李平 郝東陽 朱紅梅 溫海

(1.國防科大軍干所衛(wèi)生所，長沙 410074；2.空軍漢口王家敦干休所衛(wèi)生所，武漢 430032；3.中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院皮膚科，上海 200003)

·綜述·

ICU常見機會性真菌感染

李平1郝東陽2朱紅梅3溫海3

(1.國防科大軍干所衛(wèi)生所，長沙 410074；2.空軍漢口王家敦干休所衛(wèi)生所，武漢 430032；3.中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院皮膚科，上海 200003)

重癥監(jiān)護室 (ICU)收治的患者多數(shù)都有免疫功能受損，是真菌感染的易感人群，這類人群發(fā)生真菌感染后病情嚴重，預(yù)后較差。ICU常見的機會性真菌感染有念珠菌、曲霉菌、隱球菌、馬爾尼菲藍狀菌和組織胞漿菌等，主要與艾滋病、器官移植、惡性腫瘤、使用皮質(zhì)類固醇激素和免疫抑制劑等因素相關(guān)，這些真菌感染臨床癥狀常無特異性，容易被忽視而延誤診治。因此，熟悉ICU常見真菌感染的診治原則，確保早期診斷和及時治療，是降低真菌感染發(fā)生率和死亡率的關(guān)鍵。

ICU；真菌感染；診斷；治療

近年來，隨著ICU免疫功能低下患者的增多，真菌感染的發(fā)生率也越來越高，與細菌感染相比，真菌感染較少見但是死亡率高很多。臨床上真菌感染常被稱為機會性感染或侵襲性真菌感染，這些感染較少發(fā)生于免疫功能健全的個體，多發(fā)生于免疫功能低下的患者，本文主要綜述ICU較為常見的5種真菌感染的診治。

1 概 述

在我國，常見的機會性真菌有念珠菌、曲霉菌、隱球菌、馬爾尼菲藍狀菌等[1]。隨著艾滋病患者的增多，晚期因嚴重感染多需在ICU觀察，因此與艾滋病相關(guān)的真菌感染在ICU中會越來越多。目前我國ICU患者中最常見真菌感染的病原體是白念珠菌，艾滋病患者的黏膜念珠菌病85%都由白念珠菌引起[1]。CD4計數(shù)低、高血糖、皮質(zhì)類固醇和抗生素的使用是念珠菌感染的危險因素。研究表明，入住ICU 1周以上，約有1/2～2/3的患者可檢測到念珠菌的定植[2]。ICU侵襲性肺曲霉病的病例 (invasive pulmonary aspergillosis,IPA)并不少見，常見于嚴重免疫缺陷患者，其發(fā)病率在0.017%～6.9%，病死率在46%～95%，其臨床與影像學(xué)表現(xiàn)不典型，診斷困難[3]。除惡性腫瘤、器官移植外，慢性阻塞性肺疾病已成為IPA的第3位易患因素[4]。隱球菌也是常見的致病真菌，國內(nèi)ICU隱球菌病的病例報道也不少[5-6]。目前在免疫抑制患者中隱球菌感染的發(fā)病率約為5%～10%，在艾滋病患者中隱球菌感染率可以高達30%，在免疫功能正常的人群中，隱球菌的感染率約為十萬分之一左右[7]。此外，化療、器官移植和正在接受治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者也是隱球菌病的高發(fā)人群[8]。馬爾尼菲藍狀菌也是我國的常見機會性真菌，過去被認為是一種地方病，目前已經(jīng)突破地方病的區(qū)域界限向非疫區(qū)擴散[9]，其發(fā)病主要與艾滋病相關(guān)，也可侵犯正常人。惡性腫瘤、器官移植、皮質(zhì)類固醇的使用也是其危險因素[9-10]。組織胞漿菌病的發(fā)生與艾滋病密切相關(guān)，尤其是未能獲得抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者[11]。組織胞漿菌病在我國比較少見，在ICU中偶有感染病例的報道[12]。

2 ICU常見真菌感染的診治

2.1 念珠菌

念珠菌是ICU深部真菌感染最常見的病原菌[1,13]，侵襲性念珠菌病是ICU威脅生命的嚴重并發(fā)癥，死亡率很高。侵襲性念珠菌病多由白念珠菌所致[1]，致病性的非白念珠菌如熱帶念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌等引起的侵襲性感染的發(fā)病率持續(xù)升高。侵襲性念珠菌病早期診斷很困難，導(dǎo)致延誤抗真菌治療，并影響患者的預(yù)后[11]。

臨床表現(xiàn) 念珠菌常存在于正常人的口腔、咽喉、陰道和胃腸道中，是人體最大的真菌正常菌群，平時不致病，當(dāng)機體免疫功能受損就會增殖并引起感染癥狀。口咽部的念珠菌感染被稱為鵝口瘡，常見于嬰幼兒。典型表現(xiàn)是舌和其他口腔黏膜上可見白色斑膜，形似奶塊，擦去斑膜，可見紅色創(chuàng)面[11]。外陰陰道念珠菌病最常見癥狀是陰道灼熱瘙癢、白帶多，外觀呈“奶酪”或豆渣樣，也可有尿頻、尿痛等癥狀[11]。

侵襲性念珠菌病臨床表現(xiàn)無特異性，最常見的是念珠菌血癥，常表現(xiàn)為抗生素治療后不能改善的寒戰(zhàn)和發(fā)燒。如果未經(jīng)治療，這種機會性感染可以快速傳播到心臟、大腦、眼睛、骨骼和關(guān)節(jié)而導(dǎo)致播散性感染，預(yù)后差[13]。

診斷和治療 口咽念珠菌病是基于臨床表現(xiàn)診斷的，因為念珠菌是口咽部位的正常菌群，所以培養(yǎng)物陽性不能作為診斷依據(jù)。外陰陰道念珠菌病可通過刮取陰道分泌物樣品，鏡檢可見假菌絲或菌絲與出芽酵母 (芽孢)并存是念珠菌屬的特征，必要時可通過真菌培養(yǎng)確診。侵襲性念珠菌病則常依賴于血培養(yǎng)陽性來確診[14]。此外，G試驗 (1,3-β-D葡聚糖檢測)也可作為診斷侵襲性念珠菌病的輔助指標之一。

美國傳染疾病學(xué)會提出治療侵襲性念珠菌病的一線藥物有兩性霉素B、氟康唑和卡泊芬凈[15]。由于在腎毒性等安全性方面的優(yōu)勢，氟康唑已作為非中性粒細胞減少患者念珠菌血癥的標準治療藥物。在輕度或中度感染可單次口服氟康唑150 mg，通常在80%～90%的病例中有效[11]，伊曲康唑?qū)δ钪榫捏w外抗菌活性與氟康唑相仿，由于其治療侵襲性念珠菌病的臨床研究數(shù)據(jù)甚少，一般用于黏膜念珠菌病的治療[15]。對于嚴重病例以及唑類耐藥的病例可選用兩性霉素B治療[11]。棘白菌素也通常用于侵襲性念珠菌感染，如卡泊芬凈、米卡芬凈等，該類藥物是中性粒細胞減少念珠菌血癥近期有唑類藥物使用史者的首選藥物。粒細胞缺乏的念珠菌血癥患者也可選用兩性霉素B脂質(zhì)體制劑。治療開始之前，應(yīng)充分考慮患者的年齡、免疫狀態(tài)、感染部位和感染嚴重程度等因素，療程依賴于癥狀和體征是否消失以及血培養(yǎng)是否轉(zhuǎn)陰。在某些高危人群中預(yù)防性使用抗真菌藥物，可降低侵襲性念珠菌病的發(fā)病率及病死率[11]。

2.2 曲霉

侵襲性肺曲霉病 (IPA)在ICU中并不少見，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，病情來勢兇險，診斷困難，死亡率很高[3]。Patterson等[16]的一項回顧性分析資料揭示，骨髓移植患者IPA的患病率最高 (≥32%)，其次是惡性血液病 (29%)和實體器官移植 (9%)。

臨床表現(xiàn) 侵襲性肺曲霉病的早期癥狀包括發(fā)燒、咳嗽、咳痰和咳血，咳血多為痰中帶血，可伴有呼吸困難和胸痛，臨床表現(xiàn)常不典型，較易忽視[3]。如果高?；颊叱霈F(xiàn)肺部癥狀，臨床醫(yī)生應(yīng)警惕侵襲性曲霉病引起的肺梗死，通常會導(dǎo)致病情的惡化。晚期臨床癥狀包括癲癇發(fā)作或神經(jīng)功能改變，但這些肺外器官的臨床表現(xiàn)較為罕見[11]。

診斷和治療 血培養(yǎng)對診斷IPA的價值很小，陽性率很低，且多為假陽性，不做為IPA 診斷的可靠依據(jù)[17]。半乳糖甘露聚糖 (galactomannan,GM)分部在大多數(shù)曲霉和青霉菌的胞壁中，具有抗原性，檢測血液中GM的量，敏感性和特異性較其他方法好，但實驗準確度只有80%[18]。氣道分泌物培養(yǎng)也可以用于IPA的診斷，但是曲霉呼吸道感染和定植的區(qū)分非常困難[3]。聚合酶鏈反應(yīng) (PCR)是非常有效的一種診斷方法，具有很高的敏感性，但真菌污染很難控制，容易出現(xiàn)假陽性。影像學(xué)表現(xiàn)常見有暈輪征、結(jié)節(jié)影、團狀變、毛玻璃影等[3]，當(dāng)肺部出現(xiàn)結(jié)節(jié)或空洞等其他可疑病變時，臨床醫(yī)師應(yīng)警惕，確保提供及時有效的治療[11]。

伏立康唑可用于治療侵襲性曲霉病，伊曲康唑?qū)Σ糠智咕腥疽灿辛己玫寞熜?，棘白菌素類如米卡芬凈和阿尼芬凈也具有抗曲霉菌的活性[11]。國外推薦對接受化療的患者進行預(yù)防性治療[11]。國內(nèi)張敏等研究認為輕、中癥肺曲霉病或經(jīng)驗性用藥可用伊曲康唑，病情較重者可選擇伏立康唑，當(dāng)患者不能耐受或者其他藥物無效時應(yīng)改為棘白菌素類藥物，病情嚴重者可聯(lián)合用藥。肺曲霉病若頻繁或大量出血時應(yīng)選擇手術(shù)治療[19]。

2.3 隱球菌

隱球菌是一種環(huán)境腐生菌，新生隱球菌常引起免疫功能受損人群的感染，格特隱球菌也可引起免疫功能正常人群的感染。隱球菌在體外為無莢膜或僅有小莢膜，進入人體內(nèi)后很快形成厚莢膜，有莢膜的隱球菌菌體直徑明顯增加，致病力明顯增強[7]。隱球菌最易侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其次為肺部和皮膚。

臨床表現(xiàn) 隱球菌感染最常見的臨床表現(xiàn)是腦膜炎或腦膜腦炎[20]，主要臨床表現(xiàn)是發(fā)熱、漸進性頭痛、精神和神經(jīng)癥狀，隨著病情進一步進展可能出現(xiàn)腦神經(jīng)麻痹和視乳頭水腫，甚至出現(xiàn)運動和感覺障礙、小腦功能障礙、癲癇發(fā)作和癡呆等臨床表現(xiàn)。艾滋病患者合并隱球菌感染則常呈急性或亞急性起病，常合并隱球菌血癥和其他機會感染，病情重[7]。肺隱球菌感染的臨床表現(xiàn)多種多樣，從無癥狀的結(jié)節(jié)到嚴重的急性呼吸窘迫綜合征，可以有咳嗽、咳少量黏液痰或血痰，伴發(fā)熱，亦可出現(xiàn)胸痛、咯血、乏力、盜汗等。艾滋病患者可表現(xiàn)為嚴重急性下呼吸道感染，有高熱、呼吸困難等癥狀，伴有明顯的低氧血癥，可發(fā)展為急性呼吸衰竭[7]。

診斷和治療 腦脊液真菌涂片、培養(yǎng)和隱球菌莢膜多糖抗原乳膠凝集試驗結(jié)果中的任一個陽性都可以確診隱球菌中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。經(jīng)皮肺組織穿刺活檢標本等真菌涂片或培養(yǎng)陽性有確診意義，取自痰、咽拭子或支氣管肺泡灌洗液的標本涂片或培養(yǎng)陽性以及血清乳膠凝集試驗陽性有臨床疑似診斷價值[7]。肺隱球菌感染患者胸部X線及CT表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)塊狀影、片狀浸潤影和彌漫混合病變3種類型[21]。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌感染目前推薦分階段治療，國內(nèi)專家推薦的HIV陰性患者的治療方案為兩性霉素B (0.5～1 mg·kg-1·d-1)聯(lián)合氟胞嘧啶 (100 mg·kg-1·d-1)誘導(dǎo)治療至少8周，而后采用氟康唑或伊曲康唑 (200～400 mg/d)鞏固治療至少12周[7]。HIV陽性患者治療方案稍有不同，兩性霉素B (0.7～1 mg·kg-1·d-1)聯(lián)合氟胞嘧啶 (100 mg·kg-1·d-1)誘導(dǎo)治療6～10周，而后采用氟康唑200 mg/d終身維持。輕至中度肺部感染可用氟康唑或伊曲康唑 (200～400 mg/d)治療6～12個月，重癥患者或合并中樞感染的患者應(yīng)按照隱球菌性腦膜炎來進行治療[7]。

2.4 馬爾尼菲藍狀菌

馬爾尼菲藍狀菌是一種溫度依賴性雙相真菌，其感染多發(fā)生于免疫功能受損的宿主，尤其是艾滋病患者。馬爾尼菲藍狀菌病主要流行于東南亞及我國廣西、廣東地區(qū)，隨著艾滋病的流行，馬爾尼菲藍狀菌感染也逐漸增多，在非流行地區(qū)也有感染病例的報道[9]，對與宿主有接觸史、在流行區(qū)域有生活或旅游史的易感患者應(yīng)警惕。

臨床表現(xiàn) 馬爾尼菲藍狀菌病的臨床表現(xiàn)不典型，可表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、淋巴結(jié)腫大等全身癥狀；呼吸系統(tǒng)可有咳嗽、咳痰、咳血、胸痛和呼吸困難等；皮膚損害可有丘疹、結(jié)節(jié)等，多見于面部及軀干上部，傳染性軟疣樣壞死性丘疹多見于HIV陽性患者；還可以出現(xiàn)骨骼系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，出現(xiàn)骨質(zhì)破壞、心包炎、肝脾腫大和意識改變等非特異性癥狀[10,22]。

診斷和治療 骨髓涂片、皮膚印片或淋巴結(jié)活體組織瑞氏染色后可見典型圓形或卵形有明顯橫隔的細胞，位于巨噬細胞內(nèi)[10]。而分離培養(yǎng)出馬爾尼菲藍狀菌，是確診該病的金標準，HIV陽性患者的骨髓培養(yǎng)和血培養(yǎng)的陽性率可達70%以上[23]。

艾滋病患者感染馬爾尼菲藍狀菌為致死性疾病，未經(jīng)治療的患者的死亡率為100%。兩性霉素B、酮康唑、伊曲康唑、氟胞嘧啶和氟康唑?qū)︸R爾尼菲藍狀菌均敏感。美國CDC推薦HIV陽性患者的治療方案為兩性霉素B (0.6 mg·kg-1·d-1)治療2周，然后改為伊曲康唑400 mg/d繼續(xù)治療10周。單用伊曲康唑治療的方案是伊曲康唑400 mg/d連續(xù)治療8周，然后200 mg/d維持以防復(fù)發(fā)[23]。何種治療方案可取得更好的效果、更高性價比和安全性，目前國內(nèi)外尚無隨機、前瞻性治療實驗的報道。

2.5 組織胞漿菌

組織胞漿菌病也叫達林氏病，是一種肉芽腫性疾病，主要通過呼吸道傳染。免疫功能正常個體吸入該菌后可以自愈，但免疫功能低下或缺損者，如惡性病、用大量糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑患者，吸入大量孢子后，形成肺部病灶，可以通過血行和淋巴管播散到肝臟、脾臟、骨髓、腎上腺和胃腸系統(tǒng)等[11]。

臨床表現(xiàn) 組織胞漿菌病可表現(xiàn)為肺結(jié)節(jié)、支氣管結(jié)石、纖維性縱隔炎或肺炎等，可有發(fā)熱、咳嗽、胸痛、呼吸短促等類似結(jié)核病的癥狀[10-11]。急性播散型組織胞漿菌病有類似于敗血癥的臨床表現(xiàn)，可有發(fā)熱、貧血、白細胞減少，常伴肝、脾和淋巴結(jié)腫大，部分患者可以出現(xiàn)皮膚損傷如潰瘍、結(jié)節(jié)等[10]。

診斷和治療 本病不能單憑病史和臨床表現(xiàn)作出診斷，血清學(xué)試驗可協(xié)助診斷，但不能區(qū)分是既往感染還是現(xiàn)行感染。影像學(xué)檢查如計算機斷層掃描 (CT)和PET檢查有診斷價值。通過支氣管鏡、縱隔鏡、可視胸腔鏡進行穿刺活檢可以確診[11]，痰尿、血、骨髓胸水及其他分泌物涂片或培養(yǎng)分離出莢膜組織胞漿菌，可以確診。

無癥狀感染者可不需要藥物治療，對于播散性、慢性空洞性或系統(tǒng)感染者，應(yīng)進行抗真菌治療[10-11]。2007年美國感染病學(xué)會 (IDSA)推薦播散型組織胞漿菌病的治療方案：中重度患者選用兩性霉素B脂質(zhì)體 (3 mg·kg-1·d-1)，1次/d，治療1～2周，續(xù)以伊曲康唑200 mg口服，3次/d，治療3 d后改為2次/d，治療至少12個月，輕中度患者可不用兩性霉素B治療，余同中重度患者治療方案[24]。國外推薦兩性霉素B為治療首選[11]，國內(nèi)報道以伊曲康唑治療最多，但對于中重度患者，國內(nèi)學(xué)者建議早期應(yīng)用兩性霉素B[25]。

3 總 結(jié)

隨著醫(yī)療水平的提高，更多患嚴重疾病的患者和免疫功能低下的患者入住ICU，導(dǎo)致ICU真菌感染的發(fā)生率越來越高。發(fā)燒和咳嗽是比較常見的臨床癥狀，需要ICU護士在危險患者的評估中保持警惕。ICU的醫(yī)生可以通過控制患者血糖水平、減少侵入性操作、杜絕抗生素濫用以及對高?；颊呤褂妙A(yù)防性治療來降低ICU真菌感染的發(fā)生率。常見真菌感染的診治原則是ICU醫(yī)護人員必須掌握的，以便及時對可疑患者進行真菌培養(yǎng)和抗真菌治療，降低真菌感染的發(fā)生率和死亡率，達到早日康復(fù)的目的。

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[本文編輯] 衛(wèi)鳳蓮

國家自然科學(xué)基金 (31470252)

李平，男 (漢族)，博士，主治醫(yī)師.E-mail:29412621@qq.com

溫海,E-mail:wenhai98@sohu.com；朱紅梅,E-mail:hmzhu_cn@163.com

R 519

B

1673-3827(2017)12-0248-04

2017-05-06