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橫紋肌溶解致急性腎損傷的發(fā)病機制及治療進展

張媛媛，張建榮

橫紋肌溶解綜合征（rhabdomyolysis, RM）是由于外傷或非外傷所致的橫紋肌破壞和崩解，繼而引起內(nèi)環(huán)境紊亂的一組臨床綜合征，重者可危及生命。其中10%～60%的RM可引起急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）。目前尚無有效緩解RM致AKI的藥物，患者預后也較差，因此探討RM致AKI的發(fā)病機制及其治療方法具有重要的臨床意義。筆者查閱相關文獻，著重闡述RM致AKI的發(fā)病機制及其治療進展。

橫紋肌溶解；急性腎損傷

橫紋肌溶解綜合征（rhabdomyolysis syndrome, RM）是由于肌肉損傷引起橫紋肌破壞和崩解，導致包括肌酸激酶、肌紅蛋白、醛縮酶、乳酸脫氫酶及電解質(zhì)等肌細胞內(nèi)的成分進入細胞外液及血循環(huán)的一組臨床綜合征[1]。RM包括臨床無癥狀的肌酸激酶升高及危及生命的肌酸激酶極度升高、電解質(zhì)紊亂和急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）等[2]。10%～60%的RM患者可發(fā)生AKI[3]。筆者查閱文獻，著重闡述橫紋肌溶解致急性腎損傷的發(fā)病機制及其治療進展。

1 引起RM的原因及RM致AKI的發(fā)病機制

1.1 引起RM的原因 引起RM的原因包括物理和非物理原因。物理原因包括擠壓、創(chuàng)傷、運動及肌肉過度活動、電擊、高熱等[4]；非物理原因包括藥物、毒物、感染、電解質(zhì)紊亂、自身免疫性疾病、內(nèi)分泌及遺傳代謝性疾病等[5]。擠壓、創(chuàng)傷等原因造成的擠壓綜合征，因此RM一直是近年來研究的熱點，原因主要為：擠壓、肌肉過度活動等因素導致橫紋肌損傷、 細胞膜破壞、細胞內(nèi)容物（如肌酸磷酸激酶、乳酸脫氫酶、鉀和肌紅蛋白等）釋放入血，加之損傷的肌肉吸收大量水分導致機體低血容量，引起腎臟血管收縮和腎小球濾過率下降，致使腎小管重吸收作用加強[6]。引起RM的藥物以他汀類藥物常見，精神類藥物也有報道。

1.2 RM致AKI的發(fā)病機制 RM致AKI主要的發(fā)病機制包括肌紅蛋白引起的腎臟血管收縮、腎小管肌紅蛋白管型形成及肌紅蛋白本身的毒性。此外，肌紅蛋白的降解產(chǎn)物亞鐵血紅素引起的氧化應激也是AKI重要的發(fā)病機制。

1.2.1 腎臟血管收縮 RM發(fā)生時，細胞內(nèi)液流向第三間隙引起血容量減少，激活交感神經(jīng)，促進抗利尿激素的分泌，繼而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，增加內(nèi)皮素的釋放，最終導致包括腎血管在內(nèi)的全身血管收縮[7]。損傷肌肉釋放的肌紅蛋白可清除擴血管因子一氧化氮，促進腎臟血管的收縮。損傷肌肉本身也可引起內(nèi)皮素、細胞因子的瀑布樣連鎖反應，加重腎血管收縮，使腎臟灌注不足，腎小球濾過率下降，最終引起AKI[8]。劇烈運動，流向骨骼肌的血液增加，包括腎臟在內(nèi)的內(nèi)臟器官血流量則減少，是運動所致橫紋肌溶解時腎臟灌注不足的原因[9]。

1.2.2 管型形成 肌紅蛋白管型主要出現(xiàn)在遠曲小管。大量的肌紅蛋白過濾至遠曲小管時，遠曲小管重吸收原尿中水的作用使肌紅蛋白濃度增加，并與Tamm-Horsfall蛋白結合形成肌紅蛋白-Tamm-Horsfall管型[10]。酸性環(huán)境下，肌紅蛋白管型沉積并阻塞小管引起腎小管功能障礙，繼而引起AKI[10,11]。高尿酸血癥可促進腎小管管型的形成，引起腎小管功能障礙。此外，代謝性酸中毒及相對脫水狀態(tài)亦促進肌紅蛋白-Tamm-Horsfall管型形成，阻塞小管引起AKI[11]。

1.2.3 肌紅蛋白毒性 肌紅蛋白對鄰近腎小管具有直接毒性，尤其是在代謝性酸中毒及缺水狀態(tài)下[7,12]。肌紅蛋白在近曲小管被小管上皮細胞吸收后，被溶酶體吞噬分解為球蛋白和正鐵血紅素，正鐵血紅素又進一步分解為鐵和亞鐵血紅素[7]。大量的肌紅蛋白濾過導致近曲小管對肌紅蛋白的重吸收增加，肌紅蛋白的降解產(chǎn)物增加、小管上皮細胞鐵超載。在鐵超載及三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）消耗的情況下，游離鐵自身作為一種自由基和其催化生成的自由基共同引起脂質(zhì)、蛋白質(zhì)及脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid, DNA）的過氧化反應[7]。最終引起小管局部缺血，導致急性腎小管壞死的發(fā)生[9]。Oberholzer等[13]研究發(fā)現(xiàn)肌紅蛋白本身可能具有氧化物酶樣活性，導致分子氧化，在體內(nèi)環(huán)境引起脂質(zhì)過氧化反應并產(chǎn)生多種具有細胞毒性的產(chǎn)物。張雪梅等[14]通過對小鼠肌注甘油24 h后觀察到腎小管上皮細胞凋亡及腎組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的標志蛋白顯著升高，提示肌紅蛋白可能通過氧化應激引起腎小管上皮細胞凋亡及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應，從而導致AKI發(fā)生。

1.2.4 氧化應激 大量的活性氧通過脂質(zhì)過氧化反應損傷腎臟，其誘導產(chǎn)生的丙二醛（malondialdehyde, MDA）可使蛋白質(zhì)及DNA發(fā)生聚合從而損傷腎臟。其中在鐵離子的作用下，超氧化物和過氧化氫酶反應產(chǎn)生的HO-便是一類最活躍的活性氧[15]。

既往研究證實，在鐵的介導下產(chǎn)生的具有氧化能力的HO-被認為是肌紅蛋白腎毒性的主要原因[16]。但近年來的研究表明，鐵介導的脂質(zhì)過氧化作用比HO-具有更強的過氧化物活性，僅僅通過減少HO-的產(chǎn)生來緩解肌紅蛋白腎毒性的證據(jù)是不充分的[17]；在脂質(zhì)過氧化酶作用下，F(xiàn)e2+-血紅素被氧化為Fe3+-血紅素，F(xiàn)e3+-血紅素是一類極具活性的肌紅蛋白形式，通過氧化還原作用發(fā)揮極強的誘導脂質(zhì)過氧化反應[18]；Fe3+-與氧-血紅素發(fā)生的氧化還原作用對腎臟造成很強的氧化損傷[19]。以上過程被證實是依賴pH進行的，堿性環(huán)境可以通過穩(wěn)定氧-血紅素復合物的活性阻止肌紅蛋白誘導的脂質(zhì)過氧化反應[11]。

2 RM的臨床表現(xiàn)及RM致AKI的治療

2.1 RM的臨床表現(xiàn) RM臨床表現(xiàn)主要包括RM誘因表現(xiàn)，RM本身表現(xiàn)及RM并發(fā)癥表現(xiàn)三個方面。（1）RM誘因表現(xiàn)：誘發(fā)RM的原發(fā)表現(xiàn)，如擠壓傷、高溫等。（2）RM本身的表現(xiàn)：局部表現(xiàn)為受累肌群疼痛、腫脹、壓痛、肌無力；全身表現(xiàn)為全身不適、乏力、發(fā)熱、心動過速，少尿、無尿、黑茶色尿等。（3）RM并發(fā)癥的表現(xiàn)：并發(fā)癥有高鉀、低鈣血癥、代謝性酸中毒、乳酸酸中毒等。此外，還可出現(xiàn)低血容量性休克、急性腎衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血、骨筋膜室綜合征等。

2.2 RM致AKI的治療

2.2.1 基礎治療 RM致AKI的傳統(tǒng)治療主要包括去除誘因、液體復蘇、堿化尿液、甘露醇等利尿劑的使用，糾正電解質(zhì)紊亂及血液凈化療法等[20,21]。RM的治療關鍵在于早期液體復蘇，糾正低血容量，預防急性腎小管壞死（acute tubular necrosis, ATN）[22,23]。早期強有力的液體復蘇恢復腎臟的灌注及增加尿流率，是預防或治療AKI的基本措施[24]。使用晶體液進行液體復蘇，在重癥醫(yī)學中是普遍存在的干預措施[25]。但需要注意的是，在無尿或者少尿情況下，液體復蘇可能對AKI無作用，甚至導致嚴重的間質(zhì)性肺水腫。因此，臨床醫(yī)師必須警惕低血容量造成的少尿或無尿，避免單獨應用液體復蘇作為出發(fā)點或者終點[20]。此外，雖然積極的容量復蘇可以保持心輸出量和腎臟灌注，但在少尿或者無尿的情況下，液體復蘇作為一個獨立的危險因子，可促進因腎臟灌注不足引起的繼發(fā)性腹腔室綜合征及急性呼吸窘迫綜合征[21]。

甘露醇作為一種滲透性利尿劑，可促進機體第三間隙的液體排出從而減輕肌肉腫脹[15]，并增加腎臟血流量及腎小球濾過率，促進腎臟內(nèi)血紅素排泄，減少管型形成[15]。Bragadottir等[22]研究甘露醇對11例心臟術后并發(fā)AKI患者的腎臟血流量、腎小球濾過率及腎臟耗氧量的影響。在所有患者中，先給予大劑量的甘露醇（225 mg/kg），再以75 mg/（kg·h）的劑量泵入1 h，發(fā)現(xiàn)應用甘露醇治療后，尿流率增加61%，這與其誘導腎臟血管舒張和再分布到腎臟的血流量有關。目前，關于創(chuàng)傷引起RM的治療，仍有一些爭議，其中包括建議重新評估碳酸氫鹽和甘露醇的治療標準，因為此種組合并不能預防AKI及肌酸激酶＞5000 U/L患者的透析率和病死率[22]。

2.2.2 血液凈化 腎臟需要灌注壓以促進毒素的排泄。腎臟替代治療不應取決于肌紅蛋白或肌酸激酶血濃度，而應取決于腎臟的損傷程度、伴有生命危險的并發(fā)癥，如高鉀血癥、高鈣血癥、高氮血癥或無尿。腎臟替代治療在RM致AKI中具有很好的療效，但也有很多潛在風險[15]。研究表明，RM發(fā)生時使用間歇性血液透析或連續(xù)性血液透析均具有良好的效果[26]。什么時候繼續(xù)使用這些方法治療RM呢？考慮到肌紅蛋白分子量只有17 kDa并且很難采用傳統(tǒng)技術從體內(nèi)清除，因此治療時機的選擇同樣重要[15]。間歇性血液透析主要由腎臟和代謝來決定適應證，不建議預防性使用[15]。盡管血漿置換清除肌紅蛋白治療仍有爭議，但Swarp等[27]應用血漿置換成功治療1例由他汀類藥物引起的RM，除了進行血漿置換外，連續(xù)5 d進行了血液透析。對于創(chuàng)傷或感染性疾病甚至敗血癥所致RM，清除肌紅蛋白只是一種支持措施，必須解除誘因。因無效率的清除肌紅蛋白將導致持續(xù)高循環(huán)水平分子對腎臟的損傷并延遲腎功能的恢復[28]。

2.2.3 抑制腎臟血管收縮 大量靜脈輸注等滲鹽水可恢復腎小球灌注及沖刷肌紅蛋白管型以保護腎臟[29]。包括一氧化氮在內(nèi)的一些血管活性因子可以擴張血管增加腎臟血流量。RM致AKI時，一氧化氮生成減少，動物實驗證明，一氧化氮合酶抑制藥可加重腎臟損傷。給予L-精氨酸（一氧化氮前體）及嗎多明（一氧化氮供體）對腎臟具有保護作用，這提示，增加腎臟一氧化氮含量可能利于保護腎臟免遭受RM 時的氧化損傷[30]。RM致AKI時，腎臟產(chǎn)生過量的異前列腺素-F2也是一種重要的促進血管收縮藥[31]。經(jīng)證實，當動物或人發(fā)生RM致AKI時，在血管血栓素受體活化的介導下，腎臟產(chǎn)生的異前列腺素-F2能顯著收縮腎臟血管。給予血栓素受體抗體后，能夠緩解大鼠RM的腎臟血管收縮情況[32]。以上證據(jù)表明，肌紅蛋白誘導產(chǎn)生的異前列腺素具有收縮腎臟血管功能，但其可被血栓素受體抗體緩解，這為尋找新的治療RM致AKI的腎損傷提供了病理和生理基礎。

2.2.4 抑制肌紅蛋白的氧化反應 脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物可對腎臟造成氧化損傷及收縮腎臟血管，所以抑制肌紅蛋白氧化還原作用有望成為一種有效的治療干預措施。脂溶性抗氧化藥，可能通過抑制血紅素蛋白和脂質(zhì)界面相互反應觸發(fā)的反應鏈，并減少自由基的生成擴散[29]?？寡趸瘎┛梢种蒲踝杂苫钚裕荒芮宄研纬傻闹舅徇^氧化物，而脂肪酸過氧化物可減輕抗氧化藥的抗氧化效果[29]。實際上，在腎損傷發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用的氫過氧化物主要來源于血紅素蛋白，研究證實，過氧化氫清除劑能夠保護大鼠RM致AKI的腎臟功能[33]。相似地，可在水化階段增加谷胱甘肽過氧化氫酶底物進行干預治療，谷胱甘肽可加速脂質(zhì)過氧化物的沉積及減弱自由基正反饋作用。所以，聯(lián)合抗氧化劑和谷胱甘肽前體，如N-乙酰半胱氨酸、過氧化氫清除藥，可能對保護AKI具有協(xié)同作用[29]。

最理想抑制血紅素蛋白產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化物酶治療建立在抑制自由基生成基礎上。脂溶性抗氧化藥對后續(xù)氧化反應的抑制可能對抑制血紅素蛋白脂質(zhì)過氧化反應具有協(xié)同前饋調(diào)節(jié)作用。肌紅蛋白的脂質(zhì)過氧化反應是多步驟過程，血紅素蛋白氧化過程亦能夠被包括維生素E在內(nèi)大劑量脂溶性抗氧化藥影響。通過抑制血紅素蛋白分子形成的水溶性抑制藥可能是肌紅蛋白脂質(zhì)過氧化分子瀑布樣反應最理想的抑制藥[20]。

Ustundag等[34]研究發(fā)現(xiàn)左卡尼汀可通過抑制過氧化反應改善RM致AKI大鼠預后。研究發(fā)現(xiàn)N-乙酰對氨基酚可保護RM致AKI大鼠免遭氧化損傷，這為抑制肌紅蛋白引起的脂質(zhì)過氧化過程可改變機體病理生理過程提供了證據(jù)。并且，不管是RM發(fā)生前還是發(fā)生之后，N-乙酰對氨基酚都對腎臟具有保護作用。盡管安全劑量內(nèi)的N-乙酰對氨基酚是目前唯一有效用于治療人類RM的復合物，但是對于保護RM致AKI，許多其他復合物也可能與N-乙酰對氨基酚發(fā)揮相似作用[35]。

2.2.5 間充質(zhì)干細胞 間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是治療急性腎損傷的一種新型方法。大量研究證實，MSCs可通過抗炎、抗細胞凋亡、抗氧化、抗纖維化、促進細胞及血管再生及激活內(nèi)皮祖細胞等機制獨立或協(xié)同促進AKI腎臟功能的恢復[36-39]。在作用機制方面，Geng等[40]通過將MSCs注射到甘油誘導RM模型小鼠中，檢測MSCs的分布及巨噬細胞（macrophages，M0）和MSC共同培養(yǎng)的巨噬細胞（MSC-co-cultured macrophages，M2）在小鼠腎臟的分布，并在腎臟功能恢復階段使用氯膦酸鹽脂質(zhì)體消耗巨噬細胞，然后重新評估腎損傷，并將不同的表型巨噬細胞，包括正常巨噬細胞，脂多糖刺激巨噬細胞（lipopolysaccharidestimulated macrophages，M1）和M2注入到AKI小鼠中，用氯膦酸鹽脂質(zhì)體預處理。結果證明，用氯膦酸鹽消耗巨噬細胞延遲AKI恢復，小鼠輸注M0和M1后遭受更嚴重的組織、功能損傷，而輸注M2顯示腎損傷減少。這證明了體內(nèi)輸注MSCs可改善小鼠RM后血尿素氮、肌酐和肌酸激酶水平，改善腎小管損傷的病理積分，且通過誘導M2表達，過繼轉(zhuǎn)移M2緩解RM。但是，臨床仍需更多研究證實間充質(zhì)干細胞的臨床治療效果，以保證其臨床治療的安全性。

綜上所述，RM是常見的一組臨床綜合征，臨床上由RM引起的AKI并不少見，因此探討RM致AKI的治療具有重要的臨床意義，AKI的治療進展依賴于其發(fā)病機制的進一步闡述。筆者著重介紹了目前RM致AKI的發(fā)病機制及治療進展，而對于治療進展，臨床仍需更多的研究以證實其臨床治療效果及安全性。

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（2016-09-21收稿 2016-12-27修回）

（本文編輯 付 輝）

Progress on the pathogenesis and treatment in rhabdomyolysis-induced acute kidney injury

ZHANG Yuanyuan and ZHANG Jianrong. Department of Nephrology, General Hospital of Chinese People's Armed Police Force, Beijing 100039, China

ZHANG Jianrong, E-mail: Zhangjr0317@126.com

Rhabdomyolysis (RM) is a damage and disintegration of striated muscle caused by trauma or non-trauma, which then result in internal environment disorder, and severe cases might even be fatal. About 10%-60% RM patients can lead to acute kidney injury (AKI). Nowadays there is no effective drug that can relieve RM-induced AKI, and the prognosis of patients is poor. Therefore, investigation of the pathogenesis and treatment of RM-induced AKI has important clinical significance. The author reviewed the related litetatures, and put emphasis on the pathogenesis and treatment of RM-induced AKI.

rhabdomyolysis; acute kidney injury

R692.5

10.13919/j.issn.2095-6274.2017.02.010

100039 北京，武警總醫(yī)院腎內(nèi)科

張建榮，E-mail: Zhangjr0317@126.com