周潔 茅偉安

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院,上海 200137)

·綜述·

吞噬效應(yīng)細(xì)胞與新生隱球菌相互作用研究進(jìn)展

周潔 茅偉安

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院,上海 200137)

在隱球菌感染發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中，宿主一系列的先天免疫因素會(huì)參與其中。吞噬效應(yīng)細(xì)胞在宿主抗隱球菌非特異性免疫效應(yīng)中發(fā)揮著最為重要的作用。在不同的組織和器官中，有不同的吞噬效應(yīng)細(xì)胞定植。吞噬效應(yīng)在發(fā)揮著積極作用的同時(shí)，也為隱球菌逃避宿主的免疫殺傷提供了一定的保護(hù)場(chǎng)所。本文主要通過(guò)綜述隱球菌感染發(fā)生發(fā)展過(guò)程中與不同吞噬效應(yīng)細(xì)胞之間的相互作用，來(lái)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)隱球菌致病機(jī)制，同時(shí)為臨床上隱球菌病的治療和 (或)輔助治療提供新的思路。

隱球菌；莢膜；吞噬；吞噬細(xì)胞；進(jìn)展

新生隱球菌是一種廣泛分布于自然界中，有莢膜包裹的致病真菌[1-2],可以機(jī)會(huì)性引起以HIV感染者等免疫抑制人群為主的致命的隱球菌感染[3]。在免疫正常人群中的感染也有所報(bào)道[4-6]。肺泡巨噬細(xì)胞是宿主抵抗新生隱球菌感染的第一道防線[7]。在動(dòng)物模型中，感染新生隱球菌的幾個(gè)小時(shí)后，發(fā)現(xiàn)相當(dāng)大比例的酵母存在于吞噬細(xì)胞內(nèi)，巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞已被證明是能夠殺死這些酵母細(xì)胞的[8-9]。雖然我們可以推測(cè)吞噬效應(yīng)可以導(dǎo)致病原體的完全清除，但是越來(lái)越多的證據(jù)表明，新生隱球菌已形成多種機(jī)制來(lái)避免巨噬細(xì)胞的免疫殺傷，同時(shí)，由于新生隱球菌的胞內(nèi)寄生能力而逐漸被認(rèn)為是一種兼性細(xì)胞內(nèi)病原體[10]。

1 吞噬效應(yīng)細(xì)胞與新生隱球菌

免疫吞噬是吞噬細(xì)胞在受體介導(dǎo)作用下將外源性物質(zhì)內(nèi)吞入胞的過(guò)程。吞噬細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，以表達(dá)一系列的吞噬受體為特征。通過(guò)這些受體，吞噬細(xì)胞可識(shí)別、結(jié)合并激活對(duì)病原體、細(xì)胞碎片以及凋亡細(xì)胞的內(nèi)吞。多種白細(xì)胞被證實(shí)可對(duì)新生隱球菌產(chǎn)生吞噬作用：大鼠和小鼠腹腔巨噬細(xì)胞，豚鼠肺泡巨噬細(xì)胞，人中性核粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞以及豬小膠質(zhì)細(xì)胞[11-16]。對(duì)病原體的直接識(shí)別或由補(bǔ)體/抗體依賴的受體介導(dǎo)的識(shí)別均可引起巨噬細(xì)胞的吞噬效應(yīng)[13]。像莢膜中的組分之類的隱球菌菌體的固有成分能夠被模式識(shí)別受體直接識(shí)別。新生隱球菌莢膜的不同成分可被不同的模式受體識(shí)別：GXM能夠黏附到TLR-4 (Toll樣受體4)上[17-18]，樹(shù)突狀細(xì)胞膜表面的甘露糖受體可與隱球菌菌體表面表達(dá)的甘露糖蛋白結(jié)合[19]，在缺乏針對(duì)CD18的補(bǔ)體的情況下，則可與補(bǔ)體受體的一個(gè)亞單位結(jié)合[15]。血清調(diào)理素 (i3CB)化的新生隱球菌要么被補(bǔ)體受體CR1 (CD35)識(shí)別，或者被異源β2-整合素CR3 (CD11b/CD18)和CR4 (CD11c/CD35)所識(shí)別[20-21]。在針對(duì)中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞表面異源性表達(dá)的受體的研究表明，與任何受體結(jié)合均為獨(dú)立事件，最具親和力的是受體CR3，其次分別是CR1和CR4[22]。經(jīng)抗體調(diào)理素化的隱球菌酵母細(xì)胞可被表達(dá)在巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞以及樹(shù)突狀細(xì)胞膜表面的Fcγ受體分子所識(shí)別結(jié)合[11,23-25]。

1.1 樹(shù)突狀細(xì)胞與新生隱球菌

在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，人原代樹(shù)突狀細(xì)胞均可在體外吞噬新生隱球菌[26-27]，同時(shí)，在小鼠模型中也觀察到了樹(shù)突狀細(xì)胞對(duì)新生隱球菌的吞噬效應(yīng)[28]。作為主要的抗原呈遞細(xì)胞，樹(shù)突狀細(xì)胞主要作用是根據(jù)所接觸到的抗原的多態(tài)性進(jìn)行調(diào)節(jié)并最終進(jìn)行誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫[29-30]。在隱球菌感染中，樹(shù)突狀細(xì)胞被認(rèn)為是保護(hù)性的細(xì)胞免疫的主要激發(fā)因素[31-32]。樹(shù)突狀細(xì)胞不僅可以有效遞呈能強(qiáng)烈激活抗隱球菌T細(xì)胞效應(yīng)的主要抗原 (例如甘露糖蛋白和糖抗原)[33-34]；同時(shí)，相比較肺泡巨噬細(xì)胞或腹腔巨噬細(xì)胞而言，由樹(shù)突狀細(xì)胞激發(fā)的T細(xì)胞效應(yīng)更為有效[27,34]。

1.2 中性粒細(xì)胞與新生隱球菌

中性粒細(xì)胞被認(rèn)為在抗隱球菌感染的固有免疫中發(fā)揮著重要的作用。在動(dòng)物模型中，隱球菌一旦侵襲入體內(nèi)，感染局部的多形核細(xì)胞的數(shù)量會(huì)有所增加[35-36]。體外研究證實(shí)，由中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的“活性氧負(fù)荷”可有效殺死新生隱球菌[37-39]。然而，盡管中性粒細(xì)胞在體內(nèi)可快速發(fā)揮抗微生物效應(yīng)，但僅有小部分的隱球菌可被宿主從感染部位清除[35,40]。有趣的是，在肺部感染新生隱球菌后誘導(dǎo)產(chǎn)生的中性粒細(xì)胞減少可提高小鼠的生存率，這種看似有違常理的現(xiàn)象可能和中性粒細(xì)胞減少而產(chǎn)生更多的IL-4和IL-10信號(hào)有關(guān)[41]。這些信號(hào)能夠改善驗(yàn)證狀態(tài)并減少由強(qiáng)烈的“活性氧負(fù)荷”造成的組織損傷。綜合數(shù)據(jù)顯示，僅在感染的早期，感染組織的局部存在一定數(shù)量的中性粒細(xì)胞[42]，這或許提示中性粒細(xì)胞可能主要發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用而非直接的殺傷作用。

中性粒細(xì)胞除了可以通過(guò)氧化效應(yīng)來(lái)殺傷病原體，也能產(chǎn)生抗菌肽和抗菌蛋白，可作為抗菌效應(yīng)的一部分[43]。這樣一個(gè)抗菌肽家族-防御素-紛紛在人類、大鼠、兔、豚鼠的中性粒細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，但在小鼠中性粒細(xì)胞中的表達(dá)卻是缺乏的[44]。由于小鼠通常被用來(lái)構(gòu)建隱球菌病的常用模型，因此，在研究中性粒細(xì)胞在抗隱球菌免疫效應(yīng)中的作用時(shí)需要考慮到這一點(diǎn)。那么，防御素的缺乏也有可能是造成小鼠對(duì)新生隱球菌易感的一個(gè)因素。

1.3 巨噬細(xì)胞與新生隱球菌

近年來(lái)，巨噬細(xì)胞在隱球菌感染中的重要性越來(lái)越被人們所認(rèn)可。有意思的是隱球菌可作為胞內(nèi)寄生物在巨噬細(xì)胞胞內(nèi)存活[45]。隱球菌已形成了一種獨(dú)特的方式與宿主巨噬細(xì)胞相互作用。在被吞噬后，新生隱球菌可在被感染的宿主細(xì)胞胞內(nèi)存活并增殖，最終導(dǎo)致宿主細(xì)胞裂解[25,42,45-49]。盡管胞內(nèi)生存環(huán)境嚴(yán)峻，但新生隱球菌仍可在巨噬細(xì)胞內(nèi)增殖。與單核細(xì)胞增多性李斯特菌或弗氏志賀菌等病原體不同的是，新生隱球菌能在吞噬小體內(nèi)駐留且不需要逃逸至細(xì)胞質(zhì)內(nèi)來(lái)建立一個(gè)適應(yīng)性的胞內(nèi)微環(huán)境[50-52]。新生隱球菌不僅能在酸性環(huán)境的吞噬溶酶體中生存并繁殖，而且，事實(shí)上吞噬溶酶體內(nèi)pH值的升高反而會(huì)抑制其在胞內(nèi)的增殖[22]。誘導(dǎo)宿主細(xì)胞裂解是一種胞內(nèi)寄生菌常見(jiàn)的逃逸機(jī)制。但是，到目前為止，鮮有關(guān)于隱球菌裂解逃逸機(jī)制的相關(guān)證據(jù)[53]。然而，作為新生隱球菌的毒力因子之一的磷脂酶B (PLB1)是潛在候選分子，其可能具有調(diào)節(jié)內(nèi)含新生隱球菌的吞噬小體通透性的作用[25，54]。

除了裂解逃逸機(jī)制之外，新生隱球菌可在巨噬細(xì)胞內(nèi)生存而不會(huì)引起宿主細(xì)胞的死亡，從而避免了局部的炎癥反應(yīng)殺傷[55-56]。不同于在產(chǎn)單核細(xì)胞李斯特菌、立克次體、弗氏志賀菌和類鼻疽桿菌中常見(jiàn)的肌動(dòng)蛋白依賴的排出機(jī)制以及其他機(jī)制，隱球菌的出胞并沒(méi)有明顯依賴于肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架，對(duì)于病原體本身和宿主細(xì)胞也沒(méi)有明顯的損傷[55-56]。隱球菌的出胞過(guò)程依賴于菌體的活性，這個(gè)過(guò)程非常快，需要不到60 s的時(shí)間，而且隨著時(shí)間的推移，出胞活動(dòng)會(huì)被隨機(jī)分配[55-57]。外排事件是獨(dú)立于內(nèi)吞而發(fā)生的，抗體調(diào)理素化的細(xì)胞會(huì)以細(xì)胞團(tuán)的形式被排出，隨后按照生物膜的形式繼續(xù)復(fù)制，補(bǔ)體調(diào)理素化的細(xì)胞則會(huì)以單個(gè)細(xì)胞的形式釋放[57]。隱球菌不僅具有從宿主細(xì)胞內(nèi)部出逃的能力，而且能夠從一個(gè)巨噬細(xì)胞向另一個(gè)巨噬細(xì)胞橫向轉(zhuǎn)移[46，48]。橫向轉(zhuǎn)移與外排一樣不伴隨熱滅活或乳化，而且也是獨(dú)立于隱球菌的吞噬[48]。然而與排出機(jī)制相反，橫向轉(zhuǎn)移是一種肌動(dòng)蛋白依賴的過(guò)程，可以被肌動(dòng)蛋白解聚藥物細(xì)胞松弛素D所抑制[48]。

新生隱球菌通常能夠在宿主體內(nèi)擴(kuò)散到其他器官，并表現(xiàn)出嗜中樞性[58]。充分的了解隱球菌與巨噬細(xì)胞間的相互作用可能是解釋隱球菌潛伏感染以及在宿主體內(nèi)如何播散等問(wèn)題的關(guān)鍵。由于胞內(nèi)環(huán)境不僅可以為隱球菌提供躲避宿主免疫系統(tǒng)殺傷的屏蔽，而且并不影響隱球菌在胞內(nèi)的增殖，因此對(duì)于隱球菌而言是有利的。然而，排出機(jī)制的作用可能更為微妙。盡管從巨噬細(xì)胞內(nèi)排逸出來(lái)會(huì)使得隱球菌面臨胞外環(huán)境所帶來(lái)的更為強(qiáng)烈的免疫攻擊，但是經(jīng)過(guò)充分的細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，大量的隱球菌釋放入血，也可能導(dǎo)致真菌血癥，從而導(dǎo)致宿主免疫的全面崩潰。此外，“特洛伊木馬”入侵模式表明隱球菌可以在巨噬細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制、巨噬細(xì)胞間的橫向轉(zhuǎn)移并最終被驅(qū)逐出巨噬細(xì)胞。這種現(xiàn)象可能會(huì)為理解新生隱球菌如何能在宿主體內(nèi)處于潛伏狀態(tài)并播散感染而不引起宿主即時(shí)的免疫反應(yīng)提供證據(jù)。隱球菌在巨噬細(xì)胞內(nèi)的出胞與巨噬細(xì)胞間的橫向轉(zhuǎn)移運(yùn)動(dòng)尤其可能參與到了穿越血-腦屏障的過(guò)程中。隱球菌可能使用巨噬細(xì)胞作為載體或者直接通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞的阻隔層后，然后被排放進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

綜上所述，這些可能性也提出了這樣一個(gè)問(wèn)題:巨噬細(xì)胞在隱球菌感染期間發(fā)揮著怎樣的作用，有利還是有害？近期研究揭示了巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞的缺失與隱球菌在宿主體內(nèi)的長(zhǎng)期生存有關(guān)[59]。這些研究發(fā)現(xiàn)指出，在某些情況下，巨噬細(xì)胞與隱球菌病的發(fā)生息息相關(guān)。另外，巨噬細(xì)胞活性的差異與不同宿主對(duì)隱球菌的敏感性的差異有關(guān)，提示了巨噬細(xì)胞在決定隱球菌病的結(jié)局中的重要意義。

2 小結(jié)與展望

如今，新生隱球菌已逐漸被認(rèn)識(shí)是一種兼性厭氧的胞內(nèi)寄生病原真菌[10]。宿主細(xì)胞的胞內(nèi)環(huán)境為其提供了躲避宿主免疫殺傷 (如補(bǔ)體和抗體)的保護(hù)場(chǎng)所，同時(shí)，也減少了直接暴露至抗真菌藥物的可能。新生隱球菌已發(fā)展并形成了一系列的機(jī)制來(lái)適應(yīng)宿主胞內(nèi)環(huán)境和應(yīng)對(duì)宿主免疫反應(yīng)。未來(lái)的研究方向可以進(jìn)一步考慮新生隱球菌的胞內(nèi)寄生能力方面的因素，來(lái)進(jìn)一步完善治療策略。以攻擊隱球菌胞內(nèi)生存生長(zhǎng)能力和 (或)胞內(nèi)寄生時(shí)毒力因子表達(dá)為靶向，可能為治療新生隱球菌感染提供一種可能的策略。

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[本文編輯] 施 慧

浦東新區(qū)衛(wèi)生局浦東新區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀青年人才項(xiàng)目 (PWRq2014-09)，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院“啟明星”培養(yǎng)計(jì)劃 (QMX2016-03)

周潔，女 (漢族)，博士，主治醫(yī)師.E-mail:zjiegogo1199@163.com

茅偉安,E-mail:451336405@qq.com

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