植瑞東 何夏怡

(廣東省肇慶醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校 526020)

先天性白內(nèi)障為兒童常見的致盲性眼病，發(fā)病率為活產(chǎn)兒的1/104～6/104[1]，約有1/3與遺傳有關(guān)。先天性白內(nèi)障可以作為孤立的眼病單獨(dú)發(fā)生，也可以是全身多系統(tǒng)綜合征的眼部表現(xiàn)。1963年，Renwick和Lawler在研究中發(fā)現(xiàn)遺傳性白內(nèi)障與杜非血型(Duffy blood group)位點(diǎn)發(fā)生共分離現(xiàn)象[2]。1968年，杜非血型被定位于1號(hào)染色體，先天性白內(nèi)障成為人類第一種常染色體連鎖遺傳性疾病。此后，許多學(xué)者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了許多新的先天性白內(nèi)障遺傳位點(diǎn)。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)三十多種致病基因和上百個(gè)突變位點(diǎn)與先天性白內(nèi)障相關(guān)。

1 晶狀體蛋白基因

晶狀體蛋白90%以上為可溶性蛋白，根據(jù)蛋白在排阻色譜凝膠的洗脫順序分類，可將其分為α-晶狀體蛋白、β-晶狀體蛋白和γ-晶狀體蛋白三種類型，分別由不同晶狀體蛋白基因編碼。晶狀體的透明性依賴于晶狀體蛋白的結(jié)構(gòu)和功能，編碼基因發(fā)生突變可導(dǎo)致晶狀體蛋白結(jié)構(gòu)或功能的異常，影響晶狀體的透明性，進(jìn)而發(fā)生白內(nèi)障。

1.1 α-晶狀體蛋白 α-晶狀體蛋白占晶狀體蛋白總量的40%，包括α-A晶狀體蛋白和α-B晶狀體蛋白兩種類型，其編碼基因?yàn)镃RYAA和CRYAB，分別定位于21q22.3和11q22.3-q23.1。α-晶狀體蛋白主要在應(yīng)激狀態(tài)下誘導(dǎo)產(chǎn)生，起分子伴侶的作用，能通過與晶狀體毒性蛋白結(jié)合，消除或緩沖這些物質(zhì)對晶狀體透明度的影響，維持晶狀體的透明性。CRYAA基因突變常發(fā)生在保守區(qū)外，如今發(fā)現(xiàn)與先天性白內(nèi)障相關(guān)的突變位點(diǎn)有8個(gè)[3]。α-晶狀體蛋白基因突變導(dǎo)致的先天性白內(nèi)障在不同地域不同個(gè)體中表現(xiàn)出明顯多態(tài)性，帶狀、板層狀、核性、皮質(zhì)性、后極性、Y字縫狀白內(nèi)障等表現(xiàn)型均有報(bào)道[4]。

1.2 β-晶狀體蛋白 β-晶狀體蛋白占晶狀體蛋白總量的35%，根據(jù)蛋白質(zhì)的等電點(diǎn)不同可分為β-A1～A4以及β-B1～B3兩組，共七種類型的晶狀體蛋白。β-A1/A3、β-A2、β-A4晶狀體蛋白的編碼基因?yàn)镃RYBA1/A3、CRYBA2、CRYBA4，分別定位于17q11.2-q12、2q34-q36、22q11.2-q13.1；β-B1～B3晶狀蛋白的編碼基因?yàn)镃RYBB1、CRYBB2和CRYBB3，均定位于22q11.2-q13.1。其中以CRYBA1/A3和CRYBB2晶狀體蛋白基因突變與先天性白內(nèi)障發(fā)生的關(guān)系最為密切。CRYBA1/A3的突變位點(diǎn)，存在91位甘氨酸的缺失，可因家系不同表現(xiàn)為板層白內(nèi)障、粉塵狀核性和粉塵狀板層白內(nèi)障。研究發(fā)現(xiàn)，氨基酸序列改變，引起蛋白質(zhì)不能折疊和蛋白質(zhì)溶解性下降可能是造成白內(nèi)障的重要原因。CRYBB2有3個(gè)突變點(diǎn)，其突變在白內(nèi)障表現(xiàn)型中有明顯的異質(zhì)性。

1.3 γ-晶狀體蛋白 γ-晶狀體蛋白占晶狀體蛋白總量的25%，是晶狀體主要的結(jié)構(gòu)蛋白之一，對晶狀體的發(fā)育、細(xì)胞的分化以及維持晶狀體的透明性起重要作用。γ-晶狀體蛋白主要包括γ-A、B、C、D、E、F和γ-S兩組，其編碼基因分別為CRYGA～F和CRYGS，其中CRYGA～F基因表達(dá)始于最初的纖維細(xì)胞，并在發(fā)育早期繼續(xù)表達(dá)，但只有CRYGC和CRYGD在人類晶狀體中高表達(dá)，其基因均定位于2q33-q35。CRYGD基因突變可引起多種類型白內(nèi)障：核性金珠樣白內(nèi)障和珊瑚狀白內(nèi)障等。CRYGS在晶狀體發(fā)育晚期開始表達(dá)，基因定位于3q27。

2 膜蛋白

晶狀體是一無血管組織，處于終末分化階段的晶狀體纖維細(xì)胞完全依賴晶狀體上皮細(xì)胞維持代謝和離子交換。晶狀體細(xì)胞表面的膜蛋白對保證細(xì)胞間信號(hào)分子的正常傳遞，以及維持晶狀體的透明性起著重要作用[5]。

2.1 縫隙連接蛋白 縫隙連接是一種細(xì)胞膜特化結(jié)構(gòu)，其基本組成單位為細(xì)胞膜的連接小體，相鄰兩個(gè)細(xì)胞的細(xì)胞膜上的連接小體對接構(gòu)成一個(gè)縫隙連接。分子量小于1 kDa的物質(zhì)如離子、氨基酸和cAMP等重要的第二信使可以自由通過縫隙連接。由于晶狀體中無血管，且晶狀體纖維細(xì)胞在發(fā)育過程中丟失了所有細(xì)胞器，失去了氧化磷酸化的能力和代謝活性，所以晶狀體纖維細(xì)胞的生存對細(xì)胞間通信高度依賴[6]?？p隙連接遍布全身各個(gè)組織，并在各個(gè)組織細(xì)胞間形成廣泛的“通信網(wǎng)絡(luò)”，這種廣泛的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)對維持晶狀體纖維細(xì)胞的滲透壓和代謝平衡至關(guān)重要，并最終維持晶狀體透明[7]。

縫隙連接蛋白是構(gòu)成間隙連接的主要成分，是一類由多個(gè)基因家族編碼的蛋白質(zhì)。目前發(fā)現(xiàn)的縫隙連接蛋白有3種：Cx43、Cx46和Cx50，編碼基因分別為GJA1、GJA3和GJA8，分別定位于6q14-qter、13q11-q12和1q21.1。GJA1只在上皮細(xì)胞和分化早期的纖維細(xì)胞中表達(dá)，在分化后的纖維細(xì)胞中被GJA3和GJA8取代。GJA3和GJA8基因突變均可導(dǎo)致核性粉塵狀白內(nèi)障發(fā)生。

2.2 主要內(nèi)源性蛋白IMP是成熟晶狀體纖維中含量最為豐富的膜蛋白，在晶狀體膜內(nèi)高表達(dá)。在細(xì)胞膜內(nèi)IMP單體結(jié)合成四聚體，形成水通道，選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)水分子通過細(xì)胞膜。通過減少晶狀體纖維細(xì)胞間的空隙維持晶狀體透明。IMP的編碼基因IMP基因定位于12q14.1-q14.3。Berry等[8]對兩個(gè)獨(dú)立的家系進(jìn)行連鎖分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，IMP基因突變可導(dǎo)致常染色體顯性遺傳性先天性白內(nèi)障的發(fā)生。

2.3 內(nèi)源性膜蛋白19MP19也是重要的晶狀體細(xì)胞膜蛋白，對于維持晶狀體纖維細(xì)胞間、上皮細(xì)胞間、上皮細(xì)胞和纖維細(xì)胞間的離子交換和代謝平衡有著非常重要的作用。MP19的編碼基因?yàn)長IM2基因，定位于19q13.4。Steele等[9]在轉(zhuǎn)基因小鼠模型上發(fā)現(xiàn)該基因突變與先天性白內(nèi)障的形成有關(guān)，Ponnam等[10]在人類常染色體隱性遺傳性先天性白內(nèi)障患者中發(fā)現(xiàn)了LIM2基因錯(cuò)義突變，該基因突變可能導(dǎo)致MP19蛋白功能喪失。

3 細(xì)胞骨架蛋白

細(xì)胞骨架蛋白是重要的胞漿蛋白，構(gòu)成微管、微絲和中間絲。主要起維持細(xì)胞形態(tài)和參與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的作用，對維持晶狀體的透明性非常重要。念珠狀纖維蛋白是唯一一種僅在眼內(nèi)表達(dá)的細(xì)胞骨架蛋白，該蛋白的編碼基因?yàn)锽FSP2，基因定位于3q21.2-q22.3，其突變與常染色體顯性遺傳性先天性白內(nèi)障的發(fā)生密切相關(guān)。

4 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子

轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子基因的突變大多發(fā)生在其DNA結(jié)合區(qū)，可影響與靶基因結(jié)合，進(jìn)而影響晶狀體發(fā)育過程中蛋白質(zhì)的正常表達(dá)，導(dǎo)致晶狀體發(fā)育異常，引起晶狀體混濁。

4.1 熱休克蛋白轉(zhuǎn)錄因子4基因 熱休克蛋白在蛋白質(zhì)的合成、組裝、轉(zhuǎn)移、折疊、修復(fù)以及變性的過程中充當(dāng)分子伴侶的作用。熱休克蛋白轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控HSF4基因的表達(dá)，HSF4基因定位于16q21，該基因發(fā)生突變可影響晶狀體細(xì)胞中蛋白質(zhì)的正常代謝或引起蛋白質(zhì)發(fā)生不規(guī)則聚會(huì)現(xiàn)象，從而導(dǎo)致先天性白內(nèi)障的發(fā)生。

4.2MAF基因 MAF是一類堿性區(qū)域亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，存在于晶狀體纖維細(xì)胞中，并在晶狀體發(fā)育過程中調(diào)控晶狀體蛋白的表達(dá)。MAF基因定位于16q23，該基因發(fā)生突變可導(dǎo)致先天性白內(nèi)障、小角膜、小眼球、虹膜缺損等眼前段發(fā)育不全。

4.3 垂體同源盒基因3PITX3是RIEC/PITX同源盒基因家族的成員，基因定位于10q25，基因編碼轉(zhuǎn)錄因子在晶狀體和節(jié)前段的發(fā)育中起關(guān)鍵作用。該基因發(fā)生突變可導(dǎo)致后極性白內(nèi)障，亦可見到合并有眼前段間質(zhì)發(fā)育不全的患者。

4.4 成對同源盒基因6PAX6的基因產(chǎn)物為兩個(gè)DNA結(jié)合域的調(diào)控蛋白，對于眼組織的早期發(fā)育、晶狀體的分化和CRYAA、CRYAB基因在晶狀體中的早期表達(dá)起重要作用。PAX6基因定位于11p13，此基因發(fā)生突變可導(dǎo)致患者雙側(cè)先天性眼球震顫，前極性白內(nèi)障，虹膜組織缺失和中央凹發(fā)育不良伴嚴(yán)重的視覺敏感度下降。

5 其他類別基因

包括：①FOXE3基因FOXE3編碼一種與晶狀體及其周圍結(jié)構(gòu)形成有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，基因定位于1p34.3-p32.2附近，該基因發(fā)生突變可導(dǎo)致先天性無晶狀體眼的發(fā)生。②TMEM114基因TMEM114基因在晶狀體上皮細(xì)胞早期纖維分化和過渡區(qū)表達(dá)，基因定位于16p13.3，該基因發(fā)生突變可導(dǎo)致先天性白內(nèi)障。③SOX2基因SOX2與組織特異性伴侶蛋白的相互作用，在眼前段和眼后段發(fā)育中起重要作用。該基因發(fā)生突變可導(dǎo)致先天性白內(nèi)障、無眼或小眼畸形、眼前段發(fā)育不全等。④成纖維細(xì)胞生長因子基因 成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)可以誘導(dǎo)晶狀體上皮細(xì)胞分化，其基因定位于15q21-q22，該基因發(fā)生突變可導(dǎo)致先天性白內(nèi)障的發(fā)生。⑤鐵蛋白輕鏈基因 鐵蛋白輕鏈基因(FTL)編碼鐵蛋白的1個(gè)亞基，該蛋白的表達(dá)受細(xì)胞內(nèi)鐵濃度的調(diào)節(jié)。FTL基因定位于19q13.3，該基因發(fā)生突變可導(dǎo)致遺傳性高鐵白內(nèi)障綜合征的發(fā)生，患者表現(xiàn)為不伴鐵過載的血清鐵蛋白增高和早發(fā)性雙眼核性白內(nèi)障。⑥線粒體DNA基因 線粒體的主要功能是在細(xì)胞內(nèi)通過氧化磷酸化作用生成ATP，為細(xì)胞進(jìn)行正常的生命活動(dòng)提供能量。晶狀體內(nèi)3%的葡萄糖在線粒體內(nèi)經(jīng)過三羧酸循環(huán)產(chǎn)生25%的ATP。線粒體DNA編碼三羧酸循環(huán)與氧化磷酸化所需的各種酶，線粒體DNA基因發(fā)生突變可導(dǎo)致晶狀體能量代謝異常，進(jìn)而導(dǎo)致先天性白內(nèi)障發(fā)生。

⑦甘油酯激酶基因 甘油酯激酶基因定位于7q33-q36.1，該基因與單純性先天性白內(nèi)障的發(fā)生相關(guān)。目前，其導(dǎo)致白內(nèi)障的機(jī)制尚未完全明確。⑧EphA2酪氨酸激酶受體基因 EphA2酪氨酸激酶受體基因定位于1p36，該基因與常染色體顯性遺傳性先天性白內(nèi)障的發(fā)生相關(guān)。⑨葡糖胺(N-乙?；?轉(zhuǎn)移酶2基因 葡糖胺(N-乙?；?轉(zhuǎn)移酶2基因定位于6p24，該基因與常染色體隱性遺傳性先天性白內(nèi)障的發(fā)生相關(guān)。⑩類固醇5α-還原酶3型基因 類固醇5α-還原酶3型基因是常染色體隱性遺傳病“Kahrizi綜合征”的致病基因，患者表現(xiàn)為智力發(fā)育遲滯、眼組織缺失、白內(nèi)障等癥狀。與糖類代謝相關(guān)的酶基因 目前已證實(shí)：17號(hào)染色體上的半乳糖激酶基因缺陷，可導(dǎo)致晶狀體胚胎核、胎兒核、Y字縫及皮質(zhì)部混濁；19號(hào)染色體上的溶酶體α-甘露糖酐酶基因缺陷，可導(dǎo)致后極部皮質(zhì)混濁；山梨醇脫氫酶基因異?？蓪?dǎo)致先天性白內(nèi)障的發(fā)生。與性染色體相關(guān)的基因 到目前為止，所發(fā)現(xiàn)的以性染色體連鎖方式遺傳的先天性白內(nèi)障均是某些系統(tǒng)異常綜合征(如Nance-Horan綜合征、Alport綜合征、Lowe綜合征、Conradi-Hunermann-Happle綜合征和Oculo-facio-cardio-dental綜合征等)的一個(gè)組成部分，以上綜合征的致病基因分別定位于Xp21.1-p22.3、Xq22、Xq26.2、Xp22.3和Xq27-q28。

6 小結(jié)

先天性白內(nèi)障類型眾多，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，任何與晶狀體發(fā)育和分化有關(guān)的基因突變都可導(dǎo)致先天性白內(nèi)障的發(fā)生。遺傳性先天性白內(nèi)障具有明顯的遺傳異質(zhì)性，一方面表現(xiàn)為不同基因的突變可導(dǎo)致相同表型的白內(nèi)障，不同表型的白內(nèi)障也可由相同基因的突變所致；另一方面同一基因的突變在家系的不同患者之間以及同一患者的不同眼別之間存在著明顯的表型差異[11]。由于臨床表型和致病基因之間幾乎沒有確切的對應(yīng)關(guān)系，因此無法從臨床表型直接推測致病基因。目前，雖然已經(jīng)明確三十多種致病基因和上百個(gè)基因突變位點(diǎn)與先天性白內(nèi)障相關(guān)，但仍有許多與先天性白內(nèi)障相關(guān)的致病基因尚未發(fā)現(xiàn)或定位不明確。對此還需深入和廣泛的研究，期待有更多新的遺傳因素被發(fā)現(xiàn)。