呂倩倩綜述張永莉審校

(延安大學附屬醫(yī)院東關分院綜合內科，陜西延安716000)

糖尿病伴肺功能損害的研究進展

呂倩倩綜述張永莉審校

(延安大學附屬醫(yī)院東關分院綜合內科，陜西延安716000)

糖尿病為一種常見的慢性代謝性疾病，長期高血糖對心腦血管、腎臟、視網(wǎng)膜等的損害不可忽視。有豐富血供的肺臟不可避免會受到高血糖狀態(tài)的影響。較多的研究證實，糖基化作用的存在可導致糖尿病患者肺功能損害，且與病程、血糖、糖化血紅蛋白、微血管并發(fā)癥等因素緊密相關。本文擬從糖尿病患者肺功能改變及其機制與防治方面做一綜述。

糖尿病；肺功能；晚期糖基化終末產物

近年來，糖尿病患者肺功能損害越來越受到內分泌科及呼吸科醫(yī)師的重視。多數(shù)研究認為，同糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變類似，肺臟也是糖尿病患者微血管病變的靶器官之一。肺臟有豐富的血管系統(tǒng)及結締組織，極易受到高糖狀態(tài)的影響，因肺臟代償功能異常強大，臨床中也極易被患者及臨床醫(yī)師忽視。

1 糖尿病患者肺功能改變

早在1976年，Schuyler等[1]檢測11名沒有肺部疾患、過敏以及吸煙史的1型糖尿病患者一氧化碳彌散量(DLCO)、肺彈性回縮力、肺容量、最大用力呼氣量等肺功能指標降低，首次提出肺臟可能是糖尿病損害的靶器官之一。近年來隨著對糖尿病并發(fā)癥的研究逐漸深入，大多研究顯示糖尿病患者存在通氣功能和(或)彌散功能障礙。

1.1 糖尿病患者肺通氣功能的改變糖尿病患者存在肺通氣功能的改變，但由于樣本量、研究方法、樣本個體差異等各方面的影響，各方結果不一致。國內外研究顯示2型糖尿病患者肺通氣功能指標肺活量(VC)、用力肺活量(FVC)、一秒用力呼氣流量(FEV1)、一秒率(FEV1/FVC)、最大呼氣峰流速(PEF)、最大自主通氣量(MVV)、肺總量(TLC)均較健康組明顯下降，殘氣量(RV)較健康組偏高，提示糖尿病患者同時存在阻塞性及限制性通氣功能障礙[2-3]。楊丹榕等[4]檢測298例2型糖尿病(T2DM)患者肺功能發(fā)現(xiàn)，其所有肺通氣功能指標均低于對照組，但兩組之間的差異無統(tǒng)計學意義。個別研究表明只有T2DM發(fā)展到存在微血管并發(fā)癥時，才會出現(xiàn)肺通氣功能的下降[5]。而國外有研究顯示糖尿病患者肺通氣指標FEV1/FVC較健康人偏高[6]。可見對于糖尿病患者是否存在阻塞性通氣功能障礙，哪項指標最為敏感的研究尚存在差異。

對于限制性通氣功能障礙的研究較多，且結果較一致。魏東等[7]研究T2DM患者肺通氣功能指標VC及FVC(P＜0.01)較FEV1(P＜0.05)與健康組相比差異更為顯著，提示其通氣功能障礙以限制性為主。佘麗燕[8]研究200例糖尿病患者肺功能顯示其與健康組差異最為顯著的為FVC，且伴有并發(fā)癥者FVC下降更明顯，故建議FVC可作為監(jiān)測2型糖尿病肺功能變化最敏感的指標。

1.2 糖尿病患者小氣道功能的改變對糖尿病患者小氣道功能方面研究不多且結果不一致，有待于更大樣本量及更多數(shù)據(jù)的支持。有研究顯示糖尿病患者用力呼出氣量為50%肺活量的最大呼氣中期流量(MMEF50)、用力呼出氣量為25%肺活量的最大呼氣中期流量(MMEF25)明顯低于對照組(P＜0.01)，表明糖尿病患者小氣道有明顯阻塞[9]。相反有研究者發(fā)現(xiàn)糖尿病患者最大呼氣中期流速(FEF 25%～75%)下降不明顯，表明小氣道阻塞不明顯[5]。

1.3 肺彌散功能改變糖尿病患者存在肺彌散功能障礙。付鴻玉等[10]和鄒懷宇等[11]發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者肺DLCO較健康組明顯降低。國內外研究檢測糖尿病患者DLCO、彌散量/肺泡通氣量(DLCO/VA)均較健康人明顯下降[12-14]。因此現(xiàn)階段對于糖尿病可致肺彌散功能的下降國內外研究結果一致，已基本明確。

2 糖尿病患者肺功能損害的影響因素

2.1 肺功能與病程的關系如肺臟確為糖尿病微血管損害的靶器官，由此可想，糖尿病病程越長，肺功能損害越重。有研究顯示T2DM患者肺功能指標VC、FVC、FEV1和DLCO隨病程的延長逐漸降低[2，15]。也有研究顯示糖尿病者肺通氣功能及彌散功能指標與糖尿病病程無明顯相關[14]。糖尿病患者病程是否為肺功能的影響因素，還有待大樣本的研究。

2.2 肺功能與HbA1c的關系HbA1c可反映近2～3個月血糖水平，可作為反映糖尿病患者血糖控制情況的一項良好指標。有國外研究495例2型糖尿病患者，HbA1c＞7%者FEV1及FVC值較HbA1c≤7%者偏低[16]。同樣，胡艷等[17]研究顯示過高血糖水平(空腹血糖值＞10.1 mmol/L)及糖化血紅蛋白水平(≥6%)均能加重肺功能損害。表明糖尿病患者HbA1c與肺功能呈明顯負相關，且血糖控制不佳可延緩肺部病變組織的愈合甚至使病變惡化，對肺功能造成進一步的損害。有研究表明血糖控制良好的肺結核患者的痰菌陰轉率、病灶吸收好轉率及空洞閉合率均明顯高于血糖控制差者[18]。以上研究結果對糖尿病患者血糖及HbA1c控制提出更為嚴格的要求。

2.3 肺功能與并發(fā)癥的關系現(xiàn)諸多研究表明具有豐富微血管的肺臟與腎臟、視網(wǎng)膜等同樣為糖尿病患者微血管病變的靶器官之一，那糖尿病腎病或視網(wǎng)膜病變的出現(xiàn)是否可預測糖尿病肺功能損害的發(fā)生、發(fā)展？Shafiee等[6]研究顯示存在微量及大量蛋白尿的糖尿病患者肺通氣功能指標FVC、FEV1較尿蛋白正常的患者偏低，且大量蛋白尿者較微量蛋白尿者FVC、FEV1值偏低，表明糖尿病患者腎損害越重，肺損害越重。國內研究顯示老年2型糖尿病患者肺功能指標FEV1、DLCO與HbA1c、并發(fā)癥積分呈顯著相關[11]，這與Lecube等[3]研究結果一致，且并發(fā)癥積分越高，肺功能下降越明顯。

還有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者肺功能指標與胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、血同型半胱氨酸水平等有相關關系[2，13]。

3 糖尿病患者肺功能損害的機制

3.1 糖尿病患者肺損害免疫學表現(xiàn)雖自最早提出糖尿病肺損害這一概念已有將近40年，但對于其具體機制仍未完全清楚。糖尿病患者及糖尿病大鼠肺組織中轉化生長因子β1(TGF-β1)、晚期糖基化終末產物(AGEs)、結締組織生長因子(CTGF)表達均增加，且隨病程延長逐漸增加[19-20]。糖尿病大鼠肺組織中Ⅳ型膠原酶(MMP2、MMP9)表達也下降，可導致肺組織中膠原蛋白降解減弱，蛋白堆積、變硬[21]。糖尿病患者高糖狀態(tài)下，體內大量的葡萄糖與組織蛋白結合產生AGEs，它可使體內膠原蛋白功能降低和老化，而CTGF、TGF-β1均可促進成纖維細胞增殖，參與細胞外基質(ECM)的產生、積聚，以上機制共同作用，使肺組織彈性回縮力下降、氣道彈性下降，可能為肺通氣功能下降的主要原因。

3.2 糖尿病患者肺損害病理學表現(xiàn)研究顯示糖尿病小鼠及患者支氣管壁、肺泡間隙、毛細血管基底膜及肺泡壁增厚，且隨著病程延長，病變加重，肺泡甚至被膠原纖維取代，電鏡下可見肺泡Ⅱ型細胞嗜鋨性板層小體不同程度失去板層狀結構[19，22-23]。可見糖尿病患者呼吸膜明顯增厚，氣體彌散距離增寬，而肺泡Ⅱ型細胞嗜鋨性板層小體結構改變導致肺泡表面活性物質分泌減少，肺泡萎陷，致呼吸膜面積減少，可能為引起肺臟彌散功能下降的主要原因。

3.3 糖尿病患者肺損害與氧化應激氧化應激是多種原因導致體內活性氧簇(ROS)或活性氮簇(RNS)產生過多和/或清除減少，致機體氧化/抗氧化失衡，而引起的細胞和機體的損傷。在糖尿病患者肺組織中，ROS及RNS通過激活多種信號傳導通路，導致肺內NO、過氧亞硝基陰離子(ONOO-)等合成增多，引起脂質、蛋白質、核酸等生物大分子物質過氧化、硝基化，細胞結構及功能改變，從而引起肺組織細胞的損害[24]。非對稱性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)內源性精氨酸類似物，可競爭性抑制一氧化氮合酶(nitricoxide synthase，NOS)，減少NO的生成，而導致血管內皮功能受損，故ADMA有望成為防治糖尿病血管并發(fā)癥的新靶點[25]。

4 糖尿病肺功能損害的防治

對于糖尿病患者肺功能的損害重在預防，在糖尿病初期，積極控制血糖、防止慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展、改善胰島素抵抗、抗氧化治療等可明顯改善肺功能。

α-硫辛酸為一種強力抗氧化劑，可阻止蛋白質的糖基化作用，α-硫辛酸可減輕糖尿病大鼠肺組織纖維化程度[26]。有研究顯示青刺果黃酮(FPR)可使糖尿病小鼠萎縮的肺泡腔增大，增厚的肺泡壁基本恢復正常，支氣管周圍的網(wǎng)狀纖維和膠原纖維明顯減少[27]。

糖尿病大鼠肺組織中血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)濃度及其Ⅰ型受體(ATIR)表達增加，提示腎素血管緊張素系統(tǒng)活性的增加可能參與了肺組織的損害[28]，ACEI/ ARB可降低腎素血管緊張素系統(tǒng)活性，改善肺結構，使大鼠肺間質中膠原減少，肺泡毛細血管內皮細胞基板和肺泡上皮細胞基板的融合部分(FBL)增厚減輕[29]，對糖尿病肺炎、肺間質纖維化等肺損害有保護作用[30]。

此外，前列地爾有擴張血管作用，可明顯改善微血管病變所致缺血缺氧，此外，前列地爾也可抑制腎素-醛固酮系統(tǒng)的活性，保護微血管[31]。

綜上所述，肺臟為糖尿病慢性并發(fā)癥的靶器官之一，早期可導致肺通氣功能和(或)彌散功能的下降，且在糖尿病晚期嚴重影響患者預后。臨床工作中需要我們對糖尿病患者早期進行肺功能監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)及時干預。

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10.3969/j.issn.1003-6350.2017.08.035

R587.2

A

1003—6350（2017）08—1305—03

2016-06-15)

張永莉。E-mail：zyl_1218@sina.com