許 詣 沈文婷

兒童異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)后淋巴細(xì)胞增殖性疾病(PTLD)的診治及預(yù)后

許 詣 沈文婷

目的 探討兒童異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)后淋巴細(xì)胞增殖性疾病(allo-HSCT post-transplantation lymphoproliferative disease,PTLD)的診治及預(yù)后。方法 收集接受allo-HSCT的患兒200例，其中5例患兒發(fā)生PTLD。分析allo-HSCT 后EB病毒重激活的危險(xiǎn)因素，并結(jié)合5例患者的臨床資料分析allo-HSCT 后PTLD患者的治療及預(yù)后。結(jié)果 對(duì)EB病毒重激活的6種危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素分析發(fā)現(xiàn)，性別、血型與EB病毒重激活的發(fā)生無(wú)相關(guān)性(P>0.05)，原發(fā)病種、HLA匹配度、干細(xì)胞來(lái)源、GAHD與EB病毒重激活的發(fā)生率相關(guān)(P<0.05)。多因素分析發(fā)現(xiàn)，HLA完全相符的患兒EB病毒重激活的發(fā)生率較低(P<0.05)，發(fā)生GAHD的患者發(fā)生EB病毒重激活的概率明顯增加(P<0.05)。5例PTLD患者的EBV-DNA載量較高，均在104以上;PTLD患者的平均發(fā)病時(shí)間為65.6 d。5例患者隨訪(fǎng)過(guò)程中，1例因多臟器功能衰竭而死亡。結(jié)論 PTLD的發(fā)生與EB病毒的重激活密切相關(guān)，可通過(guò)降低危險(xiǎn)因素的發(fā)生率、預(yù)防階段使用利妥昔單抗清除供者和宿主的記憶B細(xì)胞等方法，降低EB病毒的重激活，從而減少PTLD的發(fā)生。

異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)；移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾??；EB病毒重激活

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:162～164)

異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)是目前治療兒童白血病最常用的方法，然而移植后出現(xiàn)的淋巴細(xì)胞增殖性疾病(allo-HSCT post-transplantation lymphoproliferative disease，PTLD)增加了移植后患兒的死亡率，據(jù)報(bào)道PTLD發(fā)生率為0.47%，且當(dāng)危險(xiǎn)因素存在時(shí)，PTLD發(fā)生率可增加至8.1%[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)，EB病毒的重激活與PTLD的發(fā)生密切相關(guān)[3]，因此本文通過(guò)研究EB病毒重激活發(fā)生的危險(xiǎn)因素及其與PTLD發(fā)生之間的關(guān)系，探討allo-HSC后PTLD的預(yù)防和治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2000年1月至2015年1月我院收治的接受allo-HSCT的患兒200例，其中5例患兒發(fā)生PTLD，發(fā)生率為2.5%。

1.2 方法

1.2.1 allo-HSCT預(yù)處理方案及GAHD預(yù)防方案 allo-HSCT預(yù)處理采用改良的BUCY方案：阿糖胞苷4 g/m2,馬利蘭3.2 mg/kg，環(huán)磷酰胺1.8 g/m2。GAHD預(yù)防方案為環(huán)孢菌素(移植前1天開(kāi)始24 h靜脈滴注，3 mg/kg/d)聯(lián)合甲氨蝶呤(移植后第1天為15 mg/m2，第3、6、11天為10 mg/m2)。

1.2.2 移植后EB病毒監(jiān)測(cè)方法 采用熒光定量PCR方法監(jiān)測(cè)外周血中EB病毒DNA的拷貝數(shù)，自預(yù)處理階段至移植后3個(gè)月內(nèi)為每周監(jiān)測(cè)1次，而后改為每月監(jiān)測(cè)1次，如出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果則再改為每3天復(fù)查1次。

1.2.3 PTLD診斷標(biāo)準(zhǔn) 以病理學(xué)檢查為準(zhǔn)，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照WHO2008標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病理學(xué)診斷和分型。同時(shí)結(jié)合危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)和血清乳酸脫氫酶(LDH)水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行分析，疾病發(fā)生率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 allo-HSCT 后EB病毒重激活的危險(xiǎn)因素分析

2.1.1 單因素分析 對(duì)6種與EB病毒重激活的臨床因素進(jìn)行單因素分析發(fā)現(xiàn)，性別、供受者血型是否相符與EB病毒重激活的發(fā)生無(wú)相關(guān)性(P>0.05)，原發(fā)病種、HLA匹配度、干細(xì)胞來(lái)源、是否發(fā)生GAHD與EB病毒重激活的發(fā)生率相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.1.2 多因素分析 將干細(xì)胞來(lái)源、HLA匹配度和GAHD進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，HLA完全相符的患兒EB病毒重激活的發(fā)生率較低(P<0.05)，發(fā)生GAHD的患者發(fā)生EB病毒重激活的概率明顯增加(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.2 allo-HSCT 后PTLD患者的治療及預(yù)后情況

在統(tǒng)計(jì)的EBV重激活的所有患者中，EBV-DNA載量的最高值為6.41×106copies/ml，最低值為3.15×102copies/ml，本研究中的5例PTLD患者的EBV-DNA載量均在104以上，病毒載量較高。5例PTLD患者的平均發(fā)病時(shí)間為65.6 d。5例患者隨訪(fǎng)過(guò)程中，例1因多臟器功能衰竭而死亡，例3在隨訪(fǎng)時(shí)出現(xiàn)了原發(fā)病的復(fù)發(fā)趨勢(shì)，其余3例均無(wú)病存活，生存率為80%。見(jiàn)表3。

表1 與EB病毒重激活相關(guān)臨床因素單因素分析

表2 與EBV重激活相關(guān)臨床因素多因素分析

表3 5例allo-HSCT 后PTLD患者的臨床資料

注：GCV：更昔洛韋，R：利妥昔單抗。

3 討論

PTLD作為1種allo-HSCT后出現(xiàn)的惡性疾病，通常病情進(jìn)展較快，短期內(nèi)即可因侵犯全身多器官而導(dǎo)致死亡，是1種死亡率較高的惡性并發(fā)癥。因此，預(yù)防和降低PTLD的發(fā)生至關(guān)重要。

PTLD可侵犯全身各器官系統(tǒng)，因此臨床表現(xiàn)多種多樣，常見(jiàn)的有發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、肝脾腫大等[4]。本研究的5例患者均有發(fā)熱和淋巴結(jié)腫大癥狀，1例因頸部淋巴結(jié)腫大導(dǎo)致呼吸困難，1例出現(xiàn)了煩躁、嗜睡等精神癥狀。顧斌等[5]的研究也發(fā)現(xiàn)，7例PTLD中6例出現(xiàn)抗感染治療后的反復(fù)高熱，7例均出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大，且以頸部淋巴結(jié)腫大多見(jiàn)，且均出現(xiàn)了不同程度的多器官功能不全。因此，PTLD患者的臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜，僅依靠該表現(xiàn)無(wú)法進(jìn)行早期診斷[6]。

因大部分正常人外周血B淋巴細(xì)胞中潛伏著EB病毒，可通過(guò)激活體內(nèi)特異性B淋巴細(xì)胞，避免其感染后過(guò)度增殖[7]。然而，對(duì)于allo-HSCT后的患者，經(jīng)過(guò)化療和使用免疫抑制劑等治療，會(huì)損傷特異性B淋巴細(xì)胞的功能，EB病毒誘導(dǎo)的B細(xì)胞過(guò)度增殖，導(dǎo)致EB病毒的再激活，進(jìn)而發(fā)展為PTLD[3,8]。因此allo-HSCT后PTLD的發(fā)生與EB病毒的再激活密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，allo-HSCT后發(fā)生PTLD的患者體內(nèi)EB病毒載量均較高，且在104以上，這與其它相關(guān)研究結(jié)果一致[9]。

基于此，本研究對(duì)異基因造血干細(xì)胞移植后可能會(huì)影響EB病毒重激活的因素進(jìn)行了分析。在對(duì)6種危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素分析后發(fā)現(xiàn)，性別、供受者血型是否相符與EB病毒重激活的發(fā)生無(wú)相關(guān)性，HLA匹配度、干細(xì)胞來(lái)源、是否發(fā)生GAHD與EB病毒重激活的發(fā)生率相關(guān)。原發(fā)病種中，急性髓細(xì)胞白血病(AML)患兒的EB病毒重激活的發(fā)生率顯著高于急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患兒；供受者的HLA全相符患兒的發(fā)生率顯著低于不相符患兒；干細(xì)胞來(lái)源于外周血的患兒其EB病毒重激活的發(fā)生率顯著低于骨髓干細(xì)胞來(lái)源者；發(fā)生GAHD的患兒其EB病毒重激活的發(fā)生率顯著增加。進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，HLA完全相符的患兒EB病毒重激活的發(fā)生率較低，發(fā)生GAHD的患者發(fā)生EB病毒重激活的概率明顯增加。

因此，PTLD的發(fā)生與EB病毒的再激活密切相關(guān)，可通過(guò)降低危險(xiǎn)因素發(fā)生率的方式減少EB病毒的再激活率。在預(yù)防階段可使用利妥昔單抗清除供者和宿主的記憶B細(xì)胞，以降低EB病毒的再激活，從而減少PTLD的發(fā)生。

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(編輯：甘 艷)

Diagnosis Treatment and Prognosis of Children with PTLD after Allo-HSCT

XUYi,SHENWenting.

CentralHospitalofXiangyang,Xiangyang,441021

Objective To explore the diagnosis,treatment and prognosis of children with PTLD after allo-HSCT.Methods 200 cases treated with allo-HSCT were collected,of which 5 cases had PTLD.Risk factors of EB virus reactivation after allo-HSCT were analyzed,and treatment and prognosis of PTLD patients after allo-HSCT were analyzed combined with the clinical data.Results Single factor analysis was performed on 6 of the risk factors of EB virus reactivation.There was no correlation between sex,blood type and EB virus reactivation(P>0.05).Incidence of primary disease,HLA matching,stem cell source,GAHD and EB virus reactivation were correlated(P<0.05).Multivariate analysis revealed that HLA was completely consistent with the incidence of viral reactivation of EB virus(P<0.05),and the probability of occurrence of EB virus reactivation in patients with GAHD was significantly increased(P<0.05).EBV-DNA load of 5 patients with PTLD was higher than 104,and the average time of onset was 65.6 days.5 cases were followed up,1 cases died due to multiple organ failure.Conclusion The occurrence of PTLD is closely related to the reactivation of EB virus.By reducing the incidence of risk factors,prevention phase can be used to remove the donor and host memory B cells and other methods to reduce the incidence of EB virus reactivation,thereby reducing the incidence of PTLD.

Allo-HSCT；PTLD；EBV reactivation

441021 湖北省襄陽(yáng)市中心醫(yī)院

沈文婷

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.01.051

R733.7

A

1001-5930(2017)01-0162-03

2016-03-10

2016-11-04)