吳秀芬，馬文紅

(柳州市婦幼保健院婦科，廣西柳州545001)

炎性反應(yīng)在早產(chǎn)中的作用及其作用機(jī)制

吳秀芬，馬文紅

(柳州市婦幼保健院婦科，廣西柳州545001)

早產(chǎn)分娩發(fā)動(dòng)機(jī)理至今不清，現(xiàn)有研究表明，無(wú)論是否存在感染，炎性反應(yīng)在其分娩發(fā)動(dòng)中具有重要的作用。炎性反應(yīng)產(chǎn)生的分子物質(zhì)與模式識(shí)別受體(PRRs)結(jié)合，激活核因子κB(NF-κB)，后者激活一系列早產(chǎn)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，包括基質(zhì)金屬蛋白酶、前列腺素合成酶等，最終引起宮頸的塑形/成熟、子宮的收縮，導(dǎo)致早產(chǎn)。

早產(chǎn)；炎性反應(yīng)；炎性因子；免疫應(yīng)答

早產(chǎn)指妊娠不滿37足周而分娩，是新生兒死亡和出現(xiàn)各種并發(fā)癥的主要原因。2010年數(shù)據(jù)顯示每年約有110萬(wàn)的新生兒死于早產(chǎn)并發(fā)癥[1]。早產(chǎn)已經(jīng)成為5歲以下兒童繼肺炎之后最常見(jiàn)的死亡原因，其下降比例明顯低于肺炎，甚至在一些國(guó)家呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。并且，早產(chǎn)是新生兒感染的主要危險(xiǎn)因素，是新生兒發(fā)育遲緩，長(zhǎng)期患病率增加的主要原因[2-3]。2012年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的全世界范圍的調(diào)查報(bào)告顯示，一共有1 500萬(wàn)左右的早產(chǎn)兒，其中5%出生于28周前[4]。造成早產(chǎn)的原因包括：感染、子宮胎盤缺血及蛻膜出血、孕母對(duì)胎兒的免疫耐受失敗、超敏反應(yīng)、子宮體積過(guò)大(如多胎妊娠、羊水過(guò)多)、宮頸機(jī)能不全、孕母及胎兒壓力、激素異常[孕激素或/及促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)相關(guān)異常]等。

早產(chǎn)與足月產(chǎn)分娩的共同途徑包含了解剖、生化、免疫、內(nèi)分泌等各個(gè)方面對(duì)孕母及胎兒的影響，最終導(dǎo)致子宮肌層的收縮，形成產(chǎn)程中的主要?jiǎng)恿?lái)源。近年來(lái)的研究表明，無(wú)論早產(chǎn)或足月產(chǎn)，炎性反應(yīng)在產(chǎn)程中均具有重要作用。

1 早產(chǎn)與足月產(chǎn)分娩發(fā)動(dòng)的共同途徑

早產(chǎn)與足月產(chǎn)分娩過(guò)程具有共同的(病理)生理過(guò)程，雖然它們發(fā)動(dòng)分娩的啟動(dòng)機(jī)制不同。共同的途徑主要發(fā)生在子宮水平，如子宮肌層的收縮、宮頸的塑形/成熟及蛻膜和羊膜的激活，所有這些變化均由前列腺素類激素介導(dǎo)。各個(gè)過(guò)程的激活可能同時(shí)或不同時(shí)發(fā)生。不同步的激活過(guò)程最常發(fā)生于早產(chǎn)中，可導(dǎo)致不同的臨床表現(xiàn)，如羊膜及蛻膜的早激活可導(dǎo)致羊水流出—足月前胎膜早破(preterm premature rupture of the membranes，PPROM)。各個(gè)過(guò)程的同步激活常見(jiàn)于足月分娩中。對(duì)于這些共同的途徑，無(wú)論早產(chǎn)或足月產(chǎn)，有證據(jù)表明均與機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)(即炎性反應(yīng))有關(guān)[5]。

2 炎性反應(yīng)在早產(chǎn)中的作用

炎癥被定義為有血運(yùn)的器官對(duì)外界刺激產(chǎn)生的反應(yīng)。最初定義的炎癥表現(xiàn)為發(fā)熱、疼痛、紅腫；而后增加了炎癥的第5種臨床表現(xiàn)：功能失調(diào)或喪失，至今為止，炎癥仍被界定為具有上述臨床表現(xiàn)的癥狀。隨著科學(xué)研究方法的進(jìn)步，我們意識(shí)到所有的炎性反應(yīng)均是組織局部在各種細(xì)胞因子、趨化因子及其他促炎物質(zhì)的作用下導(dǎo)致。血管舒張導(dǎo)致其通透性增加使組織局部的溫度升高發(fā)生紅腫，而炎性細(xì)胞的遷移及其在局部釋放的炎性調(diào)節(jié)因子引起了疼痛及腫脹。從組織學(xué)的觀點(diǎn)來(lái)看，炎癥被定義為中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞侵入組織內(nèi)[6]；當(dāng)這樣的定義與生殖器官聯(lián)系在一起時(shí)便顯得有些局限。例如，當(dāng)組織病理學(xué)家診斷患者為子宮內(nèi)膜炎時(shí)，他必須考慮患者處于哪個(gè)月經(jīng)時(shí)期。組織學(xué)上，圍月經(jīng)期的子宮內(nèi)膜與子宮內(nèi)膜炎僅在中性粒細(xì)胞的侵入程度上有輕微的差別[7]。一般來(lái)說(shuō)，診斷炎癥存在的金標(biāo)準(zhǔn)為活檢標(biāo)本的組織病理學(xué)檢查，然而，在組織學(xué)上已經(jīng)體現(xiàn)之前炎癥已開(kāi)始在分子水平上啟動(dòng)。這可能會(huì)發(fā)生在一些早產(chǎn)中，在羊膜或臍帶內(nèi)未表現(xiàn)出明顯的炎性反應(yīng)之前，炎性反應(yīng)已經(jīng)開(kāi)始。僅在一些很少的病例中臨床會(huì)表現(xiàn)為典型的炎性反應(yīng)[5]。

根據(jù)類型可將炎性反應(yīng)分為局部和全身性炎性反應(yīng)，從另一個(gè)角度，分為適當(dāng)防御和過(guò)度防御。炎性反應(yīng)系統(tǒng)包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、白細(xì)胞、血漿凝血系統(tǒng)及補(bǔ)體系統(tǒng)，這些系統(tǒng)產(chǎn)生的各種調(diào)節(jié)因子可破壞其所在的組織。最初始的炎性局限在組織局部，過(guò)度的炎性反應(yīng)為其自身的失調(diào)狀態(tài)[8]。根據(jù)現(xiàn)有的資料，我們可以得出結(jié)論，早產(chǎn)是一個(gè)炎性反應(yīng)失調(diào)的過(guò)程。我們可以根據(jù)感染(為早產(chǎn)最常見(jiàn)的原因)的例子，列出早產(chǎn)的病理進(jìn)展過(guò)程[9]：(1)細(xì)胞浸潤(rùn)，分泌炎性因子抑制感染；(2)形成屏障放置感染擴(kuò)散；(3)修復(fù)組織。

感染發(fā)生時(shí)，巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸入組織內(nèi)，在對(duì)抗微生物的過(guò)程中分泌的分子物質(zhì)可刺激中性粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生活性氧(羥自由基、超氧化物陰離子自由基)。大量產(chǎn)生的活性氧物質(zhì)對(duì)病原體具有毒性作用，它們使細(xì)胞膜的磷脂發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)，損傷膜蛋白、胞漿蛋白及核酸。所有被損傷的分子物質(zhì)組成損傷相關(guān)分子(damage associated molecular pattern molecules，DAMPs)[10]。然而，病原微生物并不僅僅通過(guò)DAMPs產(chǎn)生炎性反應(yīng)，有些微生物會(huì)直接激活炎性過(guò)程。炎性反應(yīng)的另一個(gè)功能是將其局限在局部，防止感染的擴(kuò)散，這主要是血漿凝血系統(tǒng)的作用。在生理?xiàng)l件下，這個(gè)系統(tǒng)的主要作用是局限炎性反應(yīng)。在以下特殊情況下，如孕期的胎盤循環(huán)中，過(guò)度的血栓形成可進(jìn)一步加速子宮肌層的收縮導(dǎo)致早產(chǎn)[11]。最常引起感染的原因?yàn)殛幍兰皩m頸的上行性感染[12]，后進(jìn)一步擴(kuò)散至絨毛間隙。如果為上行性感染，炎性反應(yīng)主要局限在子宮胎盤微循環(huán)內(nèi)[13]。一般情況下，炎性反應(yīng)為慢性反應(yīng)，局限在局部，但當(dāng)它蔓延至子宮及胎兒內(nèi)時(shí)便不可避免的引發(fā)系列炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)最終導(dǎo)致早產(chǎn)的發(fā)生[13]。如前所述，早產(chǎn)及足月產(chǎn)分娩發(fā)動(dòng)過(guò)程中均存在母體的炎性反應(yīng)，然而，這兩種分娩發(fā)動(dòng)的時(shí)間及形式不同，炎性反應(yīng)的程度及范圍也有區(qū)別[14]。足月產(chǎn)中分娩的發(fā)動(dòng)機(jī)制至今不清，對(duì)于早產(chǎn)中自發(fā)產(chǎn)生的子宮收縮機(jī)理更加復(fù)雜。兩者分娩發(fā)動(dòng)的主要區(qū)別在于激活子宮肌層收縮的時(shí)間點(diǎn)不同，早產(chǎn)使子宮肌層在非正常的時(shí)間開(kāi)始收縮，足月產(chǎn)分娩發(fā)動(dòng)的過(guò)程僅包含上述的共同途徑，但早產(chǎn)包含了胎兒的炎性反應(yīng)(fetal inflammatory response syndrome，F(xiàn)IRS)。

當(dāng)我們比較早產(chǎn)與足月產(chǎn)分娩過(guò)程中的炎性反應(yīng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)足月產(chǎn)過(guò)程中其炎性指標(biāo)僅會(huì)輕度偏離臨床檢測(cè)的正常值，而早產(chǎn)中，其炎性指標(biāo)濃度常顯著升高(尤其在存在感染的情況下)[14]。由此可見(jiàn)，在早產(chǎn)中，“炎性反應(yīng)”的描述比“感染”更精確，也就是說(shuō)感染僅僅只是啟動(dòng)早產(chǎn)過(guò)程中炎性反應(yīng)的其中一種原因[8，15]。這樣的研究使我們意識(shí)到在臨床中并不是所有的炎性因子升高標(biāo)志著感染的存在。我們不能僅僅依靠孕母血中炎性反應(yīng)標(biāo)志物水平的升高來(lái)判斷是否存在感染或其僅僅是伴隨自發(fā)性早產(chǎn)過(guò)程中的炎性反應(yīng)。臨床上常用的炎性反應(yīng)的指標(biāo)(如：白細(xì)胞數(shù)，C-反應(yīng)蛋白)伴隨著不可避免的早產(chǎn)的發(fā)生，僅僅是之前隱藏的炎性反應(yīng)的檢測(cè)結(jié)果反映[13]。

3 早產(chǎn)中炎性反應(yīng)激活的分子機(jī)制

在早產(chǎn)發(fā)生的病理過(guò)程中，主要包含了細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶及前列腺素類在內(nèi)，模式識(shí)別受體(pattern recognition receptors，PRRs)起著起始的啟動(dòng)作用[9]。PRRs為存在于不同免疫活性細(xì)胞上的蛋白質(zhì)類，這些受體是固有免疫系統(tǒng)中最重要的“起始點(diǎn)”，根據(jù)功能及細(xì)胞定位可分為[16]：(1)可溶性PRRs，主要包括急性期蛋白，如C-反應(yīng)蛋白，發(fā)揮調(diào)理素類及協(xié)助補(bǔ)體與巨噬細(xì)胞清除病原體的作用；(2)跨膜受體，主要包括Toll樣受體(TLRs,Toll-like receptors)；(3)胞內(nèi)受體，如Nod1與Nod2，介導(dǎo)胞內(nèi)微生物如病毒的識(shí)別。

PRRs可結(jié)合多數(shù)微生物相關(guān)的分子物質(zhì)，它們常被歸于微生物相關(guān)分子(microbe-associated molecular patterns，MAMPs)中，然而，它們也與受損組織中的“危險(xiǎn)信號(hào)”結(jié)合，即與DAMPs結(jié)合[17]。損傷可有多種來(lái)源，如自身合成的化學(xué)物質(zhì)與毒素(主要由細(xì)菌產(chǎn)生)、生理情況下的不足或過(guò)度刺激、能量缺乏(一般在缺氧情況下產(chǎn)生)、補(bǔ)體系統(tǒng)的作用、謝產(chǎn)物的積累、氧代謝產(chǎn)生的影響(氧化性應(yīng)激)或其他自由基的影響。DAMPs包括各種胞質(zhì)內(nèi)與胞核內(nèi)的蛋白質(zhì)及其他分子物質(zhì)。至今研究最多的DAMPs主要包括熱休克蛋白，高遷移率族蛋白B1(high mobility group box-1 protein，HMGB1)與S100蛋白，同時(shí)也包括組織損傷后細(xì)胞外基質(zhì)的降解產(chǎn)物，如透明質(zhì)酸的降解片段。非蛋白質(zhì)類DAMPs包括三磷酸腺甘、尿酸、硫酸軟骨素及DNA等[18]。與MAMPs不同，這些物質(zhì)主要啟動(dòng)“非感染性”炎性反應(yīng)，因此可能是啟動(dòng)非感染性早產(chǎn)的原因。最重要及研究最多的是Toll樣受體-TLRs，配體與TLR結(jié)合后，可激活核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)，NF-κB被激活后可引起一系列基因的轉(zhuǎn)錄如細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶及生長(zhǎng)因子等。TLRs不僅在免疫活性細(xì)胞上表達(dá)，同時(shí)也表達(dá)在蛻膜及羊膜上。蛻膜與羊膜間隙，一邊為子宮壁，一邊為滋養(yǎng)細(xì)胞(羊膜、絨毛膜)，滋養(yǎng)細(xì)胞為早產(chǎn)時(shí)最重要“起始激活區(qū)”，最典型的例子就是在這個(gè)區(qū)域注入微生物引起的早產(chǎn)[19]。根據(jù)現(xiàn)有的研究，以上我們提到的DAMPs/MAMPs與PRRs結(jié)合引起的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，是早產(chǎn)病理機(jī)制的分子基礎(chǔ)[13]。與PRRs結(jié)合引起的早產(chǎn)發(fā)動(dòng)的啟動(dòng)機(jī)制已經(jīng)有很多研究，主要體現(xiàn)在感染及在子宮胎盤缺血方面，而其他原因引起的早產(chǎn)啟動(dòng)機(jī)制暫無(wú)研究，但是，炎性反應(yīng)在早產(chǎn)中的作用已無(wú)可置疑[20]。最近的研究發(fā)現(xiàn)TLRs與早產(chǎn)及足月產(chǎn)均有關(guān)[21-22]。一些炎性因子具有促炎作用，如白細(xì)胞介素-1β、6、8及腫瘤壞死因子α，其他因子具有抗炎作用，如白細(xì)胞介素-10，還有一些因子在炎性反應(yīng)過(guò)程中作用會(huì)發(fā)生變化，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子。無(wú)論是否存在感染，促炎因子(主要包括白細(xì)胞介素-1β、6a、8a及腫瘤壞死因子α)在早產(chǎn)的發(fā)生中具有重要的作用[23]。它們激活宮腔內(nèi)及羊膜上細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶的合成，促炎因子也促進(jìn)前列腺素類的合成[24]，前列腺素在產(chǎn)程中對(duì)子宮肌層具有關(guān)鍵作用?；|(zhì)金屬蛋白酶與前列腺素促進(jìn)宮頸的塑形及成熟，最終導(dǎo)致早產(chǎn)。

4 總結(jié)

早產(chǎn)及足月產(chǎn)的分娩發(fā)動(dòng)機(jī)理至今不清，至今的研究表明，炎性反應(yīng)在兩者的分娩發(fā)動(dòng)過(guò)程中為共同的作用途徑，在早產(chǎn)中炎性反應(yīng)更嚴(yán)重。而在感染引起的早產(chǎn)中，炎性反應(yīng)尤其嚴(yán)重，感染僅是引起炎性反應(yīng)的其中一種原因。炎性反應(yīng)產(chǎn)生的分子物質(zhì)與PRRs結(jié)合，激活NF-κB，后者激活一系列基因轉(zhuǎn)錄，包括基質(zhì)金屬蛋白酶，前列腺素合成酶等，最終引起宮頸的塑形/成熟、子宮的收縮，導(dǎo)致早產(chǎn)。

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Role of inflammatory response in preterm birth and its mechanisms.

WU Xiu-fen,MA Wen-hong.Department of Gynaecology,Liuzhou Municipal Maternity and Child Healthcare Hospital,Liuzhou 545001,Guangxi,CHINA

The mechanism of the onset of preterm delivery has been unclear.Existing studies show that,regardless of the presence of infection,inflammation plays an important role in the onset of labor.Molecules produced by inflammatory reaction bind with pattern recognition receptors(PRRs)to activate nuclear factor κB(NF-κB). Then NF-κB activate the transcription of genes related to a series of premature birth,including matrix metalloproteinases,prostaglandin synthetase,and ultimately lead to cervical shaping/mature,uterine contractions,leading to premature birth.

Preterm birth;Inflammation;Inflammatory factors;Immune response

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.08.040

R714.4

A

1003—6350（2017）08—1321—03

2016-07-20)

廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)科研課題(編號(hào)：Z2016534)

馬文紅。E-mail：wenhong_ma@qq.com