方法的報(bào)道也較少出現(xiàn)。

2.4 新型純化技術(shù)

2016年李良玉等[22]采用低聚半乳糖粗品為原料，用自制的模擬移動(dòng)色譜(SMB)和順序式模擬移動(dòng)色譜(SSMB)設(shè)備分別純化原料。最佳技術(shù)參數(shù)：進(jìn)料折光60%，柱溫60 ℃，進(jìn)料量467 mL/h，進(jìn)水量722.4 mL/h。在此條件下低聚半乳糖的純度為95.1%。

3 應(yīng)用方面的進(jìn)展

隨著科學(xué)的不斷發(fā)展，人們對(duì)物質(zhì)進(jìn)行不斷研究和開(kāi)發(fā)，使得食品中一些有益成分被報(bào)道出來(lái)并大量生產(chǎn)供人們生活需要，滿足了人們的營(yíng)養(yǎng)需求。其中就包括存在于母乳中的低聚半乳糖，據(jù)研究表明低聚半乳糖可以促進(jìn)腸黏膜修復(fù)[23]，促進(jìn)腸道內(nèi)雙歧桿菌等有益菌的生長(zhǎng)定殖，提高人體免疫力[24]，促進(jìn)嬰幼兒生長(zhǎng)發(fā)育[25，26]，降低膽固醇及抑制骨質(zhì)疏松[27]等各種功能。因?yàn)榈途郯肴樘蔷哂械倪@些功能，使其對(duì)一些疾病都有一定的預(yù)防和治療作用，比如肥胖癥、阿爾茲海默病、糖尿病、帕金森氏病、抑郁癥等，近年來(lái)也有很多相關(guān)的報(bào)道。因此，低聚半乳糖在食品、保健品、藥品方面都有較大應(yīng)用。

3.1 食品方面的應(yīng)用

由于低聚半乳糖的理化性質(zhì)及生理功能特殊，被廣泛應(yīng)用于調(diào)味品行業(yè)，比如飲料、糖果、烘焙食品、果醬、奶粉以及寵物食品等方面。在乳制品中添加GOS是因?yàn)槠淙芙庑院?，而且被稱為是雙歧桿菌的生長(zhǎng)因子，使生產(chǎn)出的奶粉等與母乳更加相似，保證喂食奶粉的嬰幼兒腸道菌群環(huán)境和食用母乳的嬰幼兒腸道菌群環(huán)境相同，從而促進(jìn)嬰幼兒的生長(zhǎng)發(fā)育。而且還能解決部分患有乳糖不耐癥的人的營(yíng)養(yǎng)需求。將其添加到飲料中也是因?yàn)槠淙芙舛雀?、穩(wěn)定性好、適口性好、低致齲齒性并且GOS的功能性也不會(huì)遭到破壞。將它添加到酸奶中還有一個(gè)重要因素是GOS不會(huì)被乳酸菌破壞掉，仍能發(fā)揮它的功能。在烘焙食品中添加GOS是因?yàn)槠淠蜔嵝院头€(wěn)定性都很好，不會(huì)在高溫烘焙的情況下受到破壞。低聚半乳糖在調(diào)味品行業(yè)的廣泛應(yīng)用，促進(jìn)了整個(gè)功能性多糖行業(yè)的發(fā)展。

3.2 保健品方面的應(yīng)用

隨著人們生活水平的提高和知識(shí)的增長(zhǎng)，人們?cè)絹?lái)越不滿足于僅從食物中來(lái)獲取營(yíng)養(yǎng)因子。所以保健品的出現(xiàn)滿足了人們的需求，保健品是某種或多種營(yíng)養(yǎng)因子的聚合體。它純度高，含量大，僅吃一片就能滿足一整天的需求量，正是由于這些特點(diǎn)，所以被人們廣泛使用。由于GOS具有的功能性較多，被稱為功能性低聚糖的一種，被廣泛生產(chǎn)成各種保健品，用于增強(qiáng)人的免疫力等。

3.3 藥學(xué)方面的應(yīng)用

GOS具有的生理功能對(duì)一些疾病都有預(yù)防和治療作用，因此在醫(yī)藥方面也有應(yīng)用。低聚半乳糖可被腸道中的有益菌利用，同時(shí)再利用碳水化合物產(chǎn)生一些短鏈脂肪酸，通過(guò)抑制肝中的膽固醇合成從而使血清中的膽固醇重新分布到肝臟中，因此起到降低膽固醇的作用。2015年辛躍強(qiáng)等[28]研究發(fā)現(xiàn)低聚半乳糖能促進(jìn)植物乳桿菌和雙歧桿菌產(chǎn)生更多胞外多糖，胞外多糖不僅有抗腫瘤活性、免疫活性，還能促進(jìn)益生菌在腸道內(nèi)長(zhǎng)期定植。由于很多國(guó)外報(bào)道腸道菌群環(huán)境的改變可能導(dǎo)致很多疾病的發(fā)生，比如阿爾茲海默病、帕金森氏病、抑郁癥、肥胖癥等，因此能調(diào)節(jié)腸道菌群的低聚半乳糖越來(lái)越受到關(guān)注[29，30]。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

正常人體的腸道中定殖著種類數(shù)千、數(shù)量十分龐大的一個(gè)機(jī)構(gòu)復(fù)雜的菌群集體，它們的工作井然有序。其對(duì)人體具有多種作用，比如免疫、營(yíng)養(yǎng)和生物拮抗等。近年來(lái)，由于濫用抗生素、人們精神壓力過(guò)大和環(huán)境變化等原因，導(dǎo)致腸道菌群失衡，成為影響公眾健康的頭號(hào)威脅。多年來(lái)，諸多報(bào)道已證實(shí)腸道菌群的變化與人體健康息息相關(guān)。帕金森氏病、抑郁癥、阿爾茲海默病和糖尿病等疾病的發(fā)生都與腸道菌群的變化直接相關(guān)。低聚半乳糖在調(diào)味品行業(yè)的廣泛應(yīng)用，既能達(dá)到食品的營(yíng)養(yǎng)性和口感，又是低聚半乳糖發(fā)展的重要方向。在調(diào)味品方面的應(yīng)用還需要進(jìn)行大量研究，通過(guò)在食物中添加低聚半乳糖來(lái)達(dá)到預(yù)防和治療一些疾病，是人們更愿意接受的方式。因此為了解決這些問(wèn)題，應(yīng)該大力提高我國(guó)低聚半乳糖產(chǎn)品的市場(chǎng)占有率，生產(chǎn)出更高質(zhì)量、更低成本的GOS是我們目前急需解決的重要課題。雖然已有很多研究得到較好的生產(chǎn)工藝，但是采用現(xiàn)代生物技術(shù)提高生產(chǎn)工藝水平仍是我們進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵問(wèn)題。

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ResearchProgressonGalactooligosaccharides

SUN Chun，ZHU Wen-xing，LIU Xin-li*

(College of Biological Engineering, Qilu University of Technology, Ji'nan 250353, China)

As a kind of natural attributed functional oligosaccharide, galactooligosaccharides (GOS) have unique physical and chemical properties and physiological functions, and they are widely applied in food,condiment,health-care products, medicine and other fields, which has broad market prospect.The preparation process,separation and purification methods of GOS and application progress are summarized. Finally, the preparation process of high-purity GOS is prospected.

galactooligosaccharides(GOS);functional oligosaccharide;production process;separation and purification;application progress

TS201.4

A

10.3969/j.issn.1000-9973.2017.11.038

1000-9973(2017)11-0170-05

2017-05-27 *通訊作者

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21272139)；國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃(863)(2006AA09Z415)；山東省科技發(fā)展計(jì)劃(2012GSF12107)

孫純(1991-)，女，碩士，研究方向：生物制藥；

劉新利(1971-)，男，教授，博士，研究方向：微生物。