孟王萍，鄧明明

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，四川瀘州646000)

幽門螺桿菌對功能性消化不良患者胃腸激素的影響

孟王萍，鄧明明

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，四川瀘州646000)

幽門螺桿菌(Hp)是發(fā)現(xiàn)于胃黏膜上皮細胞表面的一種，能夠?qū)е挛干掀ゐつ拥穆匝装Y,全世界感染率約為50%。目前，Hp感染被認為是引起功能性消化不良(FD)癥狀的可能因素之一。FD常同時伴有胃腸癥狀和心理疾患，不明確的病因和難以緩解的癥狀最終導(dǎo)致患者焦慮、抑郁，而精神心理異常又通過多種機制加重FD癥狀。Hp感染功能性消化不良患者后可引起機體多種體液因子變化，如5-羥色胺、胃泌素、胃饑餓素、多巴胺等，從而影響包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的多系統(tǒng)功能并出現(xiàn)相應(yīng)癥狀表現(xiàn)。本文就幽門螺桿菌對功能性消化不良患者胃腸激素和焦慮抑郁情緒的影響做一綜述。

幽門螺桿菌；功能性消化不良；5-羥色胺；焦慮；抑郁

功能性消化不良(functional dyspepsia，F(xiàn)D)系原因不明的上消化道功能障礙性疾病，主要表現(xiàn)為上腹飽脹不適、早飽、燒心、上腹痛等，同時除外引起同等癥狀的器質(zhì)性疾病。FD病程有慢性、遷延性特點，且難以緩解，嚴(yán)重影響患者工作和生活，發(fā)病率為8%～11%[1]。羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)將FD分為上腹痛綜合征(EPS)、餐后不適綜合征(PDS)以及混合型三種亞型。FD病因和發(fā)病機制不明，目前認為FD是一種多因素結(jié)果的生物社會心理障礙，臨床癥狀可能與幽門螺桿菌感染、腸道動力異常、內(nèi)臟感覺過敏，迷走神經(jīng)功能障礙或中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂相關(guān)。我國FD患者中H.pylori陽性者占39%～87%[2]，而26.3%～54.2%的FD患者合并有焦慮、抑郁情緒[3]?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌(H.pylori，Hp)不僅能引起消化道疾病，還可以影響皮膚、肝臟、膽囊、心臟、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等功能，H.pylori或許還會導(dǎo)致更多各種各樣的疾病狀態(tài)。已有研究表明焦慮、抑郁與H.pylori感染存在關(guān)聯(lián)性，根除H.pylori后，F(xiàn)D患者焦慮抑郁情緒可以得到改善[4]。本文就幽門螺桿菌的研究及認識，探討H.pylori感染對FD患者胃腸激素及焦慮抑郁情緒的影響，并對其可能的治療作用做一綜述。

1 幽門螺桿菌及相關(guān)疾病

1.1 幽門螺桿菌和胃疾病H.pylori是發(fā)現(xiàn)于胃黏膜上皮細胞表面的一種革蘭氏陰性細菌，全世界范圍內(nèi)感染率約為50%，大部分感染者無臨床癥狀，只有少數(shù)感染者最終發(fā)展為臨床疾病而就診。H.pylori通常在兒童期感染，有明顯的家族內(nèi)聚集現(xiàn)象，感染后若不根除將終身攜帶。H.pylori可在惡劣的胃內(nèi)環(huán)境中長期存活，損害胃黏膜，甚至改變胃內(nèi)激素釋放模式。長久以來，幽門螺桿菌感染一直被認為是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤和腺癌的高危風(fēng)險因素[5]。H.pylori的致病性主要由其毒力因子產(chǎn)生，包括菌體外膜蛋白(如Baba、Lewis抗原、SabA等)以及細胞毒相關(guān)基因A抗原(CagA)、空泡毒素A(VacA)等毒力蛋白。而CagA是H.pylori主要的致病因子，CagA可以通過機體免疫應(yīng)答作用激活腫瘤相關(guān)信號通路，如RAS/ERK、PI3K/ Akt、Wnt/β-catenina以及NF-κB等，最終導(dǎo)致胃黏膜的嚴(yán)重炎癥、潰瘍或惡變[6]。

1.2 幽門螺桿菌與功能性消化不良既往研究顯示，與對照組相比，在消化不良患者胃黏膜中H. pylori檢測陽性率更高[7]。目前認為H.pylori感染是功能性消化不良(FD)的主要病理機制因素，其中CagA蛋白與功能性胃腸疾病(FGIDs)具有關(guān)聯(lián)性[8]。雖然CagA在消化性潰瘍和胃炎中的作用已明確，但其在FD中的作用機制仍有爭議。一項回顧性研究表明，在FD患者中，CagA陽性H.pylori菌株感染組消化不良癥狀評分較CagA陰性H.pylori菌株感染組更高[9]。由于H.pylori感染后不能自我清除，長期定值于胃黏膜后促進炎性細胞浸潤，造成胃黏膜組織慢性炎癥過程，對CagA的相關(guān)機制研究表明，CagA可激活NF-κB信號通路并誘導(dǎo)IL-8的釋放，引起炎癥反應(yīng)[10]；同時，促炎因子表達水平的上調(diào)導(dǎo)致CagA陽性H.pylori菌株相關(guān)性胃炎的發(fā)生，包括腫瘤壞死因子(TNF)-α、γ-干擾素、白細胞介素(IL)1β、IL-8，其中IL-17介導(dǎo)中性粒細胞的活化[11]。此外，H.pylori感染還能通過促使胃酸分泌增多，增加胃泌素釋放，影響胃排空，改變胃腸道敏感性等多方面引起功能性胃腸疾病。我國FD患者中H.pylori陽性者占39%～87%，對這類患者進行根除H.pylori治療有助于FD癥狀的改善，現(xiàn)在國內(nèi)外共識意見也明確推薦對H.pylori陽性FD進行根除H. pylori治療[12]。

1.3 幽門螺桿菌和腸外疾病H.pylori感染也和心血管、神經(jīng)、血液、代謝和皮膚等胃腸外系統(tǒng)的疾病相關(guān)，如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、膽囊癌、結(jié)直腸息肉、代謝綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)、缺鐵性貧血(IDA)、冠狀動脈疾病(CAD)、帕金森病(PD)等[13]。H.pylori感染后可影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，同時引起機體多種體液因子變化，如5-羥色胺、胃泌素、胃饑餓素、多巴胺等，從而導(dǎo)致包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的多系統(tǒng)功能紊亂并出現(xiàn)相應(yīng)癥狀表現(xiàn)。其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響的相關(guān)機制，可能是H.pylori通過釋放促炎因子、血管活性物質(zhì)(細胞因子、花生烯類)，引發(fā)氧化應(yīng)激或者細胞凋亡等影響神經(jīng)變性[14]。陳美珍等[15]對幽門螺桿菌和抑郁癥的研究顯示，H.pylori陽性抑郁癥患者的漢密爾頓(HAMD)抑郁評分明顯高于H.pylori陰性抑郁癥患者，在根除H.pylori治療后，HAMD抑郁評分明顯降低。一項對H.pylori感染合并焦慮的FD患者在根除H.pylori治療前后的癥狀評分分析發(fā)現(xiàn)，對H.pylori感染合并焦慮的FD患者進行根除H.pylori治療后，消化道癥狀及焦慮癥狀緩解率較對照組有明顯差異[16]。

2 功能性消化不良和焦慮抑郁

在FD患者中精神心理癥狀發(fā)生率為61.7%，其中抑郁癥狀發(fā)生率為45.3%，焦慮癥狀發(fā)生率為41.8%。有資料表明，精神緊張可能改變腸道的消化間期移行復(fù)合運動(MMC)，導(dǎo)致或加重消化道癥狀，并常伴失眠、抑郁、焦慮等精神心理異常表現(xiàn)[17]。劉燕等[18]對FD的影響因素及焦慮抑郁情緒現(xiàn)狀調(diào)查顯示，對自身疾病的高認知度是FD患者出現(xiàn)焦慮或抑郁的保護性因素,而女性、高齡、經(jīng)濟壓力大是FD患者出現(xiàn)焦慮抑郁情緒的危險因素。Fang等[19]發(fā)現(xiàn)雖然PDS和EPS有共同的危險因素，包括年齡、焦慮與非甾體類抗炎藥(NSAIDS)的使用，但是更值得關(guān)注的是在FD亞型之間存在不同的危險因素，如H.pylori感染，未婚狀態(tài)、咖啡、睡眠障礙和抑郁障礙是PDS的危險因素，但與EPS沒有明顯關(guān)聯(lián)，提示了FD不同亞型之間也許存在不同病理生理機制。因此，在對FD患者的診療中應(yīng)該更加注重FD患者的社會心理、生活方式、精神狀態(tài)等因素[20]。

3 幽門螺桿菌與相關(guān)的激素水平變化

3.1 5-羥色胺(5-HT)5-HT不僅是一種腦神經(jīng)遞質(zhì)，而且在消化系統(tǒng)中也有重要的調(diào)節(jié)作用，5-HT已被證實與胃腸動力和內(nèi)臟感覺過敏密切相關(guān)。幾乎90%的5-HT是在腸道中合成，分別由腸嗜鉻細胞以及神經(jīng)元產(chǎn)生的色氨酸羥化酶(TPH)1和TPH2兩種關(guān)鍵酶介導(dǎo)，5-HT在腸道中有14種不同的受體亞型。研究發(fā)現(xiàn)FD患者的餐前和餐后血漿5-HT水平較健康組明顯降低，推測較低下的5-HT水平可能通過胃容受性舒張受損或內(nèi)臟高敏感性引起消化不良癥狀[21]。但5-HT在FD的作用知之甚少，這可能主要歸因于在胃腸道中分布的各種缺乏特異性和選擇性的5-HT受體。對于H.pylori感染后胃炎患者而言，炎癥過程中的趨化因子或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以影響5-HT的合成和分解。Haugen等[22]發(fā)現(xiàn)NF-κB信號通路激活后通過TPH1的磷酸化導(dǎo)致5-HT的釋放增加。NF-κB信號通路主要參與κ基因的轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)炎癥因子，在免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵的作用，影響胃腸道疾病中的炎癥發(fā)生和細胞凋亡過程。這些研究提示或許H.pylori感染和5-HT之間存在潛在關(guān)系。在焦慮障礙患者中，5-HT系統(tǒng)神經(jīng)傳遞過度活躍，5-HT的合成和轉(zhuǎn)運明顯增加[23]。Harmer等[24]提出5-HT系統(tǒng)可通過改變大腦對情緒信息識別的途徑影響抑郁癥患者的情緒變化。

3.2 胃泌素(Gastrin)胃泌素是由胃黏膜G細胞釋放，可以刺激胃酸分泌，促進細胞的生長。研究發(fā)現(xiàn)，H.pylori可能通過促炎因子介導(dǎo)，引起慢性胃炎患者的生長抑素(somatostatin)含量降低，從而導(dǎo)致胃泌素分泌增加[25]。進一步研究表明，H.pylori毒力蛋白CagA能激活胃泌素啟動子，促進胃泌素分泌，該過程可能與表皮生長因子受體和MP1信號通路相關(guān)[26]。He等[27]發(fā)現(xiàn)有胃排空延遲的FD患者，餐后胃黏膜和血漿胃泌素水平顯著增高，提示胃泌素的變化可能對FD患者的胃動力有影響。同時，消化不良癥狀的程度和生長抑素水平之間呈正相關(guān)，和胃泌素成負相關(guān)[28]。

3.3 胃饑餓素(Grelin)胃饑餓素在胃排空、食欲調(diào)節(jié)和胃酸分泌中起重要作用。許多胃腸道疾病，包括炎癥、感染、腫瘤等都伴有胃饑餓素的產(chǎn)生和分泌。年齡、哺乳、性激素等均可以影響胃饑餓素的分泌。最近研究表明，胃饑餓素可作用于大腦來實現(xiàn)一系列的功能調(diào)節(jié)，包括學(xué)習(xí)、記憶、動機、應(yīng)激反應(yīng)、焦慮和情緒[29]。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D患者特別是PDS的Grelin水平較健康對照組更低，降低程度與FD患者癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)[30]。H.pylori感染患者胃黏膜Grelin mRNA的表達低于未感染者，而且Grelin mRNA表達的抑制程度與胃黏膜萎縮、慢性胃竇炎癥程度相關(guān)[31]。同時，由于H.pylori定值導(dǎo)致合成Grelin的X/A樣細胞受損，H.pylori感染患者的血清Grelin水平也會降低。而在根除H.pylori治療后，血清Grelin水平和胃黏膜Grelin mRNA的表達均出現(xiàn)反彈現(xiàn)象，隨后消化不良癥狀得到緩解[32]。然而，一些研究人員提出，感染H. pylori對胃黏膜Grelin水平并沒有影響，認為不論根除H.pylori與否，Grelin mRNA的表達都沒有明顯變化[33]。H.pylori感染的胃黏膜炎癥以T輔助細胞(Th) 1/Th17細胞免疫為主，而Grelin能夠抑制依賴Th細胞的免疫反應(yīng)，所以Grelin水平降低會導(dǎo)致持續(xù)的Th1細胞免疫反應(yīng)和慢性活動性胃炎的發(fā)生[34]。對于H.pylori陽性的患者Grelin的作用還存在爭議，可能與Grelin受體的高度特異性及復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)途徑有關(guān)。Ghrelin作為壓力反饋信號對調(diào)節(jié)恐懼、焦慮、抑郁有潛在的作用[35]。基于Grelin療法對相關(guān)應(yīng)激失調(diào)癥的治療可能成為將來研究的重要領(lǐng)域。

3.4 多巴胺(Dopamine)多巴胺是由胃腸道、脾臟、胰腺等器官產(chǎn)生，對消化系統(tǒng)多種生理功能具有調(diào)節(jié)作用，如胃腸道動力、胃酸和黏液的分泌及排泄等。在消化系統(tǒng)內(nèi)，D1類(包含D1、D5)受體主要參與抑制平滑肌蠕動，D2類(包括D2、D3、D4)受體主要參與調(diào)節(jié)肌間神經(jīng)元乙酰膽堿(ACTH)的釋放[36]。多巴胺及其受體激動劑對胃十二指腸黏膜的各種損傷具有保護作用[37]。最近已有報道，多巴胺可以通過抑制生長因子的表達發(fā)揮強大的抗腫瘤/血管生成能力，從而抑制惡性腫瘤的血管生成[38]。在女性高泌乳素瘤的治療中，使用多巴胺藥物后，幽門螺桿菌感染率增加[39]。Yilmaz等[40]發(fā)現(xiàn)多巴胺受體拮抗劑或抑制劑，如安定或其他抗精神病藥物，可能誘發(fā)消化性潰瘍和幽門螺旋桿菌感染。Nikolaus等[41]已證實多巴胺系統(tǒng)與廣泛性焦慮障礙之間存在聯(lián)系。因此H.pylori感染后有可能通過多巴胺系統(tǒng)產(chǎn)生焦慮抑郁情緒，這些研究提示了多巴胺與H.pylori感染之間的模糊關(guān)系，但其病理機制尚需進一步研究。

綜上所述，引起FD的因素多種多樣，而精神心理因素、H.pylori感染可獨立存在，或許是FD發(fā)病的獨立危險因素，這兩種因素在FD中又可能通過相互影響、相互促進來引發(fā)或加重FD癥狀，從而造成FD病因的復(fù)雜性。通過抗H.pylori感染治療，能夠改善部分FD患者上腹痛、餐后不適等癥狀，因此可以緩解由此而生的焦慮、恐懼、抑郁等精神心理異常表現(xiàn)。而在H.pylori感染的FD患者中，胃腸激素的作用越來越受到關(guān)注，跨學(xué)科合作及綜合性治療FD成為焦點，隨著生物-社會-心理模式的興起，胃腸激素對功能性胃腸疾病的影響或許會成為主要的研究領(lǐng)域。由于FD病理生理機制的復(fù)雜性，以及與之相關(guān)因素分析的臨床報道的局限性，未來仍需對FD及其相關(guān)精神心理因素病理生理機制的探討進行深入研究。

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Effect of Helicobacter pylori on gastrointestinal hormones in functional dyspepsia.

MENG Wang-ping,DENG Ming-ming.Department of Gastroenterology,the Affiliated Hospital of Southwest Medical University,Luzhou 646000, Sichuan,CHINA

Helicobacter pylori(H.pylori)is a Gram-negative bacterium which was found in the surface of gastric mucosa epithelial cells.H.pylori can lead to chronic inflammation of gastric mucosa layer,and its prevalence is 50% around the world.At present,H.pylori infection is considered to be one of the possible factors which can cause functional dyspepsia(FD).FD is known to be accompanied by gastrointestinal symptoms and psychological disorders,especially anxiety and depression,which might due to uncertain causes and difficult management.And mental disorders can worsen the FD symptoms through various mechanisms.After infecting functional dyspepsia patients,H.pylori can induce changes of humoral factors,such as serotonin,gastrin,gastric ghrelin,anddopamine,which can influence the function of several systems with related symptoms,including central nervous system.This article is going to review the effects of H. pylori on gastrointestinal hormones and mental disorders in functional dyspepsia.

Helicobacter pylori;Functional dyspepsia;Serotonin;Anxiety;Depression

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.08.038

R378.2

A

1003—6350（2017）08—1314—04

2016-07-18)

鄧明明。E-mail：dengmm_ing@126.com