1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院磁共振科(河南 鄭州 450000)

2.貴州省貴陽博愛醫(yī)院耳鼻喉科(貴州 貴陽 550000)

孟 云1 程敬亮1 張春旺2

論 著

動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI在鼻咽癌患者預(yù)后評(píng)估中的作用研究

1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院磁共振科(河南 鄭州 450000)

2.貴州省貴陽博愛醫(yī)院耳鼻喉科(貴州 貴陽 550000)

孟 云1程敬亮1張春旺2

目的本文旨在探討動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI(DCE-MRI)與鼻咽癌放化療患者預(yù)后的評(píng)估作用。方法選取2011年1月至2014 年12月我院鼻咽纖維鏡病理活檢證實(shí)的鼻咽癌患者77例，放化療前行DCE-MRI以采集相關(guān)參數(shù)，包括正性增強(qiáng)積分PEI、最大上升斜率MSI、最大下降斜率MSD、達(dá)峰時(shí)間TTP等。同時(shí)采用免疫組化方法檢測(cè)HIF-1α的表達(dá)，利用Kaplan-Meier曲線分析患者的生存率。結(jié)果HIF-1α的陽性率為75.57%。與HIF-1α陰性的患者相比較，HIF-1α陽性的患者的緩解率、控制率、生存率明顯降低，腫瘤轉(zhuǎn)移率明顯增高(P＜0.05)。另外，HIF-1α陽性的患者的第1、2、3年的無瘤生存率明顯低于HIF-1α陰性的患者(P＜0.05)。與HIF-1α陰性患者相比，HIF-1α陽性患者的MSD、PEI、MSI和TTP顯著增高(P ＜0.05)。結(jié)論DCE-MRI相關(guān)參數(shù)與HIF-1α陽性高度相關(guān)，預(yù)示著鼻咽癌放化療患者預(yù)后不良，對(duì)于鼻咽癌預(yù)后的評(píng)估具有重要的價(jià)值。

動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI；鼻咽癌；放化療；無瘤生存率

目前，鼻咽癌是耳鼻喉科中比較常見的惡性腫瘤，其主要治療方法為化療結(jié)合放療。但是放化療后部分腫瘤有殘存或復(fù)發(fā)，導(dǎo)致患者死亡[1]。有研究表明腫瘤病理特征、個(gè)體差異和治療措施會(huì)影響放化療的效果，并且與鼻咽癌的預(yù)后密切相關(guān)[2]。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI(DCE-MRI Dynamic Contrast enhanced Magnetic Resonance Imaging)能顯示腫瘤的血流灌注特征，是一種MRI成像技術(shù)[3]。目前在惡性腫瘤的診斷和治療領(lǐng)域，得到了越來越廣泛的應(yīng)用。本文主要探討DCE-MRI的相關(guān)參數(shù)與鼻咽癌患者放化療后預(yù)后的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象本院從2011年1月至2014年12月收治經(jīng)過病理確診的鼻咽癌患者77例，并進(jìn)行回顧性研究，患者均接受動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI，所有的患者都進(jìn)行了化療聯(lián)合放療的治療。其中，男34例，女43例，年齡31～77，平均(45.77±11.57)歲。其中，低分化性鱗癌27例，未分化鱗癌18例，中分化性鱗癌23例，泡狀核細(xì)胞癌3例，肉瘤樣癌6例；無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移25例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移52例，Ⅱ期患者24例，Ⅲ期患者26例，Ⅳ期患者27例。

1.2 方法

1.2.1 DCE-MRI檢查方法：使用的西門子3.0T Skyra MRI系統(tǒng)，應(yīng)用快速恢復(fù)自旋回波序列行冠狀面、矢狀面和橫斷面脂肪抑制掃描。然后應(yīng)用彌散加權(quán)成像截圖，再用DCE-MRI掃描，以每公斤0.2ml以2.5毫升/秒速度靜脈注射Gd-DTPA，聯(lián)合20毫升生理鹽水沖入，冠狀面、矢狀面和橫斷面快速擾相梯度回波序列的DCE-MRI掃描，相關(guān)參數(shù)調(diào)整如下： TR：3.8～4.8毫秒，TE 1.5毫秒，采集帶寬125，3.6毫米×40層，層間距0，矩陣320×224，掃描時(shí)間16～18秒，14.4厘米范圍內(nèi)，釓噴酸葡胺注射前20秒和注射后20～240秒，每20秒獲取DCE-MRI圖像。應(yīng)用Functool軟件進(jìn)行圖像分析，選擇感興趣的區(qū)域3個(gè)，根據(jù)時(shí)間—信號(hào)強(qiáng)度曲線，計(jì)算MSD、PEI、MSI和TTP。

1.2.2 HIF-1α因子的檢測(cè)：應(yīng)用電子鼻咽鏡采集鼻咽癌組織，經(jīng)固定、石蠟包埋，切片和脫蠟，3%H2O2處理10分鐘，用PBS緩沖液洗滌6分鐘，置于乙二胺四乙酸緩沖溶液中，抗原修復(fù)采用高溫微波15分鐘，然后加入鼠抗人缺氧誘導(dǎo)因子單克隆抗體(HIF-1α)，DAB顯色，嚴(yán)格按照操作說明書行蘇木素-伊紅染色。

1.2.3 觀察指標(biāo)：(1)參照WHO實(shí)體腫瘤療效的標(biāo)準(zhǔn)[4]，完全緩解(CR)：腫瘤病灶徹底消失，并且持續(xù)4周以上；部分緩解(PR)：腫瘤病灶的最大垂直直徑和最大直徑乘積減少超過25%；疾病穩(wěn)定(SD)：腫瘤病變的最大垂直直徑降低或增加低于25%，并且沒有新的病灶；疾病進(jìn)展(PD)：腫瘤病灶最大垂直直徑的增幅超過25%，或者新的腫瘤病灶的形成?？偩徑饴?(CR+PR)/病例×100%。(2)HIF-1α的檢測(cè)：棕色顆粒狀物質(zhì)核為陽性結(jié)果，采用染色面積和染色強(qiáng)度和積分之和來判斷，不染色為0分，輕度染色為1分，中等染色為2分，強(qiáng)度染色為3分；染色面積0分：＜10%，1分：11%～25%，2分：26%～50%，3分：＞50%；染色面積和染色強(qiáng)度和積分之和大于2分判定為陽性表達(dá)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)計(jì)量資料均以(±s)來表示，組間比較應(yīng)用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1 DCE-MRI圖像鼻咽癌在橫軸位、矢狀位和冠狀位壓脂序列中為軟組織增厚，呈團(tuán)塊狀高信號(hào)，見圖1-3。在DWI序列中，病灶處顯示明顯彌散受限呈高信號(hào)。T1動(dòng)態(tài)增強(qiáng)蒙片，病變呈相對(duì)等信號(hào)。T1動(dòng)態(tài)增強(qiáng)早動(dòng)脈期，病灶明顯強(qiáng)化呈高信號(hào)。T1動(dòng)態(tài)增強(qiáng)延遲期，病變強(qiáng)化程度稍降低，T1延遲增強(qiáng)片，病灶信號(hào)降低，呈相對(duì)低信號(hào)，見圖4-9。圖10-11顯示的是動(dòng)態(tài)增強(qiáng)曲線，類型為平臺(tái)型。

2.2 MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)TIC曲線在210秒動(dòng)態(tài)增強(qiáng)時(shí)間段內(nèi)，TIC曲線主要分為2型：Ⅰ型(速升-平臺(tái)型)、Ⅱ型(持續(xù)上升型)。其中速升平臺(tái)型又分為3型：Ⅰa型速升-平臺(tái)-緩升型、Ⅰb型速升-平臺(tái)-持續(xù)型、Ⅰc型速升-平臺(tái)-緩降型，見表1。

表1 MRI檢查TIC曲線例數(shù)

2.3 HIF-1α表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系HIF-1α陽性組1、2、3年無瘤生存率(85.24%、71.22%、70.00%)明顯低于HIF-1α陰性組(100%、92.85%、82.35%)；與HIF-1α陰性組相比，HIF-1α陽性組中總生存率、無瘤生存率和3年局部控制率明顯下降，并且遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率顯著增高(P＜0.05)，見表2。

表2 HIF-1α表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系（n（%））

2.4 HIF-1α表達(dá)與DCE-MRI相關(guān)參數(shù)的關(guān)系與HIF-1α陰性組相比，HIF-1α陽性組的MSD、PEI、MSI和TTP顯著增高(P ＜0.05)，見表3。

表3 HIF-1α表達(dá)與DCE-MRI參數(shù)關(guān)系

3 討 論

細(xì)胞對(duì)電離輻射的影響取決于氧的存在，在輻射富氧條件照射組織病變形成羥基，能增加放射對(duì)腫瘤細(xì)胞的損傷程度。血流量不足或氧擴(kuò)散功能障礙能造成腫瘤細(xì)胞缺氧。富氧放療比缺氧放療的效果顯著增強(qiáng)。同時(shí)大多數(shù)的研究已經(jīng)證明，癌癥廣泛缺氧，缺氧是腫瘤細(xì)胞具有惡性病變傾向，癌癥侵入或轉(zhuǎn)移，放化療抵抗的原因之一[5]。

HIF-1α屬于氧調(diào)節(jié)因子，其在氧正常情況下，發(fā)生羥基化，并結(jié)合VHL蛋白泛素化，蛋白分解；在低氧狀態(tài)下，抑制了羥基化過程，胞核中的HIF-1α發(fā)生蓄積，并形成HIF-1復(fù)合物，其能促進(jìn)HIF-1α靶基因的表達(dá)，引起新生血管，同時(shí)降低放化療的敏感度，進(jìn)而影響鼻咽癌的放化療效果[6]。由此可見，HIF-1α表達(dá)水平可以作為一個(gè)重要的因素來評(píng)估癌癥放化療的預(yù)后。

DCE-MRI能夠顯示灌注高的腫瘤區(qū)域，其在病理上的特征主要由富氧的腫瘤細(xì)胞構(gòu)成，其血液供應(yīng)豐富，微循環(huán)組織灌注高，同時(shí)氧含量越高腫瘤對(duì)放化療的敏感度也就越高；相反，DCE-MRI中灌注低腫瘤區(qū)域主要是由缺氧腫瘤細(xì)胞構(gòu)成，它們的微循環(huán)組織灌注低，血液供應(yīng)缺乏，氧含量較低的，腫瘤對(duì)放化療敏感度下降[7]。可見，DCE-MRI能夠反映組織灌注和腫瘤細(xì)胞的氧含量來評(píng)估腫瘤化放療的臨床療效，判斷腫瘤的預(yù)后。

本項(xiàng)研究的結(jié)果表明，鼻咽癌患者的HIF-1α陽性表達(dá)表示其預(yù)后較差[8]；在另一方面，HIF-1α表達(dá)不同的患者，其DCE-MRI參數(shù)(PEI，MSI，MSD，TTP)有所差異，主要原因如下：腫瘤組織的DCE-MRI增強(qiáng)模式依賴于血管的程度(早期強(qiáng)化)、血管通透性和細(xì)胞外間隙；早期強(qiáng)化反映高血流灌注量，表示富氧狀態(tài)，HIF-1α表達(dá)陰性，強(qiáng)化時(shí)間越短，放化療的預(yù)后更好[9-10]。后期的強(qiáng)化是由造影劑在細(xì)胞外間隙的流入和流出狀態(tài)來決定的，若造影劑流出大于流入，TIC曲線為下降趨勢(shì)，若造影劑流出小于流入，造影劑累加結(jié)果造成TIC曲線上升；中等大的TIC則是一個(gè)平臺(tái)期。MSD和MSI是TIC曲線的上升部和下降部的最大斜率，當(dāng)?shù)凸嘧⒑图?xì)胞外間隙大時(shí)，MSI和MSD增加,表腫瘤細(xì)胞缺氧加重，HIF-1α為陽性表達(dá)，放化療預(yù)后差。不同類型TIC可以影響PEI，其中速升速降型和速升平臺(tái)型的TIC曲線中PEI較高，HIF-1α表達(dá)率越高，預(yù)后差。但是有研究報(bào)道PEI評(píng)估放化療的敏感度有限[11-12]。

綜上所述，DCE-MRI的相關(guān)參數(shù)可能通過影響鼻咽癌細(xì)胞缺氧程度或HIF-1α表達(dá)來評(píng)估鼻咽癌的預(yù)后不同，本研究的結(jié)果使DCE-MRI用于鼻咽癌疾病的放化療預(yù)后程度的評(píng)估具有重要的意義。

圖1-3 鼻咽癌不同切面的壓脂序列。圖1：橫軸位；圖2：矢狀位；圖3：冠狀位；圖4-9 鼻咽癌的不同信號(hào)強(qiáng)度。圖4：DWI序列；圖5：T1動(dòng)態(tài)增強(qiáng)蒙片；圖6：T1動(dòng)態(tài)增強(qiáng)早動(dòng)脈期；圖7：T1動(dòng)態(tài)增強(qiáng)延遲期；圖8：T1延遲增強(qiáng)矢狀位；圖9：T1延遲增強(qiáng)冠狀位；圖10-11 MRI的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)曲線。

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(本文編輯: 唐潤(rùn)輝)

Effect of Dynamic Enhanced MRI in the Assessment of the Prognosis of Patients with Nasopharyngeal Carcinoma

MEN Yun, CEHNG Jing-liang, ZHANG Chun-wang． Department of Magnetic Resonance, The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou, 450000, Henan Province, China

ObjectiveTo explore the effect of dynamic contrast-enhanced MRI (DCEMRI) in the prognosis evaluation of patients with nasopharyngeal carcinoma treated by chemoradiotherapy．Methods77 patients with nasopharyngeal carcinoma confirmed by nasopharyngeal fiberscope pathological biopsy in our hospital during January 2011 to December 2014 were selected in this study, all the patients were collected related parameters by DCE-MRI before chemoradiotherapy, it including Positive Enhancement Integral (PEI), maximal slope increasing (MSI), maximal slope descending (MSD), tmax (TTP) and so on． At the same time the expression of HIF-1α was assayed by immunohistochemical staining, using of Kaplan-Meier curve analysis of survival rate．ResultsThe positive rate of HIF-1α was 75．57%． The remission rate, control rate and survival rate were significantly reduced, tumor metastasis rate was significantly increased of HIF-1α alpha positive patients than HIF-1α alpha negative patients(P＜0．05)．Otherwise, the 1,2,3 years of recurrence free survival rate was less of HIF-1αalpha positive patients than HIF - 1 alpha negative patients(P＜0．05)． The MSD、PEI、MSI and TTP were significantly increased of HIF-1α alpha positive patients than HIF-1α alpha negative patients(P＜0．05)．ConclusionDCE-MRI parameters correlated with HIF-1α highly positive, it indicates that chemotherapy in patients with nasopharyngeal put poor prognosis, and it has an important value for the prognosis evaluation of patients with nasopharyngeal carcinoma．

Dynamic Contrast-enhanced MRI; Nasopharyngeal Carcinoma; Chemo Radiotherapy; Recurrence Free Survival Rate

R445.2

A

10.3969/j.issn.1672-5131.2016.10.001

孟 云

2016-08-20