于會艷 趙 程 秦 斌

（北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 北京 100730）

阿爾茨海默病藥物聯(lián)合治療的新進(jìn)展

于會艷 趙 程 秦 斌

（北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 北京 100730）

阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是老年最常見的癡呆類型之一，日益增高的患病率給個(gè)人、家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。目前臨床用于阿爾茨海默病的治療藥物主要包括兩類：膽堿酯酶抑制劑（Cholinesterase inhibitors，ChEIs）和N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體拮抗劑（美金剛）。隨著疾病逐漸加重，聯(lián)合兩種不同作用機(jī)制的藥物進(jìn)行治療已成為趨勢。本綜述著重回顧了既往發(fā)表的膽堿酯酶抑制劑和美金剛聯(lián)合治療的相關(guān)研究，包括作用機(jī)制、療效、安全性和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等方面，探討藥物聯(lián)合治療的重要性。

阿爾茨海默??；膽堿酯酶抑制劑；美金剛；藥物聯(lián)合治療

據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2015年，全球癡呆患者人數(shù)已達(dá)4680萬，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)7470萬，2050年將會超過1.135億[1]。我國65歲以上人群中癡呆患病率為7.2%，高于6.2%的全球平均水平，患病總數(shù)1500萬，占全球1/4，其中阿爾茨海默病超1000萬，相當(dāng)于全球發(fā)達(dá)國家癡呆人數(shù)的總和。且癡呆患病率隨年齡而增加，65歲以下為4%，65歲-74歲為15%，75歲-84歲為44%，85歲或以上達(dá)58%，防治形勢非常嚴(yán)峻[2]，給社會和家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)。

雖然近十年來進(jìn)行了多項(xiàng)阿爾茨海默病的研究，但是阿爾茨海默病治療的藥物研發(fā)尚未取得重大進(jìn)展。目前被批準(zhǔn)用于治療阿爾茨海默病的藥物僅有膽堿酯酶抑制劑（ChEIs；包括多奈哌齊，卡巴拉汀，加蘭他敏等）和N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑（美金剛）。2014年一項(xiàng)研究[3]比較了多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和美金剛四種藥物對改善輕中度阿爾茨海默病患者精神行為癥狀（behavioral and psychological symptoms of dementia,BPSD）單藥治療的療效，結(jié)果顯示，在改善精神行為癥狀方面，美金剛和卡巴拉汀療效更優(yōu)。

為了進(jìn)一步改善和鞏固療效，探討膽堿酯酶抑制劑和美金剛聯(lián)合治療成為目前臨床研究和實(shí)踐的治療策略之一。聯(lián)合治療方案是否可行？哪些患者需要采用聯(lián)合治療？聯(lián)合治療的費(fèi)用如何？這些問題尚未有確切答案。本綜述旨在通過回顧已發(fā)表的膽堿酯酶抑制劑和美金剛聯(lián)合治療相關(guān)研究，結(jié)合國際最新指南，為阿爾茨海默病臨床聯(lián)合治療策略提供循證依據(jù)。

筆者檢索了Pubmed及CNK I數(shù)據(jù)庫，納入1995年1月1日至2017年2月23日期間膽堿酯酶抑制劑和美金剛聯(lián)合治療的所有臨床研究、綜述和臨床指南。檢索詞為“美金剛（m em a nt i ne）”“多奈哌齊（d o n e p e z i l）”“卡巴拉汀（r i v a s t i g m i n e）”“加蘭他敏（ga la nt a m i ne）”及“聯(lián)合（combination）”。共檢索到符合策略的英文文獻(xiàn)35篇，中文文獻(xiàn) 25篇。

1 臨床前研究探索聯(lián)合治療可能作用機(jī)制

美金剛和膽堿酯酶抑制劑分別通過拮抗NMDA受體和抑制膽堿酯酶活性來發(fā)揮作用，兩者的作用機(jī)制不同，聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療的結(jié)果或許并不令人吃驚。一項(xiàng)臨床前研究[4]評估了多奈哌齊聯(lián)合美金剛在大鼠體內(nèi)對海馬乙酰膽堿水平的影響，結(jié)果顯示聯(lián)合美金剛治療可以顯著增加乙酰膽堿（Acetylcholine，Ach）水平，并且顯著高于美金剛和多奈哌齊分別單用時(shí)導(dǎo)致的乙酰膽堿增加的總和，該結(jié)果提示美金剛和多奈哌齊除分別作用于兩種不同的神經(jīng)遞質(zhì)傳遞系統(tǒng)，在兩者聯(lián)合治療時(shí)可能發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)乙酰膽堿的釋放。此外，2017年一項(xiàng)最新的動物研究顯示[5]，美金剛聯(lián)合多奈哌齊治療可通過介導(dǎo)增強(qiáng)5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和鈣/鈣調(diào)素依賴的蛋白激酶（Ca2+/calmodulin-dependent protein kinases or CaM kinases，CaMKII）活性，從而改善小鼠的精神行為樣癥狀。

2 國內(nèi)研究現(xiàn)狀及國際指南

目前國內(nèi)也有一些探索聯(lián)合治療方案的研究，但大部分研究樣本量較小。納入樣本量最多的一項(xiàng)研究[6]比較了98例阿爾茨海默病患者采用聯(lián)合治療和多奈哌齊單藥治療兩種方案在認(rèn)知功能和日常生活能力（Activity of Daily Life，ADL）方面改善的差異，結(jié)果與國際研究結(jié)論類似，美金剛聯(lián)合多奈哌齊治療組顯著改善認(rèn)知功能以及日常生活能力評分，優(yōu)于多奈哌齊單藥治療組。2016年，有國內(nèi)學(xué)者對國內(nèi)進(jìn)行的6項(xiàng)聯(lián)合治療的隨機(jī)雙盲對照研究進(jìn)行了系統(tǒng)回顧，由于納入文獻(xiàn)質(zhì)量及偏倚，結(jié)果并未顯示美金剛聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑治療在改善認(rèn)知和日常生活能力方面的顯著優(yōu)勢，但進(jìn)一步證實(shí)了聯(lián)合治療在改善精神行為癥狀方面顯著優(yōu)于單藥治療[7]。這提示我國目前進(jìn)行的聯(lián)合治療研究樣本量較少，研究方法也有待進(jìn)一步改進(jìn)。

2015年歐洲神經(jīng)科學(xué)聯(lián)盟-歐洲神經(jīng)病學(xué)會/歐洲神經(jīng)病學(xué)協(xié)會（The European Federation of Neurological Societies and European Neurological Society，The European Academy of Neurology，EFNS-ENS/EAN）頒布了首項(xiàng)有關(guān)中度及重度阿爾茨海默病聯(lián)合治療的指南[8]。該指南匯總分析了四項(xiàng)有關(guān)膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合美金剛治療的大型隨機(jī)雙盲對照研究，結(jié)果顯示聯(lián)合治療方案相較于膽堿酯酶抑制劑單藥治療可顯著改善認(rèn)知功能、精神行為癥狀和臨床整體印象，且并不增加不良反應(yīng)?；谝陨辖Y(jié)果，該指南推薦膽堿酯酶抑制劑與美金剛聯(lián)合應(yīng)用于中度及重度阿爾茨海默病患者，尤其強(qiáng)烈推薦用于出現(xiàn)明顯精神行為癥狀的重度阿爾茨海默病患者。

2014年FDA批準(zhǔn)了固定劑量多奈哌齊聯(lián)合美金剛緩釋劑型用于中度及重度阿爾茨海默病患者的治療。2016年一項(xiàng)綜述顯示，與膽堿酯酶抑制劑單藥治療相比，多奈哌齊聯(lián)合美金剛緩釋劑型在多個(gè)領(lǐng)域有更多獲益，并且可以延緩患者入住養(yǎng)老院的時(shí)間[9]。此外，該種劑型服藥方便，尤其對吞咽困難、依從性差和無照料者的患者，這為聯(lián)合治療的臨床實(shí)踐提供了更多的依據(jù)。

3 膽堿酯酶抑制劑和美金剛聯(lián)合治療臨床研究

3.1 輕度及中度阿爾茨海默病治療

對于輕度及中度阿爾茨海默病患者聯(lián)合治療方案，已有兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照研究以及一項(xiàng)開放性研究對此進(jìn)行了探索。2008年Anton P.Porsteinsson等人進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照研究[10]是首項(xiàng)在輕度及中度阿爾茨海默病患者中進(jìn)行的聯(lián)合治療研究。該研究納入了433例患者，治療24周，結(jié)果顯示膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合美金剛治療組與膽堿酯酶抑制劑單藥治療組相比，并未顯示出明顯獲益。

然而，2011年一項(xiàng)納入147例輕度及中度阿爾茨海默病患者治療24周的開放性研究[11]顯示，卡巴拉汀聯(lián)合美金剛治療組與卡巴拉汀單藥治療相比，在Cohen-Mansfield激越量表（Cohen-mansfield agitation inventory，CMAI）評分改善方面有顯著優(yōu)勢。2013年發(fā)表的一項(xiàng)小樣本同樣顯示，多奈哌齊聯(lián)合美金剛治療與多奈哌齊單藥治療相比，可顯著改善神經(jīng)精神科問卷（Neuropsychiatric inventory，NPI）和CMAI評分[12]。但2015年一項(xiàng)meta分析[13]顯示，對于早期阿爾茨海默病患者聯(lián)合治療獲益尚不確定。對于輕度及中度阿爾茨海默病患者聯(lián)合治療方案并未一致性地顯示出優(yōu)于膽堿酯酶抑制劑單藥治療的獲益，可能是由于在疾病早期患者癥狀較為穩(wěn)定，較難看到兩種治療方案之間較小的差異，盡管有兩項(xiàng)研究均顯示美金剛聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑治療可顯著改善精神行為癥狀。

3.2 中度及重度阿爾茨海默病治療

由于阿爾茨海默病神經(jīng)退行性病變不斷進(jìn)展的自然病程，目前可選擇的藥物治療療效有限。因此，已有很多研究致力于阿爾茨海默病藥物聯(lián)合治療的臨床療效評估。

最早的聯(lián)合治療研究探索源于2003年，一項(xiàng)納入了158例患者的觀察性研究采用美金剛聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑治療癡呆患者。研究結(jié)果顯示，在治療4個(gè)月后，54%患者癥狀改善，39%的患者癥狀穩(wěn)定；且無嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)報(bào)告。該研究首次證明聯(lián)合治療對癡呆患者的療效和耐受性[14]。然而該研究沒有采用客觀的評估量表對療效進(jìn)行評估，且沒有針對不同疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行亞組分析。

2004年發(fā)表于美國醫(yī)學(xué)會雜志（The Journal of the American Medical Association，JAMA）的一項(xiàng)研究是首個(gè)針對中度及重度阿爾茨海默病患者進(jìn)行的藥物聯(lián)合治療研究。該研究納入了404例中度及重度阿爾茨海默病患者，在接受穩(wěn)定劑量膽堿酯酶抑制劑治療的基礎(chǔ)上，分別加用美金剛或安慰劑治療24周，并分別使用了針對認(rèn)知功能、精神行為癥狀和日常生活能力的客觀評估量表。研究結(jié)果表明，聯(lián)合治療組患者在各方面的獲益均優(yōu)于單用膽堿酯酶抑制劑治療組[15]。后續(xù)有多項(xiàng)在中度及重度阿爾茨海默病中進(jìn)行的聯(lián)合治療研究均證實(shí)了該研究的結(jié)論[16-22]。

然而，2012年一項(xiàng)研究卻呈現(xiàn)出與既往研究相反的結(jié)果。該研究結(jié)果顯示，美金剛聯(lián)合多奈哌齊治療與多奈哌齊單藥治療相比無顯著額外獲益[23]。此項(xiàng)研究發(fā)表之后，無疑給聯(lián)合治療帶來更多爭議，但是隨后相繼有多位學(xué)者發(fā)表述評，指出該研究可能存在某些設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)效能不足等方面的缺陷[24-26]，如總體樣本量偏小導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)效能不足、研究脫落率過高（總脫落率為41%）以及主要終點(diǎn)的評估指標(biāo)選擇導(dǎo)致的偏倚等。因此，該項(xiàng)研究并未影響后續(xù)中度及重度阿爾茨海默病聯(lián)合治療研究的進(jìn)行。

2014年一項(xiàng)在中度及重度阿爾茨海默病患者中進(jìn)行的研究除了評估癥狀改善外，還采用了Zarit照顧者負(fù)擔(dān)量表日文版（Japanese-Zarit Burden Interview，J-ZBI）對照護(hù)者負(fù)擔(dān)進(jìn)行評估，并采用近紅外光譜技術(shù)（Near infrared spectrum instrument，NIRS）對患者腦血流量進(jìn)行測定。結(jié)果顯示，膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合美金剛治療組患者癥狀改善顯著優(yōu)于膽堿酯酶抑制劑單藥治療組，且J-ZBI評分，額上回腦血流量改善也顯著優(yōu)于單藥組[27]。

2015年，一項(xiàng)納入7項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照研究共2182例阿爾茨海默病患者的meta分析結(jié)果顯示，在中度及重度阿爾茨海默病患者中，聯(lián)合治療可全面改善患者各項(xiàng)癥狀和功能[13]。在一項(xiàng)2015年發(fā)表的真實(shí)世界臨床研究中，美金剛聯(lián)合多奈哌齊或加蘭他敏治療可分別改善患者認(rèn)知功能和精神行為癥狀，優(yōu)于膽堿酯酶抑制劑單藥治療[28]。

3.3 聯(lián)合治療安全性研究

臨床研究表明，美金剛與膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，安全性和耐受性均良好，與安慰劑相比，聯(lián)合治療與膽堿酯酶抑制劑單藥治療不良事件發(fā)生率類似，兩組之間無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；且聯(lián)合美金剛的治療組由于不良事件而導(dǎo)致退出臨床試驗(yàn)的比例有減少的趨勢[15]。從機(jī)制上分析，由于膽堿酯酶抑制劑類藥物的外周膽堿能樣作用，可導(dǎo)致常見的惡心、嘔吐、腹痛等胃腸道癥狀，美金剛除主要拮抗占人體70%的中樞NMDA受體外，另外還具有中度拮抗5-羥色胺受體第3亞型（5-HT3）作用[29]，5-HT3受體拮抗劑具有抗嘔吐的作用，臨床常用來預(yù)防和治療惡心與嘔吐，因此聯(lián)合使用時(shí)能夠減輕膽堿酯酶抑制劑所致胃腸道不良反應(yīng)，減少由于耐受性問題導(dǎo)致退出治療的可能性。

4 膽堿酯酶抑制劑和美金剛聯(lián)合治療藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究分析

目前已有多項(xiàng)研究針對聯(lián)合治療方案進(jìn)行了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析。2011年發(fā)表的一項(xiàng)研究比較了膽堿酯酶抑制劑單用和聯(lián)合美金剛治療的經(jīng)濟(jì)學(xué)負(fù)擔(dān)和患者質(zhì)量調(diào)整生命年（Quality-adjusted life years，QALY）的獲益[30]。研究結(jié)果表明，無論從患者個(gè)人角度，還是從社會及醫(yī)療保健系統(tǒng)角度看，聯(lián)合治療方案均優(yōu)于單藥治療方案。從患者角度來看，聯(lián)合治療方案比單藥治療可多獲得0.26個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年，而社會和醫(yī)療系統(tǒng)分別少花費(fèi)21391和30512加拿大元（七年內(nèi)）。

2012年瑞士學(xué)者發(fā)表了一項(xiàng)類似的研究[31],研究結(jié)論表明從醫(yī)療系統(tǒng)角度出發(fā)，聯(lián)合治療方案在5年內(nèi)為每位癡呆患者節(jié)約了27655瑞士法郎，每質(zhì)量調(diào)整生命年內(nèi)節(jié)約花費(fèi)248895瑞士法郎。2013年法國學(xué)者進(jìn)行的一項(xiàng)研究[32]表明，初診后單用膽堿酯酶抑制劑類藥物治療，患者平均需4.57年開始入住養(yǎng)老院，而接受聯(lián)合治療的患者平均需要5.54年才入住養(yǎng)老院，即聯(lián)合治療使患者入住養(yǎng)老院的平均時(shí)間推遲0.98年，相當(dāng)于0.25個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年（單用膽堿酯酶抑制劑類藥物治療的質(zhì)量調(diào)整生命年約3.11，而聯(lián)合治療的質(zhì)量調(diào)整生命年約為3.27）；此外，聯(lián)合治療方案相較膽堿酯酶抑制劑單藥治療在社會和醫(yī)療系統(tǒng)花費(fèi)方面分別節(jié)約3318和8341歐元。

2015年美國學(xué)者進(jìn)行的一項(xiàng)研究[33]也分別從社會和醫(yī)療系統(tǒng)角度分析了聯(lián)合治療方案的成本效益。研究結(jié)果表明，較膽堿酯酶抑制劑單藥治療，膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合美金剛治療可提供更好的臨床獲益和更低的費(fèi)用消耗。從社會角度和醫(yī)療系統(tǒng)角度來看，對每位患者而言，美金剛聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑可分別節(jié)省18355和 20947美元的費(fèi)用，同時(shí)平均增加0.12 和 0.13個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年。聯(lián)合治療患者在家生活的平均時(shí)間延長4個(gè)月，并延緩了病程進(jìn)展。

綜合上述研究的結(jié)論，美金剛聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑治療與單獨(dú)膽堿酯酶抑制劑治療相比更加節(jié)約成本，可降低患者本人、社會以及醫(yī)療系統(tǒng)的花費(fèi)，增加質(zhì)量調(diào)整生命年。

5 .總結(jié)及展望

綜上所述，美金剛和膽堿酯酶抑制劑是治療阿爾茨海默病最常用的兩類藥物，兩者作用機(jī)制不同，聯(lián)合治療時(shí)具有潛在的協(xié)同效應(yīng)。大量臨床研究顯示，中度及重度阿爾茨海默病患者采用美金剛和膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合治療方案在各方面的臨床獲益優(yōu)于膽堿酯酶抑制劑單藥治療，固定劑量多奈哌齊與美金剛緩釋劑型聯(lián)合的藥物也為聯(lián)合治療提供了新的依據(jù)。但對于輕度阿爾茨海默病患者，伴有BPSD癥狀可能更適合聯(lián)合治療，應(yīng)盡早采取聯(lián)合治療。對于阿爾茨海默病患者，除根據(jù)疾病嚴(yán)重程度判斷聯(lián)合用藥時(shí)機(jī)之外，需要對患者進(jìn)行隨訪，當(dāng)患者臨床癥狀進(jìn)展較快時(shí)，提倡聯(lián)合使用兩種藥物，以延緩疾病進(jìn)展，減少患者個(gè)人及社會、醫(yī)療系統(tǒng)疾病負(fù)擔(dān)。

[1] World Alzheimer's Disease Report 2015.The Global Impact of Dementia: An Analysis of Prevalence, Incidence, cost and trends. 2015:London.

[2] 田金洲，王永炎等. 中國癡呆診療指南[M].2012, 北京: 人民衛(wèi)生出版社.

[3] Cumbo, E. and L.D. Ligori. Differential effects of current specific treatments on behavioral and psychological symptoms in patients with Alzheimer's disease: a 12-month, randomized,open-label trial. J Alzheimers Dis, 2014. 39(3):477-85.

[4] Ihalainen, J., et al. Effects of memantine and donepezil on cortical and hippocampal acetylcholine levels and object recognition memory in rats. Neuropharmacology, 2011. 61(5-6): 891-9.

[5] Yabuki, Y., et al. Combined Memantine and Donepezil Treatment Improves Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia-Like Behaviors in Olfactory Bulbectomized Mice.Pharmacology, 2017. 99(3-4): 160-171.

[6]郭忠偉，陳杏麗. 美金剛聯(lián)合多奈哌齊治療中重度阿爾茨海默病的研究[J]. 中華全科醫(yī)學(xué),2014. 12(5): 755-757.

[7]杜愛玲，陳雷音等. 中國美金剛聯(lián)用多奈哌齊治療阿爾茨海默病療效的meta分析[J]. 中國老年學(xué)雜志, 2016. 36(21): 5413-5416.

[8] Schmidt, R., et al. EFNS-ENS/EAN Guideline on concomitant use of cholinesterase inhibitors and memantine in moderate to severe Alzheimer's disease. Eur J Neurol, 2015. 22(6):889-98.

[9] Deardorff, W.J. and G.T. Grossberg. A fixeddose combination of memantine extended-release and donepezil in the treatment of moderate-tosevere Alzheimer's disease. Drug Des Devel Ther,2016. 10: 3267-3279.

[10] Porsteinsson, A.P., et al. Memantine treatment in patients with mild to moderate Alzheimer's disease already receiving a cholinesterase inhibitor: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Curr Alzheimer Res, 2008. 5(1): 83-9.

[11] Choi, S.H., et al. Tolerability and efficacy of memantine add-on therapy to rivastigmine transdermal patches in mild to moderate Alzheimer's disease: a multicenter, randomized,open-label, parallel-group study. Curr Med Res Opin, 2011. 27(7): 1375-83.

[12] Kano, O., et al. Clinically meaningful treatment responses after switching to galantamine and with addition of memantine in patients with Alzheimer's disease receiving donepezil.Neuropsychiatr Dis Treat, 2013. 9: 259-65.

[13] Matsunaga, S., T. Kishi, and N. Iwata.Combination therapy with cholinesterase inhibitors and memantine for Alzheimer's disease:a systematic review and meta-analysis. Int J Neuropsychopharmacol, 2015:1-11.

[14] Hartmann, S. and H.J. Mobius.Tolerability of memantine in combination with cholinesterase inhibitors in dementia therapy. Int Clin Psychopharmacol, 2003. 18(2): 81-5.

[15] Tariot, P.N., et al. Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial. JAMA, 2004. 291(3): 317-24.

[16] Cummings, J.L., et al. Behavioral effects of memantine in Alzheimer disease patients receiving donepezil treatment. Neurology, 2006. 67(1): 57-63.

[17] Feldman, H.H., et al. Activities of daily living in moderate-to-severe Alzheimer disease: an analysis of the treatment effects of memantine in patients receiving stable donepezil treatment.Alzheimer Dis Assoc Disord, 2006. 20(4): 263-8.

[18] Schmitt, F.A., et al. Cognitive response to memantine in moderate to severe Alzheimer disease patients already receiving donepezil: an exploratory reanalysis. Alzheimer Dis Assoc Disord, 2006. 20(4): 255-62.

[19] van Dyck, C.H., et al. A responder analysis of memantine treatment in patients with Alzheimer disease maintained on donepezil. Am J Geriatr Psychiatry, 2006. 14(5): 428-37.

[20] Cretu, O., et al. [Effect of memantine treatment on patients with moderate-to-severe Alzheimer's disease treated with donepezil]. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi, 2008. 112(3): 641-5.

[21] Riordan, K.C., et al. Effectiveness of adding memantine to an Alzheimer dementia treatment regimen which already includes stable donepezil therapy: a critically appraised topic. Neurologist,2011. 17(2): 121-3.

[22] Riverol, M., A. Slachevsky, and O.L. Lopez.Efficacy and Tolerability of a Combination Treatment of Memantine and Donepezil for Alzheimer's Disease: A Literature Review Evidence. Eur Neurol J, 2011. 3(1): 15-19.

[23] Howard, R., et al. Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer's disease. N Engl J Med, 2012. 366(10): 893-903.

[24] Finucane, M.M. and T.E. Finucane.Discontinuing donepezil or starting memantine for Alzheimer's disease. N Engl J Med, 2012. 366(23):2227-8.

[25] Suzuki, T. Discontinuing donepezil or starting memantine for Alzheimer's disease. N Engl J Med,2012. 366(23): 2227-8.

[26] Tariot, P.N. Cessation of donepezil is associated with clinical decline in patients with moderate-to-severe Alzheimer's disease compared to continuation of donepezil or addition or substitution of memantine. Evid Based Med, 2013.18(2): 62-3.

[27] Araki, T., et al. The effects of combine treatment of memantine and donepezil on Alzheimer's disease patients and its relationship with cerebral blood flow in the prefrontal area. Int J Geriatr Psychiatry, 2014. 29(9): 881-9.

[28] Matsuzono, K., et al. Combination Therapy of Cholinesterase Inhibitor (Donepezil or Galantamine) plus Memantine in the Okayama Memantine Study. J Alzheimers Dis, 2015. 45(3):771-80.

[29] Rammes, G., et al. The N-methyl-D-aspartate receptor channel blockers memantine,MRZ 2/579 and other amino-alkyl-cyclohexanes antagonise 5-HT(3) receptor currents in cultured HEK-293 and N1E-115 cell systems in a noncompetitive manner. Neurosci Lett, 2001. 306(1-2): 81-4.

[30] Lachaine, J., et al. Economic evaluation of the impact of memantine on time to nursing home admission in the treatment of Alzheimer disease.Can J Psychiatry, 2011. 56(10): 596-604.

[31] Pfeil, A.M., R.W. Kressig, and T.D. Szucs.Alzheimer's dementia: budget impact and costutility analysis of a combination treatment of a cholinesterase inhibitor and memantine in Switzerland. Swiss Med Wkly, 2012. 142: w13676.

[32] Touchon, J., et al. The impact of memantine in combination with acetylcholinesterase inhibitors on admission of patients with Alzheimer's disease to nursing homes: cost-effectiveness analysis in France. Eur J Health Econ, 2014. 15(8): 791-800.

[33] Saint-Laurent Thibault, C., et al. Costutility analysis of memantine extended release added to cholinesterase inhibitors compared to cholinesterase inhibitor monotherapy for the treatment of moderate-to-severe dementia of the Alzheimer's type in the US. J Med Econ, 2015.18(11): 930-43.

（責(zé)任編輯：劉允海 王瓊洋）

癡呆（Dementia）是一種由大腦病變引起的綜合征，臨床特征為記憶、理解、判斷、推理、計(jì)算和抽象思維等多種認(rèn)知功能減退，可伴有幻覺、妄想、行為紊亂和人格改變。老年期癡呆泛指發(fā)生于65歲以后的各種癡呆。老年癡呆包括阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）、腦血管性癡呆（vascular dementia，Va D）和混合型癡呆（mixeddementia，MD）等類型。其中AD是老年癡呆的最常見的類型，約占癡呆總?cè)藬?shù)的55%。AD與VaD在臨床上均有構(gòu)成癡呆的記憶障礙和精神癥狀的表現(xiàn)，但在很多方面還存在差異。AD的臨床表現(xiàn)記憶障礙、計(jì)算力下降、空間定向障礙、語言障礙、理解力和判斷力下降、情感和行為障礙?；颊卟∏橥ǔＲ圆豢赡娴姆绞竭M(jìn)行性發(fā)展和惡化，病程平均8-10年左右，一般分為三期：遺忘期、混亂期、極度癡呆期。VaD的臨床表現(xiàn)記憶障礙和精神癥狀，此外腦損害的局灶性神經(jīng)癥狀，如偏癱、感覺喪失、視野缺損等，并且臨床表現(xiàn)與病損部位、大小及發(fā)作次數(shù)關(guān)系密切。

——摘自王海珍，柴晶晶，王安理《老年癡呆患者家庭護(hù)理研究進(jìn)展》（《中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)》2016年第16期）

Update of Anti-dementia Drugs Combination Therapy on Alzheimer’s Disease

Yu Huiyan,Zhao Cheng, Qin Bin(Neurology department of Beijing Hospital, Beijing, 100730)

As one of the most common dementia in elders, Alzheimer’s Disease (AD) with increasing prevalence causes a heavy burden to individual, family and society. N-methyl-D-aspartate Cholinesterase inhibitors(ChEIs) and (NMDA) receptor antagonist Memantine are current available drugs for AD treatment. With the disease progression, AD symptoms become more diffi cult to control. Recent years, combination treatment with these two di ff erent action mechanism anti-dementia drugs has been demonstrated e ff ectively and is becoming one of important interventional method to AD. Aiming to deeply investigate and clearly illustrate the combination therapy on AD,we review all available studies of combination therapy with ChEIs and Memantine including mechanism of action,effi cacy, safety and Pharmacoeconomics.

Alzheimer’s Disease, Cholinesterase inhibitors, Memantine, combination therapy

F840.684 C913.7

A

1674-3830（2017）11-59-5

10.19546/j.issn.1674-3830.2017.11.018

2017-9-1

于會艷，北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任醫(yī)師，主要研究方向：神經(jīng)變性病研究（PD和AD）。

秦斌，北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師，E-mail：Bin_chin@163.com。