李哲+孫凌瑜+譚琦+胡宗繼

[摘要]目的探討馬來酸依那普利葉酸片對H型高血壓腦卒中的預(yù)防性應(yīng)用價(jià)值。方法選取我院2012年1月～2015年1月收治的H型高血壓患者223例作為研究對象。采用隨機(jī)數(shù)字法分為觀察組112例和對照組111例。觀察組應(yīng)用馬來酸依那普利葉酸片（規(guī)格：10mg/0.8mg/片），口服，1片，次，1次/d；對照組應(yīng)用馬來酸依那普利片（規(guī)格：10mg/片），口服，1片/次，1次/d。療程12個(gè)月，于第1個(gè)月和治療開始后的每3個(gè)月隨訪一次。比較兩組患者治療后血壓的變化，腦卒中的發(fā)生率和不良反應(yīng)的發(fā)生率。比較兩組患者治療后血液中Hcy、葉酸、維生素B12水平和CIMT。結(jié)果治療后兩組患者SBP和DBP顯著下降（P<0.05），但是兩組患者治療后SBP和DBP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后觀察組患者血液中Hey顯著低于對照組，葉酸水平顯著高于對照組（P<0.05），血液中維生素B12水平和CIMT兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組患者腦卒中的發(fā)生率顯著低于對照組（P<0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論馬來酸依那普利葉酸片可以有效降低H型高血壓患者血漿中Hey水平和腦卒中的發(fā)生率，預(yù)防性應(yīng)用效果顯著，安全可靠，適于臨床應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]馬來酸依那普利葉酸片；H型高血壓；同型半胱氨酸；腦卒中

原發(fā)性高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化是腦卒中的重要危險(xiǎn)因素，隨著動(dòng)脈粥樣硬化研究的不斷深入，越來越多證據(jù)顯示高同型半胱氨酸（Hcy）與心血管疾病的發(fā)生有密切的關(guān)系。人體血液中Hcy濃度超過10μmol，L即可成為高Hcy血癥，伴有高Hcy血癥的原發(fā)性高血壓定義為H型高血壓。近年來研究顯示，H型高血壓患者發(fā)生腦血管意外的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。所以，治療H型高血壓患者在控制血壓的基礎(chǔ)上降低患者血液中Hcy的濃度尤為必要。馬來酸依那普利葉酸片是新型的降Hcy的復(fù)方藥物，能有效的干預(yù)控制H型高血壓，其臨床療效已經(jīng)得到一定的肯定。我院采用馬來酸依那普利葉酸片治療H型高血壓患者取得了良好的臨床療效，能有效降低患者腦卒中的發(fā)生率，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取我院2012年1月～2015年1月收治的H型高血壓患者223例作為研究對象。采用隨機(jī)數(shù)字法分為觀察組112例和對照組111例。觀察組男61例，女51例，年齡22～79歲，平均（59.2±8.7）歲；對照組男58例，女53歲，年齡34～79歲，平均（57.6±9.2）歲。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)WHO對高血壓制定的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)確診H型高血壓患者；（2）血漿Hcy水平在10μmol/L以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有嚴(yán)重心衰、嚴(yán)重肝、腎功能障礙、呼吸衰竭、惡性腫瘤疾病者；（2）使用ACEI類藥物或葉酸禁忌證（包括腎功能衰竭）或?qū)ι鲜鏊幬锘蛩幬镏衅渌煞诌^敏者；（3）既往服用ACEI類降壓藥物發(fā)生過明顯不能耐受的不良反應(yīng)者；（4）正在長期或因醫(yī)療需求必需服用葉酸及其他B族維生素或包含B族維生素的保健藥；（5）任何原因需服用甲氨蝶呤者；（6）妊娠和哺乳期婦女；（7）嚴(yán)重精神障礙（抑郁、癡呆等），無法表達(dá)意愿者；（8）存在明顯的其他實(shí)驗(yàn)室檢查、異常體征和臨床疾病，根據(jù)研究者的判斷，不適合參加研究者。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有入選患者均簽署知情同意書。兩組患者一般情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.3研究方法

研究組應(yīng)用馬來酸依那普利葉酸片（由深圳奧薩制藥有限公司，H20103723，規(guī)格：10mg/0.8mg/片），口服，1片/次，1次/d；對照組應(yīng)用馬來酸依那普利片（由上海新亞藥業(yè)閔行有限公司，H20083534，規(guī)格：10mg/片），口服，1片/次，1次/d。療程12個(gè)月，治療開始后第1個(gè)月、第3個(gè)月對患者進(jìn)行一次正式的隨訪，考察患者血壓控制情況；以后每3個(gè)月進(jìn)行一次正式隨訪，無論正式隨訪或電話隨訪，均需詳細(xì)記錄收集資料。

1.4觀察指標(biāo)

比較兩組患者治療后血壓的變化，腦卒中的發(fā)生率和不良反應(yīng)的發(fā)生率。分別于治療前和治療后檢測患者血液Hcy、葉酸、維生素B，.水平和頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）。其中Hcy采用高效液相色譜熒光檢測法（HPLC-FD）方法測定，葉酸采用標(biāo)記，維生素B₁₂采用⁵⁷C0雙標(biāo)記放射免疫法測定。CIMT采用彩色多普勒超聲儀acuson128XP/10測定，規(guī)格探頭7.0MHz，軸分辨率0.1mm。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所得數(shù)據(jù)采用SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用x²檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后血壓比較

治療前兩組患者收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后兩組患者SBP和DBP顯著下降（P<0.05），但兩組患者治療后血壓差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2兩組患者血液中Hcy、葉酸、維生素B₁₂水平和CIMT比較

治療前，兩組患者血液中Hcy、葉酸、維生素B₁₂水平和CIMT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后觀察組患者血液中Hcy顯著低于對照組，葉酸水平顯著高于對照組（P<0.05），血液中維生素B₁₂，水平和CIMT兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3兩組患者終點(diǎn)事件和不良反應(yīng)的發(fā)生率比較

觀察組終點(diǎn)事件發(fā)生率為4.5%，對照組終點(diǎn)事件發(fā)生率為14.4%，觀察組患者腦卒中的發(fā)生率顯著低于對照組（P<0.05）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為19.6%，對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為19.8%，兩組患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。3討論

高血壓與高Hcy血癥均是造成心腦血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，且兩者合并后大大增加了風(fēng)險(xiǎn)作用。H型高血壓患者心腦血管事件發(fā)生率約為單純高血壓患者5倍，是正常人的近30倍，而且中國人群中伴Hcy升高的高血壓患者超過70%，所以在我國做好H型高血壓患者的二級預(yù)防，能夠在很大程度上降低心腦血管事件的發(fā)生率。研究顯示H型高血壓的發(fā)生主要是由于原發(fā)性高血壓患者維生素，葉酸等攝入不足而導(dǎo)致蛋氨酸的代謝障礙，同時(shí)與遺傳有密切聯(lián)系。

Hcy是一種含巰基氨基酸，其代謝途徑中需要葉酸、維生素₁₂及5，10-甲烯四氫葉酸還原酶等多種酶的參與，正常人體含量很少，主要來源于食物中蛋氨酸，大量研究顯示Hcy與心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。血液中高Hcy可以損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促使受損的內(nèi)皮細(xì)胞被纖維組織替代從而導(dǎo)致血管硬化，同時(shí)抑制一氧化氮合成酶的活性，使內(nèi)皮細(xì)胞合成內(nèi)皮素增多，增加血小板的粘附聚集，增加血栓生成的風(fēng)險(xiǎn)。另外，Hcy進(jìn)入血液后出現(xiàn)氧化，形成眾多氧自由基及Hcy二硫化物，且影響了血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長，可以引起內(nèi)皮舒張因子和內(nèi)皮收縮因子的失衡，擴(kuò)血管物質(zhì)減少，增加外周血管阻力，從而引起血壓進(jìn)一步升高。而且，長期Hcy的升高還能導(dǎo)致腎臟血管的功能受損，增加水鈉潴留，導(dǎo)致血壓升高。

馬來酸依那普利是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI），其水解產(chǎn)物依那普利拉能強(qiáng)烈抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，降低血管緊張素Ⅱ含量，造成全身血管舒張，發(fā)揮降壓作用，臨床研究顯示其具有良好的降壓療效，基因組學(xué)研究結(jié)果表明對ACEI類降壓藥物反應(yīng)好的高血壓患者，多數(shù)屬于MTHFR677TT多態(tài)性，而此部分患者更可能存在Hcy水平的升高。葉酸也叫維生素B₁₂，是一種水溶性維生素，可以參與氨基酸的代謝，在Hcy與蛋氨酸之間的相互轉(zhuǎn)化過程中充當(dāng)一碳單位的載體，補(bǔ)充葉酸能夠強(qiáng)化Hcy酸甲基化作用，加快Hcy代謝，最終達(dá)到降低血漿Hcy水平的目的。馬來酸依那普利葉酸片是新型的降Hcy的復(fù)方藥物，能有效的干預(yù)控制H型高血壓，臨床研究顯示其對于H型高血壓患者的療效顯著，能同時(shí)達(dá)到降低血壓和Hcy的功效，而且能夠降低腦卒中的發(fā)生率。

本研究治療H型高血壓患者結(jié)果顯示，相比于單獨(dú)采用馬來酸依那普利治療的患者，采用馬來酸依那普利葉酸片治療的患者取得了相當(dāng)?shù)慕祲函熜В瑫r(shí)降低了患者血液中Hcy的含量，可見馬來酸依那普利葉酸片在降壓的基礎(chǔ)上保護(hù)了血管內(nèi)皮，降低了血管內(nèi)皮損傷而導(dǎo)致的心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。隨訪結(jié)果顯示馬來酸依那普利葉酸片治療的患者心腦血管事件的發(fā)生率明顯降低，尤其是腦卒中的發(fā)生率顯著降低，提示馬來酸依那普利葉酸片對H型高血壓患者發(fā)生腦卒中有一定的預(yù)防價(jià)值。而且馬來酸依那普利葉酸片并未增加患者的不良反應(yīng)，安全性良好，患者耐受程度較高。

綜上所述，馬來酸依那普利葉酸片可以有效降低H型高血壓患者血漿中Hcy水平和腦卒中的發(fā)生率，預(yù)防性應(yīng)用效果顯著，安全可靠，適于臨床應(yīng)用。