急性冠脈綜合征患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)中比伐盧定的研究進(jìn)展

伍雪峰，金至賡，賴 斌，劉惠亮

比伐盧定是一種直接凝血酶抑制劑，相關(guān)基礎(chǔ)及臨床研究證實其可以作為普通肝素（unfractionated heparin, UFH）聯(lián)合血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的替代藥物應(yīng)用于急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome, ACS）患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（percutaneous transluminal coronary intervention, PCI）的抗栓治療，現(xiàn)對比伐盧定在急性冠脈綜合征患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)的臨床研究進(jìn)展作一綜述。

比伐盧定；肝素；急性冠脈綜合征；經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)

普通肝素（unfractionated heparin, UFH）作為急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome, ACS）患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（percutaneous transluminal coronary intervention, PCI）的抗凝方案已經(jīng)被普遍應(yīng)用，但術(shù)后仍有較高的出血風(fēng)險，并可能會引起肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥。新型抗凝藥物比伐盧定是凝血酶的直接和特異性抑制劑，在行PCI的ACS患者中，抗凝效果與普通肝素相當(dāng)，且出血事件顯著減少。筆者就比伐盧定在行PCI治療ACS患者臨床研究進(jìn)展作一綜述。

1 比伐盧定的藥理學(xué)概要

比伐盧定是一種不經(jīng)腸道吸收可直接利用的凝血酶抑制劑，為分子量2180 Da的寡肽類似物（含20個氨基酸）[1]。比伐盧定能同時與游離的或血栓上的凝血酶催化位點、陰離子外圍位點發(fā)生特異性地結(jié)合而抑制凝血酶的活性。其相較于肝素，比伐盧定不會被血小板第四因子（platelet factor 4, PF4）滅活，也不需要任何輔助因子的激活[2,3]，和凝血酶的結(jié)合是短暫且可逆的[1]，在血凝塊形成的起始階段和延續(xù)階段均有阻斷作用[4]。另外，比伐盧定不會和內(nèi)皮細(xì)胞或血漿蛋白結(jié)合，也不會被血小板因素抵消而減弱其抗凝療效，從而能使活化凝血時間（activated clotting time, ACT）明顯延長并發(fā)揮抗凝作用[5]。另外，其還可在體外抑制凝血酶和二磷酸腺苷（adenosine diphosphate, ADP）介導(dǎo)的血小板聚集[6,7]，并被應(yīng)用于肝素誘導(dǎo)血小板減少癥的治療，而且由比伐盧定引起的免疫反應(yīng)是可以忽略的[1]。

比伐盧定的半衰期是25 min（UFH的半衰期為60～90 min），靜脈注射后5 min可達(dá)到峰濃度，靜脈注射時其生物利用度是即刻和完全的，其藥物代謝動力學(xué)特性似乎也不受年齡和性別影響，但對于依賴透析的腎衰竭患者半衰期將延長至4 h[1]。對于PCI術(shù)中目前推薦以0.75 mg/（kg·h）的劑量靜脈推注后，再以1.75 mg/（kg·h）的劑量泵入并持續(xù)整個術(shù)中[8]。

2 比伐盧定在ASC患者中應(yīng)用的研究進(jìn)展

2.1 ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）

2.1.1 HORIZONS-AMI試驗 HORIZONS-AMI試驗是第一個針對比伐盧定在行PCI術(shù)的應(yīng)用研究STEMI患者中有效性及安全性的一項多中心、前瞻性隨機(jī)研究[9]。入選對象是STEMI發(fā)作12 h內(nèi)行PCI術(shù)的患者。隨機(jī)分為兩組，一組術(shù)前靜脈推注普通肝素（60 U/kg靜脈推注，調(diào)整劑量使ACT達(dá)到200～250 s）加血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitors, GPI）；另一組單用伐盧定組[0.75 mg/kg靜脈推注，隨后以1.75 mg/（kg·h）靜脈滴注持續(xù)整個術(shù)中，在完成PCI術(shù)后停止靜脈滴注]。主要研究終點是比較兩組30 d內(nèi)的凈臨床不良事件的發(fā)生率（包括主要出血事件和主要心臟不良事件）。比伐盧定組均低于普通肝素加GPI組，不良心血管事件的發(fā)生率分別為9.2%和12.1%；主要出血事件：非冠狀動脈旁路移植術(shù)相關(guān)出血，即非CABG（coronary artery bypass graft）相關(guān)出血發(fā)生率分別為4.9%和8.3%。兩組的再梗率無明顯差別。但比伐盧定組在最初24 h內(nèi)支架內(nèi)血栓的發(fā)生率更高（比伐盧定1.3% vs UFH/GPI 0.3%）。

研究1年后，HORIZONS-AMI試驗的觀察結(jié)果也顯示，比伐盧定組在凈臨床不良事件發(fā)生率明顯低于肝素加GPI，發(fā)生率分別為15.6%和18.3%[10]。比伐盧定組主要優(yōu)勢在于減少了非CABG相關(guān)的主要出血事件，而兩組的主要心臟不良事件的發(fā)生率是相似的。一年內(nèi)支架內(nèi)血栓的發(fā)生率在兩組無明顯差異。研究3年HORIZONS-AMI試驗的觀察結(jié)果顯示，比伐盧定的優(yōu)勢主要在30 d內(nèi)[11]。在第30天到第3年結(jié)束時兩組的主要出血事件（非CABG相關(guān)）增加的程度是相同的，且在這段時間內(nèi)兩組支架內(nèi)血栓的發(fā)生率無明顯差異。綜上所述，比伐盧定減少病死率可能歸因于比伐盧定組的出血并發(fā)癥的風(fēng)險較低，然而最近來自HORIZONS-AMI試驗的研究分析，比伐盧定同樣可以減少3年內(nèi)未發(fā)生主要出血事件患者的病死率[12]。HORIZONS-AMI試驗的轉(zhuǎn)換試驗也得出相同的分析結(jié)果，接受普通肝素治療的患者，術(shù)前轉(zhuǎn)換成比伐盧定（普通肝素靜脈推注后，PCI術(shù)前再接受比伐盧定靜脈推注30 min）[13]。轉(zhuǎn)化組比維持普通肝素加GPI組在30 d內(nèi)在主要出血事件發(fā)生率和心臟病死率方面發(fā)生率更低，但是在最初的24 h內(nèi)支架內(nèi)血栓在轉(zhuǎn)化組更加常見。

2.1.2 EUROMAX試驗 EUROMAX試驗針對擬行PCI術(shù)STEMI患者，隨機(jī)接受比伐盧定[0.75 mg/kg靜脈注射后，1.75 mg/（kg·h）術(shù)中維持，術(shù)后0.25 mg/（kg·h）維持至少4 h]和肝素靜脈推注（UFH 100 U/kg，合用IIb/IIIa受體拮抗劑60 U/kg或依諾肝素0.5 mg/kg）[14]。30 d內(nèi)主要終點事件（嚴(yán)重出血、非CABG相關(guān)死亡等復(fù)合終點事件），比伐盧定組明顯低于肝素組（5.1% vs 8.5%）。兩組再梗死發(fā)生率、全因死亡及病死率無顯著差異。在最初的24 h內(nèi)比伐盧定組支架內(nèi)血栓的發(fā)生率更高（1.1% vs 0.2%），但在24 h至30 d內(nèi)支架內(nèi)血栓的發(fā)生率兩組無顯著差異。比伐盧定組的凈不良臨床事件（死亡、再梗死、缺血再灌注、腦中風(fēng)）低于對照組，發(fā)生率分別是7.8%和10.6%。該試驗雖然采用了比伐盧定低劑量維持至術(shù)后4 h和術(shù)前應(yīng)用了新型抗血小板藥物的抗栓策略，但是急性支架內(nèi)血栓對于比伐盧定來說仍然是一個重要的問題。

EUROMAX 和HORIZONS-AMI試驗30 d數(shù)據(jù)合并分析最近被報道，結(jié)果顯示，比伐盧定組非CABG主要出血事件低于普通肝素組（4.2% vs 7.8%）[15]。30 d內(nèi)心臟病死率比伐盧定組也是減少的（2% vs 2.9%），而急性支架內(nèi)血栓的概率更高（1.2% vs 0.2%）。兩試驗研究結(jié)果表明，針對于STEMI患者，相較于普通肝素，比伐盧定可以減少術(shù)后30 d內(nèi)主要出血事件，但24 h內(nèi)支架內(nèi)血栓的發(fā)生率增加?？紤]到上述兩組試驗GPI在肝素組的使用率明顯高于比伐盧定組（84.8% vs 8.8%），所以不排除比伐盧定組出血事件發(fā)生率低于對照組是與此有關(guān)。

2.1.3 HEAT-PPCI試驗 HEAT-PPCI試驗對比伐盧定減少主要出血事件這一結(jié)論提出質(zhì)疑。HEATPPCI是一個單中心、開放、隨機(jī)對照試驗，入組的是STEMI患者直接接受PCI治療，術(shù)前隨機(jī)給予肝素（70 U/kg，914例）或比伐盧定[0.75 mg/kg彈丸注射，繼以術(shù)中1.75 mg/（kg·h），915例][16]。該試驗平衡了比伐盧定和肝素之外的治療措施，主要終點為術(shù)后28 d的主要心血管事件（全因死亡、腦血管事件、再發(fā)心梗、計劃外靶病變血運重建），比伐盧定組主要療效終點（主要心血管事件）發(fā)生率顯著高于肝素組（8.7% vs 5.7%），兩組的出血事件發(fā)生率相當(dāng)（3.5% vs 3.1%）；比伐盧定組明確的或可能的支架血栓形成發(fā)生率高于肝素組（3.4% vs 0.9%）。與肝素組相比，比伐盧定組的大出血發(fā)生率并未減少，而這一點正是比伐盧定被推薦的優(yōu)勢所在。但該研究僅為單中心研究，且存在肝素使用量偏低及比伐盧定量使用不足的問題，同時后獲取知情同意的方法也引起可較大爭議，故試驗結(jié)論值得商榷。

2.1.4 BRAVE試驗 EUROMAX 、HORIZONS-AMI、HEAT-PPCI試驗均表明比伐盧定存在增加PCI術(shù)后急性支架內(nèi)血栓的風(fēng)險，但BRAVE研究與這一研究結(jié)論并不相同。BRAVE是一個隨機(jī)、開放、多中心研究，旨在比較行PCI的STEMI患者（n=548）使用普拉格雷加比伐盧定（n=271）和氯吡格雷加肝素（n=277）的有效性和安全性[17]。兩組主要的研究終點30 d的凈臨床不良事件（死亡、心肌梗死、非計劃血運重建、支架內(nèi)血栓、中風(fēng)、出血）無顯著差異（15.6% vs 14.5%），同時兩組支架內(nèi)血栓的復(fù)合缺血的終點亦無顯著差異。這一結(jié)果不排除與比伐盧定聯(lián)合第三代強效P2Y12受體拮抗劑普拉格雷有關(guān)，故對于比伐盧定是否增加PCI術(shù)后STEMI患者急性支架內(nèi)血栓這一結(jié)果仍有爭議。比伐盧定在BRAVE試驗中并未顯示出減少出血事件的優(yōu)勢，由于該試驗患者入組緩慢而提前結(jié)束，故檢驗效能偏低。

2.1.5 BRIGHT試驗 BRIGHT研究是一項在中國進(jìn)行的多中心研究，將擬行PCI術(shù)的急性心肌梗死患者（1925例STEMI和269例非STEMI）隨機(jī)分為單獨接受比伐盧定治療、單獨接受普通肝素治療和肝素聯(lián)合替羅非班治療三組[18]。替羅非班急救使用在出現(xiàn)無復(fù)流或其他血栓復(fù)雜事件時。主要的研究終點包括30 d內(nèi)的全因死亡、再梗死、靶血管再次血運重建、中風(fēng)及其他出血事件。比伐盧定治療組的發(fā)生率是8.8%，肝素組是13.2%、肝素聯(lián)合替羅非班組的是17.0%。差異主要是源于肝素組出血事件的發(fā)生率更高。三組在急性支架內(nèi)血栓方面無顯著差異。在STEMI亞組分析中結(jié)論也是相似的。在此次試驗中各組間支架內(nèi)血栓的發(fā)生率無明顯差異，關(guān)鍵是使用了延時高劑量注射比伐盧定至術(shù)后4 h的方案，因為比伐盧定本身也具有一定抗血小板作用，可以在PCI術(shù)后早期提供充足的抗栓保護(hù)直到氯吡格雷的抗血小板作用充分起效?？梢哉雇?dāng)快速起效的替格瑞洛等新型抗血小板藥物成為ACS術(shù)前常規(guī)選擇時，有可能改變比伐盧定的使用方案和臨床效果。

2.2 非ST段抬高型ACS ACUITY研究[19]針對中高危非ST段抬高型ACS（Non-ST-segment elevation, NSTE-ACS）的一項前瞻性、開放標(biāo)簽研究，患者被隨機(jī)分為普通肝素聯(lián)合GPI組、比伐盧定聯(lián)合GPI組及單用比伐盧定組，主要終點事件包括30 d內(nèi)死亡、心梗及計劃外的血運重建和主要出血事件，結(jié)果顯示：比伐盧定聯(lián)合GPI組在復(fù)合缺血終點（7.7% vs 7.3%）、主要出血事件（5.3% vs 5.7%）和凈臨床結(jié)果（11.8% vs 11.7%）方面與普通肝素聯(lián)合GPI組無顯著差異；單用比伐盧定組在復(fù)合缺血終點方面與普通肝素聯(lián)合GPI組（7.8% vs 7.3%）無顯著差異，但在主要出血事件（3.0% vs 5.7%）和凈臨床結(jié)局方面優(yōu)于普通肝素聯(lián)合GPI組。ACUITY研究隨訪1年顯示，復(fù)合缺血事件或病死率3種抗凝治療無顯著差異[20]。ACUITY亞組分析證實隨機(jī)分組之前接受普通肝素或依諾肝素患者在行冠脈造影之前轉(zhuǎn)換接受比伐盧定治療較安全[21]。在NSTEACS中應(yīng)用比伐盧定的臨床研究還包括REPLACE-2、ISAR-REACT等研究，與ACUITY研究類似，這些研究都表明，比伐盧定在圍術(shù)期的抗凝療效即預(yù)防缺血事件的效果與肝素相當(dāng)，且出血不良反應(yīng)較少，尤其嚴(yán)重出血事件明顯減少。

3 小 結(jié)

2015年歐洲心臟病學(xué)會（European Society of Cardiology, ESC）對于NSTE-ACS的管理指南：PCI 手術(shù)期間，比伐盧定[首劑0.75 mg/kg靜脈注射；1.75 mg/（kg·h）維持至術(shù)后4 h]可替代普通肝素 + GPI Ⅱb/Ⅲa 抑制劑（I，A）[22]。2016年中國PCI指南提出了STEMI急診PCI應(yīng)用比伐盧定[一次性注射0.75 mg/kg；1.75 mg/（kg·h）維持至術(shù)后3～4 h]的新方案（I，A）[23]。對ACS患者PCI術(shù)中抗凝，比伐盧定與肝素的應(yīng)用均維持了Ⅰ類推薦，但比伐盧定的證據(jù)水平從B升高到了A。

近期公布了一篇針對比伐盧定和肝素在ACS患者在PCI術(shù)后缺血和出血事件的meta分析[24]，其包括了自2003-2015年發(fā)表的18項觀察性研究和12個臨床隨機(jī)試驗。結(jié)果表明，相較于肝素，比伐盧定有著更低的出血風(fēng)險，但支架內(nèi)血栓風(fēng)險增加。總之，比伐盧定在ACS患者PCI術(shù)中相較于肝素能明顯降低出血風(fēng)險，但其也存在價格昂貴、急性支架內(nèi)血栓增加的風(fēng)險。雖然近期少數(shù)研究表明延時注射比伐盧定可以降低急性支架內(nèi)血栓的風(fēng)險[18]，但仍需要大量的臨床試驗予以驗證。

未來的臨床試驗中將會更多的探索在目前橈動脈途徑和強效P2Y12受體拮抗劑（替格瑞洛、普拉格雷、坎格雷洛）的臨床實踐中比伐盧定在ACS患者行PCI治療中的有效性和安全性。VALIDATE-SWEDEHEART試驗是一項正在積極進(jìn)行的多中心、前瞻性、隨機(jī)、基于注冊庫的對照和開放式標(biāo)簽臨床試驗，旨在比較比伐盧定和肝素單用治療NSTE和STEMI患者在目前橈動脈途徑和強效P2Y12受體拮抗劑的安全性和有效性，主要研究終點是180 d病死率、心肌梗死或主要出血事件[25]。相信隨著臨床研究的深入，比伐盧定在ACS介入治療領(lǐng)域的運用前景會更加廣闊。

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（2016-10-25收稿 2017-01-05修回）

（本文編輯 宋宮儒）

Bivalirudin in treatment of acute coronary syndrome with percutaneous coronary intervention: a brief review

WU Xuefeng, JIN Zhigeng, LAI Bin, and LIU Huiliang. Department of Cardiovascular Medicine, General Hospital of Chinese People's Armed Police Force, Beijing 100039, China

LIU Huiliang, E-mail: huiliangl531@163.com

Bivalirudin is a direct antithrombin inhibitor, which has been proven by large clinical studies and basic researches that could replace unfractionated heparin (UFH) plus platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor antagonist in the antithrombotic therapy of acute coronary syndrome (ACS) patients undergoing percutaneous coronary intervention.This article reviews the advance in research of bivalirudin in treatment of ACS with percutaneous coronary intervention (PCI).

bivalirudin; heparin; acute coronary syndrome; percutaneous coronary intervention

R541.4；R973

10.13919/j.issn.2095-6274.2017.02.011

100039 北京，武警總醫(yī)院心血管內(nèi)科

劉惠亮，E-mail: huiliangl531@163.com